Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques constituées de monomères D-(+)-glucopyranose liés entre eux par des liaisons glycosidiques α-(1→4). Les plus utilisées sont celles qui comportent six, sept ou huit unités glucose, et sont appelées α-CD, β-CD et γ-CD, respectivement. Grâce à leur structure "cage", les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion avec diverses molécules, ouvrant ainsi la voie à des applications dans de nombreux domaines de la chimie. Un des développements les plus récents, à l’origine des travaux présentés dans cette thèse, concerne l'élaboration de molécules associant de manière covalente une cyclodextrine et un métal de transition,composés particulièrement adaptés à l'étude de réactions catalytiques confinées et/ou fonctionnant en mode supramoléculaire.La première partie de ce mémoire est une mise au point donnant un aperçu du rôle croissant joué en chimie des métaux de transition par des ligands hybrides associant des centres donneurs et une entité cavitale.Les chapitres suivants sont consacrés à la synthèse de deux ligands phosphorés originaux construits sur une plateforme β-CD, ainsi qu’à l’étude de leurs propriétés complexantes et catalytiques. Le premier, WIDEPHOS, est une β-CD méthylée qui intègre deux unités phenylphosphinidène "PPh" pontant chacune deux unités glucose adjacentes. Dans cette diphosphine qui est conçue comme un chélateur à très grand angle de chélation, les doublets libres des atomes de phosphore pointent vers l’intérieur de la plateforme CD. En présence d'entités MX2 "carré-plan" (M = Pd, Pt,Rh), WIDEPHOS forme des complexes chélate caractérisés par un angle P-M-P proche de 160º, autrement dit conduit à des complexes de stéréochimie trans "imparfaite". Cette dernière est à l’origine d'un mouvement de balancier du ligand autour du métal, l’oschélation, un mouvement qui permet à chacun des atomes de phosphore d’optimiser, à tour de rôle, la liaison qu’il forme avec le métal complexé. Une autre propriété remarquable de WIDEPHOS concerne sa propension à former des espèces dinucléaires dans lesquelles les deux centres métalliques sont confinés dans l’espace cavital. Les contraintes induites par la formation de tels complexes sont manifestes au niveau de l’angle d’inclinaison τ de l’un des atomes de phosphore ainsi que par l’apparition d’un mouvement d’ "oschélation" d’un fragment P,O constitutif de la CD. / Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides of various sizes containing several α-(1→4)-linked D-(+)- glucopyranose units. The commercially available ones comprise six, seven or eight glucose units, named respectively α-CD, β-CD and γ-CD. Their truncated cone-like and well-defined cavity are particularly attractive for the encapsulation of a variety of substrates. As such, they found numerous applications in many areas of chemistry. A recent development, from which the present work is inspired, consisted in covalently linking transition metals to CD cavities in order to perform and study catalytic reactions in a confined environment featuring steric repulsive or attractive noncovalent interactions with the substrate or/and the metal coordination sphere.The first part of this thesis focuses on reviewing transition metal-based cavitands, for which the first and second metal coordination spheres are controlled by their cavity-shaped ligand. The following chapters are concerned with the synthesis, coordination and catalytic properties of two new phosphane ligands built on a large β-CD scaffold. The first one, named WIDEPHOS, is a diphosphine having two phenylphosphinidene "PPh" units capping adjacent glucose units on a methylated β-CD. This ligand features two phosphorus lone pairs pointing to the cavity interior but not aligned. These geometrical features, combined with the large distance separating the two phosphorus atoms, promote the formation of "imperfect" trans-chelate complexes in which the metal centre swings about the ligand. This unprecedented molecular movement, christened "oschelation", allows each phosphorus atom to form an optimal bond in turn with the coordinated d8 and d10 transition metal ions. Further studies on WIDEPHOS proved that it is better suited for coordinating dinuclear fragments within the confinement of the large β-CD cavity. Severe steric constrains on the metal first sphere of coordination result in the formation of single μ-chlorido bridged dinuclear species. In this new type of square planar complexes, non-optimal orbital overlapping measured by the so-called tilt angle was also found to take place for one of the phosphorus atom together with an "oschelation" movement involving non identical donor atoms, namely a phosphorus and an oxygen atom. Static gold(I) dinuclear complexes displaying similar imperfect orbital overlapping for one of the phosphorus atom were also prepared.

