Thèse (M.Med.Exp.) -- Université Laval, programme extensionné à l'Université du Québec à Chicoutimi, 2004. / Bibliogr.: f. [81]-104. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Chez l'Homme, la plupart des maladies cardio-vasculaires provoquent une destruction du tissu cardiaque. Ce dernier est remplacé par de la fibrose conduisant à une diminution de la fonction contractile et une augmentation de la charge ventriculaire avec des risques d’arythmie. Pour maintenir un débit cardiaque constant, les cardiomyocytes vont alors s’hypertrophier, induisant sur le long terme le développement une insuffisance cardiaque. L’augmentation de la charge ventriculaire pourrait être perçue par des mécanosenseurs tels que les canaux ioniques mecanosensibles TREK-1. Contrairement aux mammifères adultes, le cœur du poisson zèbre se régénère suite à une destruction massive du ventricule. Cette régénération se fait par un mécanisme de dédifférenciation, suivie d'une étape de prolifération des cardiomyocytes. Chez les mammifères adultes, la prolifération des cardiomyocytes pourrait être bloquée / inhibée empêchant ainsi la régénération. L’hypothèse que les gènes responsables de l’hypertrophie pathologique chez les mammifères adultes suite à l’augmentation de la charge ventriculaire, soient également responsables la prolifération des cardiomyocytes au cours de la régénération cardiaque chez le poisson zèbre est ainsi consistante. Cette étude, a montré que les canaux TREK-1a et TREK-1b du poisson zèbre possèdent des propriétés biophysiques et pharmacologiques, similaires à ceux du canal TREK-1 de mammifères, et qu’ils jouent un rôle fondamental dans la régénération cardiaque. / In humans, most cardiovascular disorders lead to the destruction of cardiac tissue which will be replaced by fibrosis, leading to arrhythmia and reduced contractile function, resulting in an increase in ventricular load. In order to maintain an overall cardiac output, cardiomyocytes undergo hypertrophic response, leading to pathological hypertrophy and heart failure. This increase in ventricular load, have to be sensed by mechanosensors such as the mechanosensitive ion channels such as TREK-1. Unlike mammals, adult zebrafish (zf) can fully regenerate their heart after an extensive insult through cardiomyocyte dedifferentiation followed by proliferation. We believe that in adult mammals, cardiomyocyte proliferation has been blocked/inhibited. Therefore it’s likely that genes which respond to increased ventricular load in mammals and trigger pathological hypertrophy will trigger cardiomyocyte proliferation during heart regeneration in zf. In this study we show that zTREK1a and zTREK1b have similar biophysical and pharmacological properties to mammalian TREK1 and they are important for successful zebrafish heart regeneration.

De nombreuses études ont mis en évidence les effets à court terme entre la pollution atmosphérique et l’état de santé. Les principaux polluants de l’air sont les particules en suspension, le dioxyde d’azote, l’ozone et le dioxyde de soufre. Ils sont produits essentiellement par le trafic routier et les industries. La température est également associée à la santé cardiovasculaire ou respiratoire et elle peut aussi avoir un effet modificateur sur l’association entre la pollution atmosphérique et événements sanitaires. Les effets à court terme de la pollution atmosphérique peuvent être immédiats, décalés ou cumulés. Le décalage entre exposition et effet sanitaire peut être d’un à plusieurs jours. En général, on observe des effets immédiats pour les maladies cardiovasculaires et des effets légèrement décalés pour les maladies respiratoires. Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Les facteurs de risque de ces maladies sont liés à la fois à l’environnement, aux comportements et aux caractéristiques génétiques des individus. Une association entre pollution atmosphérique, principalement les particules en suspension et le NO2, et morbi-mortalité a été mise en évidence pour les maladies cardiovasculaires suivantes :les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les troubles du rythme et l’infarctus du myocarde (IDM). Le but de cette thèse est d’évaluer l’impact à court terme de la pollution atmosphérique sur la santé cardiovasculaire ainsi que sur la mortalité non traumatique en Wallonie et en Belgique tout en vérifiant si des effets immédiats, décalés ou cumulés peuvent être observés en fonction des sensibilités différentielles des sujets exposés. