Notre laboratoire s’intéresse au développement d’une méthodologie simple permettant de construire aisément des cycles de taille moyenne ainsi que des macrocycles fonctionnalisés. Si la formation des composés cycliques de trois à sept chaînons est aisée, la préparation efficace des cycles de taille moyenne et des macrocycles reste un défi en chimie de synthèse. Nous avons récemment développé une nouvelle stratégie permettant la synthèse d’une large variété de cycles de taille moyenne fonctionnalisés. Parmi ceux-ci, la formation des cycles possédant une fonction a-iodocétone ainsi qu’une fonction cétone est particulièrement efficace. Nous avons donc décidé d’étudier la transformation chémosélective de la fonction a-iodocétone en présence d’autres groupements carbonyles. Pour ce faire, nous avons développé une nouvelle réaction d’addition radicalaire des a-iodocétones sur des oléfines pauvres en électrons. Celle-ci est, à notre connaissance, la première méthode générale d’addition radicalaire intermoléculaire des a-iodocétones. / Our laboratory is interested in the total synthesis of natural products having at least one medium-sized ring in their structure. Whereas the synthesis of three to seven membered ring systems is well-established, the efficient preparation of medium and large rings still remains a major challenge in organic synthesis. With the aim of developing a common strategy for the synthesis of medium and macrocyclic systems, we recently discovered a simple and general methodology for the construction of a wide variety of functionalised medium sized rings. As the formation of medium sized rings wearing an a-iodoketone and a ketone is particularly efficient, we decided to study different transformations of this compound. Thus, a novel radical reaction of a-iodoketones with electron-deficient alkenes was developed. To the best of our knowledge, this is the first reported intermolecular radical reaction of a-iodoketones.

Notre laboratoire s’intéresse au développement d’une méthodologie simple permettant de construire aisément des cycles de taille moyenne ainsi que des macrocycles fonctionnalisés. Si la formation des composés cycliques de trois à sept chaînons est aisée, la préparation efficace des cycles de taille moyenne et des macrocycles reste un défi en chimie de synthèse. Nous avons récemment développé une nouvelle stratégie permettant la synthèse d’une large variété de cycles de taille moyenne fonctionnalisés. Parmi ceux-ci, la formation des cycles possédant une fonction a-iodocétone ainsi qu’une fonction cétone est particulièrement efficace. Nous avons donc décidé d’étudier la transformation chémosélective de la fonction a-iodocétone en présence d’autres groupements carbonyles. Pour ce faire, nous avons développé une nouvelle réaction d’addition radicalaire des a-iodocétones sur des oléfines pauvres en électrons. Celle-ci est, à notre connaissance, la première méthode générale d’addition radicalaire intermoléculaire des a-iodocétones. / Our laboratory is interested in the total synthesis of natural products having at least one medium-sized ring in their structure. Whereas the synthesis of three to seven membered ring systems is well-established, the efficient preparation of medium and large rings still remains a major challenge in organic synthesis. With the aim of developing a common strategy for the synthesis of medium and macrocyclic systems, we recently discovered a simple and general methodology for the construction of a wide variety of functionalised medium sized rings. As the formation of medium sized rings wearing an a-iodoketone and a ketone is particularly efficient, we decided to study different transformations of this compound. Thus, a novel radical reaction of a-iodoketones with electron-deficient alkenes was developed. To the best of our knowledge, this is the first reported intermolecular radical reaction of a-iodoketones.