Les chélates de Gd sont largement utilisés en tant qu’agents de contraste en imagerie par résonance magnétique. En 2015, un lien a été établi entre l’observation d’hypersignaux T1 de certaines structures cérébrales et le nombre d’administrations préalables de ces chélates de Gd reçues par les patients. Cette observation fortuite pose la question de la tolérance à long-terme de ces molécules. L’ion Gd³⁺ ayant un rayon ionique très proche de celui du Ca²⁺, il interfère avec de nombreux processus biologiques Ca²⁺-dépendants. Sa chélation par un ligand améliore considérablement sa tolérance. Les chélates de Gd sont répartis en 2 classes : macrocycliques et linéaires, différant par leur stabilité thermodynamique et donc leur tendance à se dissocier. Il est classiquement admis que les chélates de Gd ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique saine. L’observation de ces hypersignaux au niveau du noyau dentelé du cervelet, du globus pallidus et parfois d’autres structures, remet en cause ce postulat.Les travaux de cette thèse visent à étudier le mécanisme d’accumulation du Gd dans le système nerveux central (voies de passage, localisations, spéciation du Gd accumulé). Les potentiels effets neurotoxiques associés à la présence de Gd dans le cerveau ont aussi été recherchés.Nous avons mis en évidence chez le Rat que l’accumulation cérébrale est d’autant plus importante que la stabilité thermodynamique du chélate de Gd est faible, confirmant les observations cliniques. Les hypersignaux T1 sont en effet liés à des injections répétées de chélates linéaires de Gd. Nous avons aussi établi qu’une insuffisance rénale modérée potentialise la capture cérébrale de Gd dans le cas d’un chélate de Gd linéaire. Nous avons observé que les structures cérébrales accumulent d’autant plus de Gd qu’elles sont riches en fer endogène. Une augmentation de la zincurie, après administration de chélates de Gd linéaires, a également été observée, suggérant un phénomène de transmétallation.La combinaison des techniques de fluorescence X (XRF), de microscopie électronique en transmission (TEM) et du NanoSIMS, a permis l’observation des dépôts de Gd à différentes échelles et sous différentes formes. Cela a permis de documenter les voies de passage du Gd, le rôle des métaux endogènes et du phosphore. L’analyse XRF a permis d’observer qu’au sein des noyaux cérébelleux profonds du Rat, la majorité du Gd est accumulée sous la forme de structures allongées et ramifiées. Ces structures pourraient être des vaisseaux sanguins. Le Gd serait accumulé dans l’espace périvasculaire. En TEM, des dépôts insolubles de Gd ont été observés dans les lames basales de vaisseaux, dans l’interstitium cérébelleux, et dans l’espace périvasculaire. Ces dépôts à l’apparence épineuse sont riches en phosphore, suggérant des dépôts de GdPO₄. Du Gd et du phosphore ont également été identifiés dans des cellules gliales, au sein de pigments intracellulaires de lipofuscine. Aucun dépôt de Gd n’a été trouvé chez des rats traités par un chélate de Gd macrocyclique.L’hypothèse mécanistique établie consiste en l’accès précoce des chélates de Gd au liquide céphalo-rachidien (LCR), puis leur diffusion passive dans le parenchyme proche des ventricules cérébraux, à travers l’épendyme. Arrivés dans des zones riches en métaux endogènes et/ou en phosphore, leschélates de Gd les moins stables thermodynamiquement se dissocieraient, le Gd se liant à des macromolécules endogènes, ou précipitant. La circulation du LCR le long des artérioles pénétrantes piègerait également du Gd au niveau périvasculaire. Les chélates de Gd intacts seraient éliminés par le système glymphatique périvasculaire ou « drainage périartériel intrapariétal ». On retrouve aussi du Gd probablement dissocié à ce niveau.Hormis une hypoactivité, non