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie rénale chronique (MRC) est caractérisée par une fréquence élevée de complications cardiovasculaires (CV). La rigidité artérielle est un marqueur de la maladie CV, corrélé avec la morbi-mortalité des patients en dialyse chronique. Notre équipe a déjà observé que des modifications structurelles et fonctionnelles des gros troncs artériels apparaissent néanmoins dès les stades précoces de la MRC.Le suivi prospectif d’une large cohorte de patients insuffisants rénaux non dialysés, nous a permis de démontrer que le remodelage artériel s’accentue avec la progression de la MRC, avec notamment une augmentation de la rigidité carotidienne, une diminution de l’épaisseur intima-média, une augmentation du diamètre interne de la carotide et du stress circomférentiel. Notre étude prospective a permis de montrer que le stress circonférentiel est prédictif de la vitesse de dégradation de la fonction rénale, même après ajustement sur les autres facteurs de risque CV et de progression de la MRC. Nous avons également étudié la morbi-mortalité globale et CV en fonction des paramètres artériels mesurés lors de l’inclusion. Après analyse multivariée, il apparaît que la rigidité aortique est corrélée au risque de décès ou de survenue d’un événement CV, alors que le diamètre interne de la carotide est associé à la mortalité globale, même après ajustement sur les facteurs CV classiques. La transplantation rénale permet une amélioration du pronostic CV des patients insuffisants rénaux. Nos études, réalisées sur 2 cohortes prospectives de patients transplantés rénaux ont permis d’objectiver une nette amélioration de la rigidité aortique dans les mois qui suivent la greffe. Nous démontrons par ailleurs que le remodelage artériel est également réversible, avec diminution du diamètre interne, augmentation de l’épaisseur intima-média et correction partielle du stress circonférentiel au niveau de la carotide interne. Cette réversibilité de la rigidité est particulièrement importante chez les receveurs bénéficiant d’une transplantation avec un donneur jeune, et ceci indépendamment du degré d’amélioration la fonction rénale observée dans la période post-greffe.Elle est aussi beaucoup plus marquée chez les patients recevant un greffon rénal provenant d’un donneur vivant.La qualité du greffon, déterminée par l’âge du donneur ou son origine (donneur vivant vs donneur décédé) est donc capitale pour prédire l’amélioration des paramètres artériels chez le receveur et indirectement son pronostic CV à moyen terme. / Chronic Kidney Disease (CKD) is associated with frequent cardiovascular complications. Arterialstiffness is a marker of cardiovascular (CV) disease and is associated with mortality in patients with end-stagerenal disease (ESRD). Our group has previously suggested that a maladaptative arterial remodeling occurs earlyduring CKD, even in patients with mild kidney dysfunction. Our first prospective study was based on a large CKD cohort. Our data confirm that the large arteries modifications, which include increase of carotid stiffness, decrease of intima-media thickness, carotid arterydilatation with enhancement of circumferential wall stress (CWS), worsen during CKD progression. We also showthat initial CWS is associated with the rate of kidney function deterioration, even after adjustment for other CV andCKD risk factors. In addition, we found that aortic stiffness was associated with both the overall survival and therisk of cardiovascular events. The internal carotid diameter is predictive of the overall mortality, after multivariateanalysis. Kidney transplantation reduces the CV risk of ESRD patients. Our 2 prospective studies demonstratethat aortic stiffness can improve during the first year after transplantation. The maladaptative arterial remodelingcan also reverse after transplantation, with a significant reduction of the carotide diameter, an increase of theintima-media thickness and a partial correction of the CWS. The improvement of the aortic stiffness and thereversal of this maladaptative arterial remodeling is particularily important in patients receiving a kidney allograftform a young allograft donor, independently of the post-transplant renal function. The kidney recipients with aliving donor experience a major improvement of their arterial parameters when compared with recipients withdeceased donors, and this difference remains significant after adjustment for other confounding factors. Inconclusion, the quality of the kidney allograft (age and source) may play an important role in the cardiovascularoutcome of the recipient. This advantage could be mediated a beneficial effect of transplantation on centralarteries structure and function.

Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Parmi les mécanismes participant à ces pathologies figurent l'activation de la voie de signalisation minéralocorticoïde. Notre laboratoire a précédemment identifié la Lipocaline 2 (Lcn2) comme cible directe du complexe aldostérone/récepteur minéralocorticoïde (RM) dans le système cardiovasculaire. Lcn2, aussi appelée Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), est une protéine circulante, membre de la famille des lipocalines. Elle est décrite comme participant à l'inflammation ou comme régulant l'activité et la stabilité de la métalloprotéinase matricielle 9. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'implication possible de Lcn2 dans les effets pathologiques pro-fibrosants et pro-inflammatoires du complexe aldostérone/RM dans le système cardiovasculaire. Pour ce faire, des souris présentant une inactivation globale et constitutive de Lcn2 (KO Lcn2), ainsi que leurs contrôles, ont été soumises à un traitement mimant une sur-activation de la voie minéralocorticoïde (traitement néphrectomie-aldostérone-sel) durant 4 semaines. Ce travail a mis en évidence le rôle de Lcn2 dans le développement de la fibrose périvasculaire et l'inflammation induite par le complexe aldo/RM ainsi que dans l'augmentation de pression artérielle. En revanche, Lcn2 n'intervient pas dans la fibrose interstitielle ni dans la dysfonction vasculaire. Les mécanismes d'action de la Lipocaline 2 dans ces différents phénomènes pathologiques restent à élucider. En conclusion, les résultats obtenus montrent l’implication directe de Lcn2 dans les effets pro-fibrosants du complexe aldo/RM au niveau cardiovasculaire, suggérant une potentielle cible thérapeutique dans la fibrose cardiovasculaire. / Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Among the mechanisms involved in these pathologies, there is the activation of the mineralocorticoid signaling pathway. Our laboratory has previously identified Lipocalin 2 (Lcn2) as a direct target of the aldosterone/mineralocorticoid receptor (MR) complex in the cardiovascular system. Lcn2, also called Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), is a circulating protein, a member of the lipocalin family. It is described as being involved in inflammation or as regulating the activity and stability of matrix metallopeptidase 9. The aim of this work is to investigate the possible involvement of Lcn2 in pro-fibrotic and pro-inflammatory pathological effects of aldosterone/MR complex in the cardiovascular system. For this purpose, mice with constitutive and overall Lcn2 inactivation (Lcn2 KO) and their littermates were subjected to a treatment mimicking overactivation of the mineralocorticoid pathway (nephrectomy-aldosterone-salt treatment) during 4 weeks. This work has highlighted the role of Lcn2 in the development of perivascular fibrosis and inflammation induced by the complex aldo/MR and in the blood pressure increase. However, Lcn2 is not involved in interstitial fibrosis or vascular dysfunction. The action of Lipocalin 2 in these pathological phenomena mechanisms remains to be elucidated. In conclusion, the results show the direct involvement of Lcn2 in the pro-fibrotic effects of aldo/MR complex in the cardiovascular system, suggesting a potential therapeutic target in cardiovascular fibrosis.