Dans cette thèse, nous avons entrepris une aventure pour découvrir une application plus large de la chimie du xanthate dans la construction de cycles fusionnés et l'alkylation directe des hétéroarènes. Au chapitre II, nous avons abordé le problème de la préparation de l'azaindane en tirant parti de la capacité des xanthates à agir à la fois sur l'addition intermoléculaire et la cyclisation intramoléculaire. Au chapitre III, une étude sans précédent sur la fonctionnalisation directe des pyrazines a été décrite, conduisant à des pyrazines hautement fonctionnalisées avec de bons rendements et une bonne régiosélectivité. Enfin, au chapitre IV, nous avons développé une méthode de méthylation et de fluorométhylation des hétéroarènes. / In this thesis, we have undertaken an adventure to discover wider application of xanthate chemistry in the construction of fused cycles and direct alkylation of heteroarenes. In Chapter II, we have tackled the problem of preparation of azaindane by taking advantage of the ability of xanthates to mediate both intermolecular addition and intramolecular cyclisation. In Chapter III, an unprecedented investigation into the direct functionalization of pyrazines was described, leading to highly functionalized pyrazines in good yields and good regioselectivity. Finally, in Chapter IV, we have developed a method for the methylation and fluoromethylation of heteroarenes.

Le premier chapitre de cette thèse fait état d'études modèles pour une réaction de métathèse d'alcènes avec fermeture de cycle avec clivage d'un auxiliaire chiral en tandem particulièrement défavorisée. La synthèse des substrats modèles amides et amines y est décrite et les résultats de métathèse y sont présentés. Ces résultats ont mené au développement d'une stratégie de métathèse d'alcènes à relais qui est discutée et appliquée sur un substrat modèle amide.Le second chapitre présente dans un premier temps l'application de la métathèse d'alcènes à relais sur un substrat possédant les chaînes latérales appropriées pour nos efforts synthétiques vers la daphniphylline. Une séquence synthétique mettant en vedette une réaction de cyclopropanation d'un énamide par un diazoacétate est présentée, d'abord sur un substrat modèle puis sur le système menant à la daphniphylline. Une stratégie d'iodoétherification-cyclisation radicalaire est aussi abordée.Le troisième chapitre traite de nos efforts dans le but de développer une cascade de biscyclisation radicalaire particulièrement ambitieuse. Une modification de la stratégie impliquant une fragmentation d'un lien C-Sn comme force motrice est aussi discutée. Nos travaux visant à dénicher un dérivé cristallin afin de déterminer la stéréochimie de nos substrats y sont également présentés. Finalement, le quatrième chapitre expose les résultats préliminaires obtenus dans le cadre du développement d'une nouvelle cascade radicalaire impliquant une cyclisation 5-exo-trig dans un premier temps suivie d'une allylation ou d'une diénylation intermoléculaire. Une étude modèle est décrite avant de passer à une discussion quant à l'application de cette approche sur un système menant à la daphniphylline.