spécifique, les études neurocomportementales, histopathologiques et neurochimiques menées chez le Rat n’ont pas permis de mettre en évidence une toxicité avérée, même à des doses élevées. / Gd chelates are widely used as contrast agents in magnetic resonance imaging. In 2015, the finding of T1 hyperintensities in brain structures was associated with the prior administrations of these agents in patients. This observation raised the question of the long-term tolerance of these molecules. The Gd³⁺ ionic radius is very close to that of Ca²⁺, and therefore this lanthanide interferes with numerous Ca²⁺-dependent biological processes. Its chelation by a ligand considerably improves its tolerance. Gd chelates are categorized into 2 classes: macrocylic and linear agents, differing in their thermodynamic stabilities, and therefore in their ability to dissociate. It is classically admitted that Gd chelates do not cross the healthy blood-brain-barrier. The observation of these hyperintensities, in the dentate nucleus of the cerebellum, the globus pallidus, and sometimes other structures, questioned this assumption.This thesis aimed to study the mechanism of Gd accumulation in the central nervous system: access pathways, tissue and subcellular location, Gd speciation). Potential neuro-toxicological effects associated with long term Gd presence in the brain were also researched.Using a rat model, we evidenced that the lower the thermodynamic stability of Gd chelates, the greater the cerebral Gd concertation was, thus confirming clinical observations. T1 hyperintensities exclusively appeared following administrations of linear Gd chelates. We also established that moderate renal failure potentiates Gd brain uptake in the case of linear Gd chelate. We also observed that brain structures accumulate even more Gd that their endogenous Fe concentration is high. Administration of linear Gd chelates resulted in an increased zincuria. Gadolinium vs. Zn transmetalation may be responsible for this effect.The combination of X fluorescence, transmission electronic microscopy, and NanoSIMS, showed Gd deposits at various scales and in various forms. It allowed us to document Gd pathways, and the role of endogenous metals and phosphorus in this phenomenon. X fluorescence analysis depicted, in rat deep cerebellar nuclei, that the majority of Gd was accumulated in the form of elongated and ramified structures, believed to be blood vessels where Gd would be retained in the perivascular area. By means of electron microscopy in rats, Gd insoluble deposits were observed in basal lamina of vessels, in cerebellar interstitium, and in the perivascular space. These Gd deposits, of spiny aspect, were rich in phosphorus, thus suggesting the presence of GdPO₄. Co-presence of Gd and phosphorous was also identified into glial cells, accumulated in intracellular lipofuscine pigments. No Gd deposits were found in rats treated with a macrocyclic Gd chelate.The established mechanistic hypothesis consists in the early access of Gd chelates to cerebrospinal fluid, followed by their passive diffusion into the parenchyma close to cerebral ventricles, through the ependyma. Encountering areas rich in endogenous metals and/or phosphorus, the less thermodynamically stable Gd chelates would dissociate, and Gd would bind endogenous macromolecules, or precipitate. Cerebrospinal fluid circulation along penetrating arterioles would also trap Gd at the perivascular level. Intact Gd chelates would be eliminated through perivascular glymphatic pathway, or “intramural periarterial drainage”, where probably dissociated Gd is also found.Except a non-specific hypoactivity, neurobehavioural, histopathological and neurochemical studies performed in rats did not demonstrate any obvious neurotoxicity, even at high doses.