Introduction :Les cigarettes électroniques (e-cigarettes) aérosolisent un liquide (i.e. “eliquide”) composé de propylène glycol et de glycérol, d'arômes et le plus souvent de nicotine. Cet aérosol hygroscopique et hyperosmolaire se dépose dans les petites voies aériennes. A haute température, le propylène glycol et le glycérol peuvent subir une combustion partielle au lieu d'une vaporisation pure, ce qui conduit à la production de dérivés carbonylés. Ces derniers produits ont une toxicité cardiorespiratoire bien documentée. On ignore si ce dépôt d’aérosol au niveau pulmonaire peut déclencher une inflammation pulmonaire et perturber les échanges gazeux alvéolaires. On ignore également si la transition de cet aérosol des poumons vers la circulation sanguine induit des altérations micro- et macro-vasculaires. Par ailleurs, comme le propylène glycol et le glycérol sont de petites molécules hydrophiles qui traversent rapidement l'épithélium pulmonaire, l'arrêt à court terme du vapotage chez les utilisateurs réguliers pourrait éliminer ce dépôt pulmonaire et inverser la toxicité cardio-respiratoire potentiellement induite par le vapotage.Méthodes: Nous avons évalué les effets aigus du vapotage à haute puissance du propylène glycol et du glycérol avec et sans nicotine et leurs réversibilités sur différents marqueurs des fonctions cardiovasculaires et respiratoires (fonction microcirculatoire dépendante et indépendante de l'endothélium, paramètres hémodynamiques, rigidité artérielle, stress oxydatif, pressions partielles transcutanées en oxygène, épreuves fonctionnelles respiratoires et marqueurs sériques et urinaires de l’inflammation pulmonaire). Ces paramètres ont été investigués chez 25 jeunes fumeurs occasionnels (groupe des fumeurs sains) et chez 30 utilisateurs intensifs d’e-cigarettes (groupe des vapoteurs) dans deux études randomisées simple-aveugles et croisées. Les effets aigus du vapotage sans nicotine ont également été évalués chez 24 patients avec un lourd passé tabagique, suspects d’une maladie coronarienne (groupe des fumeurs malades), sur les pressions partielles transcutanées en oxygène, l'oxymétrie de pouls et la pression partielle artérielle en oxygène dans une étude ouverte parallèle et randomisée. Nous avons, par ailleurs, démontré dans deux enquêtes en ligne que l’exposition à l’e-cigarette utilisée dans nos études était comparable à celle pratiquée dans la communauté des vapoteurs utilisant un équipement de dernière génération.Résultats et conclusions :Au niveau cardiovasculaire, nos données ont montré que le vapotage sans nicotine n’a pas modifié les paramètres testés dans les trois populations investiguées. En revanche, le vapotage nicotiné a perturbé la fonction microcirculatoire dépendante de l’endothélium et a augmenté la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la rigidité artérielle et le stress oxydatif. Dans le groupe des vapoteurs, un bref arrêt duvapotage nicotiné a diminué la fréquence cardiaque de base. Vingt pour cent des utilisateurs en Belgique vapotent sans nicotine lorsqu'ils se sèvrent du tabac, cela pourrait réduire leur risque cardiovasculaire par rapport à la poursuite du vapotage nicotiné ou du tabagisme. Au niveau respiratoire, tant chez les fumeurs que chez les vapoteurs, le vapotage à haute puissance, indépendamment de la nicotine, a induit des lésions épithéliales des petites voies aériennes et une diminution des pressions partielles transcutanées en oxygène, sans dysfonction endothéliale micro et macro-circulatoires concomitantes. Ces conditions de vapotages intenses ont également provoqué une diminution de la pression partielle artérielle en oxygène chez les fumeurs malades, vraisemblablement en raison de perturbations des échanges gazeux pulmonaires. Les chutes et les remontées quotidiennes répétées de pression partielle artérielle en oxygène au cours de périodes prolongées de vapotage pourraient être comparées à une forme d'hypoxie intermittente, comme on l’observe dans le syndrome d'apnées obstructives du sommeil. L'hypoxie intermittente a un rôle causal dans la pathogenèse de nombreuses maladies cardiovasculaires. D'autres études seront nécessaires pour identifier les conséquences potentielles à long terme de l'utilisation de l’e-cigarette sur la pathogenèse des maladies cardiorespiratoires. Les e-cigarettes à haute puissance, avec ou sans nicotine, devraient être utilisées avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire jusqu'à ce que de nouvelles données sur leur toxicité cardiorespiratoire à long terme soient disponibles. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / La date de défense est le 19/10/2020 (cfr Conditions COVID - non réception du mail d'invitation au dépôt de thèse en ligne - Accord de Madame Catherine Leclercq) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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La parodontite est une pathologie inflammatoire affectant les tissus de soutien de la dent. Elle est liée à un déséquilibre entre les pathogènes parodontaux et la réponse immunitaire de l’hôte. De nombreuses études ont montré une association entre les pathogènes parodontaux, les signes cliniques de la parodontite ou les taux d’anticorps dirigés contre les pathogènes parodontaux d’une part, et la survenue d’un événement cardiovasculaire ou d’athérosclérose au niveau des principaux vaisseaux d’autre part. Dans une première étude transversale réalisée au sein de la cohorte ARIC auprès de 457 adultes âgés de 52 ans et plus,nous nous sommes intéressés à l’association entre la présence d’une parodontite sévère et les altérations de la microcirculation rétinienne.Des études ont montré qu’une augmentation du diamètre des veinules rétiniennes était un marqueur prédictif de la survenue d’un évènement cardiovasculaire. Nous avons montré qu’il existait une augmentation significative et indépendante du diamètre des veinules rétiniennes chez les sujets atteints d’une parodontite sévère. Dans une autre étude transversale réalisée au sein de la cohorte INVEST chez 593 adultes âgés de 55 ans etplus, nous nous sommes intéressés à l’association entre la présence de pathogènes parodontaux et l’activité des phospholipasesA2, des enzymes associées à la survenue d’un événement cardiovasculaire. Une augmentation significative et indépendante de l’activité de la phospholipase A2 sérique a été observée chez les sujets chez qui la charge relative en pathogènes parodontaux était la plus élevée.D’autres études, longitudinales, sont nécessaires dans le futur pour comprendre le rôle joué parles marqueurs inflammatoires et les premières altérations à l’échelle microcirculatoire dans l’association entre la parodontite et la survenue d’évènements cardiovasculaires. / Periodontitis is an inflammatory disease affecting tissues surrounding the teeth,and is caused by a dysregulation between periodontal pathogens and the host response.Numerous studies observed an association between periodontal pathogens, clinical signsof periodontitis, antobodies against periodontalpathogens, and cardiovascular events oratherosclerosis. The first cross-sectional studywas conducted among 457 adults aged 52+from ARIC cohort. We investigated therelationship between severe periodontitis andmodifications in the retinal microcirculation. Previous studies found increase in retinalvenular diameters predicted futurecardiovascular events. We observed asignificant and independent increase in retinalvenular diameters with severe periodontitis. Ina second cross-sectional study conductedamong 593 adults aged 55+ from INVESTcohort, we investigated the relationshipbetween the presence of periodontal pathogensand phospholipases A2 activities, enzymeswhich are associated with future cardiovascularevents. We observed participants with higherrelative concentrations of periodontalpathogens had higher secretory phospholipaseA2 activity. Future prospective studies areneeded to explore the impact of inflammatorymarkers and first microcirculatory alterations inthe association between periodontitis and futurecardiovascular events.