La chimie radicalaire s'est développée d'une façon extraordinaire depuis le début du siècle dernier. Aussi, de nos jours, nombreux sont les exemples de synthèses totales incorporant des étapes radicalaires conduisant à la formation d'une, voire plusieurs, liaisons carbone-carbone dans des conditions particulièrement douces, La plupart de ces applications s'appuient sur l'utilisation d'hydrures d'étain. Cependant, le potentiel de telles espèces est limité par leur toxicité, ainsi que par leur tendance à la réduction prématurée et souvent indésirable des intermédiaires radicalaires. La réaction de transfert de xanthate est dépourvue de telles limitations. De par sa nature dégénérée et en absence de réactions de compétition, ce processus permet d'effectuer des additions intermoléculaires sur des pièges oléfiniques peu ou non activés et tolère des cyclisations délicates. Ceci en fait un outil très utile pour la formation inter- et intramoléculaire de liaisons carbone-carbone et permet d'avoir accès à des structures diverses, sophistiquées et souvent hautement fonctionnalisées dans des conditions particulièrement douces. C'est dans ce cadre, que s'inscrivent les travaux présentés dans ce mémoire de thèse. Dans le Chapitre 2, nous verrons qu'il est possible d'utiliser cette chimie pour la formylation par voie radicalaire d'une grande variété d'oléfines. Le Chapitre 3 décrit la synthèse de spiroacétals divers en mettant en oeuvre la réaction de transfert de xanthate, tandis que le Chapitre 4 concerne la synthèse par voie radicalaire de composés phosphorés. Le radical formyle étant difficilement accessible dans des conditions adaptées aux besoins du chimiste organicien, il est possible d'envisager de passer par un équivalent synthétique. Une telle méthodologie permettrait la fonctionnalisation de liaisons C-C multiples et l'accès à un grand nombre d'aldéhydes diversement substitués. Une revue de la littérature a révélé que de tels équivalents sont peu nombreux et voient leur potentiel limité par le manque de réactivité vis-à-vis d'oléfines non-activées, par l'utilisation de réactifs toxiques ou encore par une combinaison de ces deux facteurs. En mettant en oeuvre la chimie puissante des xanthates, nous avons pu combler ce vide, ce qui a contribué à un progrès majeur dans ce domaine. Ainsi, le xanthate dérivé du 1,3-dithiane 1-oxyde et celui dérivé du benzoate de cyanométhyle sont facilement accessibles et se sont montrés des précurseurs radicalaires efficaces. Ils s'additionnent sur une grande variété d'oléfines non-activés en absence de réactifs nocifs et dans des conditions compatibles avec la plupart des fonctionnalités couramment rencontrées en chimie organique. Les adduits radicalaires correspondants se transforment facilement en aldéhyde et se sont avérés de bons précurseurs d'un grand nombre d'autres classes de composés, parmi lesquelles des indolines, des γ-thiolactones, des cyclopropanes ou encore des alcools aminés. Au cours du Chapitre 3, il a été montré que la chimie radicalaire des xanthates est un outil puissant, qui a permis la mise au point d'une nouvelle méthodologie efficace, donnant accès à un grand nombre de spirocétals. Cette approche repose sur la fonctionnalisation du xanthate dérivé de la 1,3-dichloroacétone par la mise en oeuvre de deux étapes d'addition radicalaire intermoléculaire consécutives, suivies par la spirocyclisation des dihydroxy cétones ainsi obtenues. Elle se caractérise par une convergence et une flexibilité extraordinaires et complète de façon intéressante les voies ioniques déjà disponibles. Ainsi, en variant la structure des pièges utilisés dans les étapes de transfert de xanthate, nous avons pu montrer que notre méthodologie convient à la synthèse de spirocétals [4.5], [5.5] et [5.6] monosubstitués en position 2, ainsi qu'à la synthèse de spirocétals incorporant le groupement xanthate. Ces derniers se sont montrés des intermédiaires intéressants, dont la fonctionnalisation, tant par voie ionique, que par voie radicalaire, est aisée. De surcroît, notre méthodologie a permis la synthèse efficace d'un intermédiaire avancé dans la synthèse totale de la Broussonetine G et est susceptible d'être de grande utilité dans la synthèse (énantiosélective) d'autres produits naturels incorporant un motif spirocétal. Il a également été montré que le remplacement d'une oléfine oxygénée par une oléfine azotée dans l'une des étapes de transfert de xanthate permet d'avoir accès à des aminohydroxy cétones et ainsi, à des spirocétals autres que bis-oxygénés. Les β-céto phosphonates sont d'intérêt pharmacologique et constituent une classe importante d'intermédiaires en synthèse organique. La méthodologie développée jusqu'ici pour la synthèse de tels composés repose sur la chimie ionique et voit son champ d'application réduit par des inconvénients liés à l'intervention d'intermédiaires chargés. Par contre, aucune approche radicalaire n'a été décrite dans la littérature. Au cours du Chapitre 4, il a été montré que la chimie radicalaire des xanthates permet de combler ce vide. Ainsi, une large gamme de β-céto phosphonates hautement fonctionnalisés a pu être préparée dans des conditions douces et compatibles avec la plupart des fonctionnalités rencontrées en chimie organique. Ces intermédiaires peuvent ensuite être engagés comme produits de départ dans d'autres transformations, parmi lesquelles celles donnant accès à des cétones ά, β-insaturées et à des systèmes hétérocycliques azotés. Une tentative pour appliquer cette méthodologie à la mise en oeuvre d'une synthèse concise de la (±)-Chanoclavine I s'est avérée plus délicate que prévu et attend d'être reprise.