L’insuffisance placentaire est une pathologie grave avec un diagnostic souvent trop tardif empêchant la mise en place de thérapeutiques efficaces. Le but de ce travail de Thèse est de développer chez la rate gestante et de transposer à l’Homme des outils d’IRM fonctionnelle (IRMf) placentaire qui permettrait une quantification de la perfusion placentaire en pratique clinique.Matériels et méthodes : Trois études en IRMf font partie de cette Thèse.Les deux premières ont été réalisées sur un modèle murin. Une séquence dynamique avec injection d’un agent de contraste (DCE) a été développée avec une particule de fer de type SPIO dans un modèle chirurgical d’hypoperfusion placentaire chronique, avec mesure de la perfusion placentaire f en ml/min/100ml et de la fraction volumique (Vb) en %. Une autre technique d’IRMf a été développée avec l’Arterial Spin Labeling (ASL) permettant d’estimer la perfusion placentaire en ml/min/100g sans injection de produit de contraste exogène. La dernière étude était une recherche translationnelle. Elle a consisté au développement de séquences de DCE avec injection de chélate de gadolinium, pour obtenir la perfusion f en ml/min/100ml et la fraction volumique en %. Nous avons également étudié, au décours de cette étude, la pharmacocinétique materno-fœtale du chélate de gadolinium.Résultats : Chez l’animal en DCE avec SPIO, notre étude nous a permis de montrer qu'il était possible d'utiliser l’effet T1 des SPIO pour caractériser la microcirculation placentaire par f=159,4 ml/min/100ml (+/- 54,6) et Vb =39,2% (+/- 11,9) pour 31 placentas « normaux ». En cas de RCIU, f diminue significativement pour les 23 placentas étudiés (f= 108,1 ml/min/100ml +/- 41, p=0,004), alors que la fraction volumique placentaire n'est pas modifiée (Vb=42,8% +/- 16,7, p=0,24). L’ASL nous a permis d’estimer la perfusion placentaire pour 47 placentas en condition physiologique, avec une perfusion estimée à 146,8 ml/min/100g (+/- 70,1).Chez l’Homme, 14 placentas ont été étudiés avec une perfusion placentaire globale estimée à 183 ml/min/100ml (+/-144) et nous avons également mis en évidence deux types de cinétique de rehaussement placentaire (précoce et intense et plus tardif et moins intense). La pharmacocinétique nous a permis d'étudier quantitativement le passage du chélate de gadolinium chez le fœtus. Ce passage est faible: par rapport à la concentration initiale du Dotarem®, la concentration sanguine fœtale correspond à 18,1x10-6 %, la concentration dans le liquide amniotique à 242,8 x10-6 % et 0,3 % de la dose initiale de Dotarem® est présente dans le placenta environ 70 heures après l’injection.Conclusion : Ce travail illustre la variété des techniques d'IRM fonctionnelle disponibles pour l'étude du placenta. La perfusion placentaire peut être quantifiée en DCE avec un agent particulaire à base de fer (SPIO) ou sans injection de produit de contraste en ASL chez le rat. L’étude de la perfusion placentaire chez l'Homme est possible en DCE avec les chélates de gadolinium.Mots clés : IRM, DCE, chélates de Gadolinium, ASL, perfusion placentaire, grossesse, placenta, retard de croissance intra-utérin. / Placental insufficiency is a serious medical condition with a diagnosis made usually too late to prevent introduction of effective therapies. The aim of this thesis is to develop, in pregnant rats and translate to humans, functional MRI (fMRI) tools allowing quantification of placental perfusion in clinical practice.Materials and Methods: Three studies using fMRI are part of this thesis. The first two were performed on a murine model. A dynamic sequence with injection of a contrast agent (DCE) has been developed with an iron oxide particle (SPIO) in a surgical model of chronic placental hypoperfusion with placental perfusion measurement (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. Another technique of fMRI was developed with Arterial Spin Labeling (ASL) to