Au Québec, plus de 880 000 personnes sont diabétiques et 250 000 ne le savent pas encore. L'adoption de saines habitudes de vie, comme la pratique de l'activité physique (AP) sur une base régulière et constante, contribue de façon importante à réduire la prévalence du diabète de type 2 et ses complications. L'idée d'origine du projet de recherche vient d'un patient inscrit au Groupe de médecine familiale universitaire (GMF-U) Quatre-Bourgeois. Il nous propose d'ajouter cet outil technologique pour suivre de façon plus objective l'AP chez les patients diabétiques. À notre connaissance, il n'y a aucune étude qui documente l'utilisation d'un appareil de monitorage pour augmenter la motivation à pratiquer de l'AP chez les patients diabétiques en soins primaires. En revanche, certaines études montrent des difficultés lors de l'implantation d'une telle technologie dans un contexte réel de soins. Les objectifs de l'étude étaient d'évaluer l'impact du port d'un appareil portatif de monitorage sur l'AP et sur le profil cardiométabolique de patients diabétiques de type 2 et d'évaluer la faisabilité de l'implantation en première ligne. La méthodologie employée pour cette étude consiste en un essai contrôlé randomisé pilote de 3 mois auprès de 30 patients diabétiques de type 2 suivis par des professionnels de la santé du GMF-U Quatre-Bourgeois. Les patients ont été assignés au hasard à l'une de ces deux conditions : suivi courant, comprenant une intervention de promotion de l'AP soutenue par un kinésiologue du centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ) ou suivi intervention qui consiste au suivi courant avec l'ajout de l'appareil portatif de monitorage de l'AP (montre Fitbit Charge HR). Les variables de risque cardiométabolique, l'AP et la motivation ont été mesurées au début de l'étude et après trois mois. Nos résultats suggèrent que l'utilisation d'un appareil portatif de monitorage améliore le profil cardiométabolique des patients diabétiques et est une bonne source de motivation pour augmenter l'AP. Son implantation en première ligne est faisable. / In Quebec, over 880 000 people live with diabetes and 250 000 are not aware of it. The adoption of healthy lifestyle habits, such as the practice of physical activity on a regular and constant basis, contributes to significantly reduce the prevalence of type 2 diabetes and its complications. The origin of the present project came from a patient in the GMF-U Quatre-Bourgeois who proposed adding an activity tracker to more objectively follow physical activity in patients with type 2 diabetes. To the best of our knowledge, there is no study documenting the use of portable monitoring device to increase motivation for physical activity in patients with type 2 diabetes in primary care setting. Some studies suggest difficulties when implementing technology in a real-life setting. The aims of this study were to evaluate the impact of an activity tracker on physical activity and cardiometabolic risk variables in patients with type 2 diabetes and to assess implementation feasibility of such a program in a primary care setting. This 3-month study was a pilot randomized controlled trial of 30 patients with type 2 diabetes followed at a university-affiliated Family Medicine Group. Patients were randomly assigned to either: the control group, including a physical activity promotion intervention supported by a kinesiologist, or the intervention group, including a physical activity promotion intervention supported by a kinesiologist with the addition of an activity tracker (Fitbit Charge HR). Cardiometabolic risk variables, physical activity and motivation were assessed at baseline and after three months. Our results suggest that the use of an activity tracker improves some cardiometabolic risk variables in patients with type 2 diabetes and could potentially be a motivation tool to increase physical activity in primary care setting. The implementatation in primary care is feasible.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent une des principales causes de décès dans le monde. La diminution des concentrations de cholestérol contenues dans les LDL (LDL) représente actuellement la méthode de prévention privilégiée dans la prévention des MCV. Toutefois, d’autres biomarqueurs, telles que la concentration d’apolipoprotéine (apo) B-100 et la taille des LDL, pourraient être utilisés et seraient possiblement supérieurs dans l’évaluation du risque. Ainsi, puisque la mesure du cholestérol LDL (LDL-C), habituellement utilisée en clinique, ne permet pas nécessairement de d’obtenir autant d’informations que ces deux derniers marqueurs, il importe d’en déterminer les facteurs métaboliques responsables, et ce, dans le but d’établir une stratégie de prévention efficace. Ce mémoire présente les résultats d’une étude d’observation dont l’objectif était de comparer les origines métaboliques de ces deux marqueurs athérogènes. Les résultats suggèrent que les phénotypes de la taille et du nombre de particules LDL naissent d’origines métaboliques distinctes. / Cardiovascular diseases (CVD) represent one of the leading mortality causes in the world. Reduction of the concentration of cholesterol in low-density-lipoprotein (LDL) is currently the privileged CVD prevention method. However, others markers such as apolipoprotein (apo) B-100 and LDL size might be more accurate in CVD risk prediction because they reflect additional features of cardiometabolic risk that are not provided by the traditional LDL-C measures in clinic. It is therefore of great interest to better understand the metabolic factors responsible for increased LDL particle number and decreased LDL particle size, in the optics of establishing an efficient prevention strategy. This thesis presents the results of an observational study, which has the objective of comparing the metabolic origins of high levels of apo-B100 and of small LDL particle size. Results suggest that both features are the result of distinct metabolic pathways.