estimate placental perfusion in ml / min / 100g without injection of contrast media.The latest study was a translational research. It consisted in the development of a dynamic sequence with injection of gadolinium chelate, in order to obtain perfusion (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. We also studied maternal and fetal pharmacokinetics of gadolinium chelate.Results: In animals with SPIO DCE, our study allowed us to show that it is possible to use the T1 effect of SPIO to characterize the placental microcirculation by f = 159.4 ml / min / 100ml (+ / - 54.6) and Vb = 39.2% (11.9 +/-) for 31 « normal » placentas. In case of IUGR, f decreases significantly for the 23 examined placentas (f = 108.1 ml / min / 100ml +/- 41, p = 0.004), whereas the volume fraction placenta is not modified (Vb = 42 +/- 16.7 8 %, p = 0.24). ASL has allowed us to estimate placental perfusion for 47 placentas under physiological conditions, with an estimated perfusion of 146.8 ml / min / 100 g (70.1 +/-).In humans, 14 placentas were studied with an estimated perfusion of 183 ml / min / 100ml (+/- 144) and we also identified two types of placental kinetic enhancement (early and intense and later and less intense). Pharmacokinetics have allowed us to study quantitatively the transfer of gadolinium chelate in the fetus. This transfer is low compared to the initial concentration of Dotarem® : fetal blood concentration is 18.1x10-6%, concentration in amniotic fluid is 242.8 x10-6 % and 0.3% of the Dotarem® initial dose is present in the placenta approximately 70 hours after injection.Conclusion: This study illustrates the variety of functional MRI techniques available for placental study. Placental perfusion can be quantified by DCE with an iron oxide particle (SPIO) or without injection of contrast in ASL, in a rat model. The study of placental perfusion in humans is also possible in DCE with gadolinium chelates.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Forty percent of North American pulping mills are exploiting the versatile kraft process to convert wood chips into high-quality pulp. Regrettably, it generates important amounts of chemically reduced sulfur compounds (TRS) of low molecular mass (H2S, CH3SH, (CH3)2S, (CH3)2S2) responsible for stinking odors. Although effective, current abatement technologies are employed to eradicate the TRS predicament without incentives for sulfur valorization. Hence, the current project investigates a prospective abatement approach that would convert TRS into recoverable sulfur species. It took origin from the Lo-Cat process which uses chelated iron(III) solutions to convert H2S into colloidal sulfur. An investigation was initiated to establish the fundamentals (reaction kinetics, mechanisms, thermodynamic properties) about the H2Saq oxidation reaction with iron(III) chelates and assess if this concept could be further applied to other TRS species. The experimental workload was carried out with the iron rrara-l,2-diaminocyclohexanetetraacetic acid (iron-cdta) chelate in alkaline solutions where H2S absorption (H2Saq - ^ HS~ +H+ ; pK° =7.1) is promoted. Kinetic studies in anoxic solutions revealed that accumulation of polysulfide ions (S2n ; n = 2-9) gained from the oligomerization of HS" with iron(HI)-cdta complexes accelerate the HS' conversion rate. Polysulfides eventually transform into colloidal sulfur (a-Sg). The kinetics is also strongly dependant of the Fe3+cdta4 " + H2O ^ Fe3+OH~cdta4 ~ + H+ (pK° = 9.7; 298 K) complex formation reaction which is influenced by ionic composition and temperature. The Fe3+cdta4 " species is about 10 times more reactive than Fe3+OH~cdta4 " toward the polysulfide ensemble. Accordingly, superior HS' uptake could be achieved in the 8-9 pH range where Fe3+cdta4 " and HS" species are prevailing. Dissolved oxygen was shown to disturb the polysulfide formation cycle by generating thiosulfate precursors restricting the accumulation of polysulfides that would otherwise improve the HS" conversion rates. This effect is yet conflicting with the strong re-oxidation potential of oxygen toward iron(II)-cdta keeping iron(III)-cdta concentrations constantly elevated. The following reaction settings were assessed to improve HS" conversions, and thus possibly the H2Sg absorption rates: mildly alkaline pH, high ionic strength, moderate dissolved oxygen concentrations and presence of dispersed colloidal sulfur leading to the formation of polysulfides. / Quarante pour cent des fabriques nord-américaines de pâte utilisent le procédé kraft afin de convertir la fibre de bois en pâte de haute qualité. Ceci engendre toutefois d'énormes quantités de composés de soufre réduit (SRT) de basse masse moléculaire (H2S, CH3SH, (CH3)2S, (01^3)282) qui sont responsables d'odeurs nauséabondes. Les techniques courantes d'abattement des SRT se focalisent exclusivement à éliminer le problème sans valoriser le soufre. Or, une approche qui convertirait les SRT en espèces récupérables serait une option valable dans le contexte papetier actuel. L'étude prend origine du procédé Lo-Cat qui utilise des solutions de chélate de fer(III) pour convertir le sulfure d'hydrogène (H2S) en soufre colloïdal. Certains principes fondamentaux (cinétique réactionnelle, mécanisme, propriétés thermodynamiques) concernant l'oxydation de l^Saq en présence d'un chélate de fer(III) ont donc été établies afin d'évaluer l'applicabilité du présent concept pour le quatuor SRT en entier. Les travaux ont été réalisés avec l'acide trans di(aminediacétique)-l,2 cyclohexane (fer(III)-cdta) en milieu alcalin où l'espèce HS* prédomine sur H2Saq(H2Saq - ^ HS~ +H+ ; pK° = 7.1). L'étude cinétique en milieu anoxique a permis de démontrer que les polysulfures (S^ ; n = 2-9) formés par oligomerisation de HS" avec l'aide du complexe fer(III)-cdta accélèrent la conversion de HS". La cinétique de conversion de HS" dépend également de la réaction de complexation suivante: Fe3+cdta4 " + H2O ^ Fe3+OH~cdta4 ~ + H+ (pK° = 9.7; 298 K). En effet, l'espèce Fe +cdta " est environ 10 fois plus réactive envers les polysulfures que son analogue (Fe3+OH"cdta4 "). Par conséquent, de grands taux de conversion ont été obtenus à un pH de 8-9 où les espèces Fe3+cdta4 " et HS' prévalent. L'oxygène moléculaire quant à lui perturbe le cycle de formation des polysulfures qui autrement auraient amélioré le taux de conversion de HS" par leur effet auto-catalytique. Ceci vient toutefois en contradiction avec le grand potentiel de l'oxygène pour la ré-oxydation du produit fer(H)-cdta en fer(HI)-cdta. Finalement, les conditions opératoires suivantes ont permis d'obtenir de hauts taux de conversion de HS": pH légèrement alcalin, haute force ionique, légère concentration d'oxygène dissous et la présence de soufre colloïdal permettant la formation de polysulfures ( S8 + HS~ $± S2 g' + H+ ).

Ce travail de thèse a pour but la synthèse de solides constitués de nanoparticules d'oxyde de fer de taille contrôlée, dispersées et en interaction forte avec des supports mésoporeux. L'originalité du travail consiste en un choix judicieux de précurseurs de fer : des complexes de type chélate. Via une dégradation thermique contrôlée, ils libèrent la phase active sous forme d'oxyde et la déposent sur les parois internes à forte courbure de la silice SBA-15 avec un degré de dispersion optimal. Ce phénomène de confinement, désigné "effet de panier", conduit après calcination à des particules de Fe2O3, dont la taille est régie par la géométrie des chélates. Dans le cas des composites Fe/Al2O3, le fer est très dispersé (plages d'oxyde mixte (Fe,Al)2O3) et fortement stabilisé grâce à une bonne interaction acide-base avec le support. Ces composites sont d'excellents catalyseurs pour l'oxydation du phénol par H2O2 en milieu aqueux, puisque l'élution de l'espèce active est très limitée (<2%).

Les neurones sont des cellules excitables capables de coder et transmettre l’information sous forme d’oscillations du potentiel membranaire. Cette activité électrique est produite par une modification des flux ioniques transmembranaires. Les neurones constituent un exemple d’oscillateur cellulaire dont la dynamique non linéaire permet l’apparition d’une activité électrique complexe. Dans ce système, les ions calciques sont des messagers intracellulaires importants. Ils servent de médiateur entre un signal électrique et un signal chimique, par une modulation de l’activité enzymatique de certaines protéines. Ils interviennent dans de nombreuses fonctions neuronales, dont l’excitabilité électrique. Un des mécanismes mis en place par les neurones pour contrôler l’homéostasie du calcium intracellulaire provient de protéines cytoplasmiques capables de lier les ions calciques. Ces protéines jouent un rôle de « tampon » du calcium. Cependant, toutes leurs fonctions n’ont pas encore été mises en évidence. C’est l’objectif de notre travail. Nous avons voulu comprendre le rôle joué par une protéine « tampon » particulière, la calrétinine, sur le mode de décharge électrique d’un neurone où elle est exprimée en abondance, le grain cérébelleux. Pour cela, nous avons utilisé une approche théorique et expérimentale. <p>Au niveau théorique, nous avons élaboré un modèle mathématique de l’activité électrique du grain cérébelleux, prenant en compte la chélation du calcium intracellulaire. Il permet de clarifier le rôle de la chélation du calcium intracellulaire sur les oscillations du potentiel membranaire. La modélisation de l’activité électrique du grain cérébelleux repose sur le formalisme développé par Hodgkin et Huxley pour l’axone géant de calmar. Dans ce contexte, l’application de la conservation de la charge au circuit équivalent de la membrane cellulaire fournit un système d’équations différentielles ordinaires, non linéaires. Dès lors, notre modèle nous a permis d’étudier l’impact des variations de la concentration de chélateur calcique sur les oscillations du potentiel membranaire. Nous avons ainsi pu constater qu’une diminution de la concentration en chélateur calcique induisait une augmentation de l’excitabilité électrique du grain cérébelleux, sans altérer le régime d’oscillations. Par contre, en augmentant fortement la concentration en chélateur calcique, nous avons montré que le grain cérébelleux changeait de dynamique oscillatoire, montrant des transitions d’un mode de décharge périodique régulier vers des oscillations en salve du potentiel membranaire.<p>Au niveau expérimental, nous avons vérifié les résultats prévus par le modèle théorique. Nous avons ainsi montré que des grains de souris transgéniques déficientes en calrétinine présentaient une excitabilité électrique accrue par rapport aux grains contrôles.<p>Puis, en restaurant un niveau de chélation calcique normal dans ces grains, par perfusion intracellulaire de chélateur calcique, nous montrons qu’ils retrouvent un niveau d’excitabilité normal. Ensuite, nous avons introduit dans des grains cérébelleux de souris sauvages, une forte concentration en chélateur calcique exogène. Conformément aux résultats théoriques, nous avons pu observer des transitions vers des oscillations en salve du potentiel membranaire. Enfin, nous avons montré que l’absence de calrétinine affecte les paramètres morphologiques du grain cérébelleux des souris transgéniques déficientes en calrétinine.<p>En conclusion, ces résultats suggèrent que le mode de décharge des cellules excitables peut être modulé d’une façon importante par les protéines liant le calcium. De ce fait, des changements dans le niveau d’expression et/ou dans la localisation subcellulaire des protéines liant le calcium pourraient aussi jouer un rôle critique dans la régulation de processus physiologiques contrôlés par l’excitabilité membranaire. De plus, les mécanismes que nous avons mis en évidence pourraient être à l’origine d’un nouveau principe de régulation de la signalisation dans les circuits neuronaux et pourraient jouer un rôle fonctionnel dans le contrôle du codage de l’information et de son stockage dans le système nerveux central. / Doctorat en sciences, Spécialisation physique / info:eu-repo/semantics/nonPublished