Ce manuscrit présente les travaux de thèse effectués sous la direction du Professeur Samir Z. Zard dans le laboratoire de recherche DCSO à l'École Polytechnique de Septembre 2006 à Juillet 2009. Il traite de nouvelles applications de la chimie radicalaire des xanthates à la synthèse d'hétérocycles aromatiques azotés, plus particulièrement les oxindoles, les azaindolines, les dihydropyrrolopyrimidines, les dihydropyrrolopyrimidinones et les dihydroimidazopyrimidinones. Parmi les résultats présentés, deux revêtent une importance particulière : Dans un premier temps, nous avons généralisé la réaction de cyclisation radicalaire sur azote aromatique, initialement découverte au laboratoire sur les pyridines, à d'autres familles d'hétérocycles (pentachloropyridine et pyrimidine). Cette méthode nous a permis d'accéder à des noyaux aromatiques peu ou pas décrits dans la littérature, comme les dihydroimidazopyrimidinones. Dans un second temps, nous avons mis en évidence, lors de la synthèse de fluoroazaindolines, la rupture homolytique d'une liaison carbone-fluor dans des conditions « douces ». A notre connaissance, une telle rupture est extrêmement rare.

Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la synthèse d'hétérocycles azotés dérivés de benzazépinones et de composés pyridiniques et pyrimidiniques. Ces travaux ont été menés sous la direction du Pr. Samir Z. Zard au Laboratoire de Synthèse Organique à l'Ecole Polytechnique. Ce manuscrit est composé de cinq chapitres. Dans un premier temps, nous presentons brièvement les grands principes de la chimie radicalaire (Chapitre I), et puis plus particulièrement la chimie radicalaire des xanthates qui a été développée au laboratoire (Chapitre II), afin de familiariser le lecteur à la chimie radicalaire par transfert de xanthate. Le Chapitre III concerne une nouvelle synthèse de benzazépin-2-ones et 5-arylpipéridin-2-ones (ce motif est un précurseur de pipéridines, qui sont au centre de nombreuses molécules bioactives) par voie radicalaire à partir de matières premières simples, via une cyclisation radicalaire sur noyau aromatique de type 7-endo-trig. L'optimisation de l'étape de cyclisation a permis d'obtenir des rendements modérés à excellents. De plus, grâce à la présence de substituents halogènes sur le noyau aromatique, il est possible de combiner ce processus radicalaire avec d'autres réactions importantes, ce qui pourrait avoir des applications intéressantes. Le Chapitre IV traite de la préparation de nouveaux 3,4-disubstitués-5,6-difluoro-7-azaindoles et 7-azaindolines avec de bons rendements par voie radicalaire à partir de la pentafluoropyridine. La formation de ces deux composés comprend la rupture homolytique d'une très forte liaison C-F, ce qui est très rare dans de telles conditions douces. L'efficacité de cette cyclisation radicalaire se trouve être très sensible à la propriété électronique de la substitution en C-4. Sur la base de ce travail, une mini-librairie de composés divers de 7-azaindoles et 7- azaindolines pourrait être créée. Enfin, le dernier chapitre a été réalisé en collaboration avec M. Ling QIN, que j'ai été amené à encadrer au cours de ma thèse. Dans cette partie, nous nous sommes interessés à de nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéroaromatiques bis-azotés. L'un des développements de ce travail est la possibilité d'utiliser des substrats où l'azote non aromatique n'est pas protégé. La méthode pourrait être partiellement étendue à des pyridines. En outre, la première cyclisation radicalaire à l'azote hétéro-aromatique de type 6-endo-trig a également été réalisé. Les développements de ces voies de synthèse a permis de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels ainsi que d'en découvrir de nouveaux.

Ce travail présente une nouvelle application des alcoxyamines en chimie thérapeutique et notamment pour lutter contre le parasite plasmodium falciparum, responsable du paludisme.Cette idée repose sur l'utilisation de la chimie radicalaire. A ce jour un traitement de choix met en œuvre l'artémisinine. Le mode d'action est la destruction du parasite par la formation de radicaux libres. L'artémisinine est activée par le Fe(II) de l'hème libéré lors de la digestion de hémoglobine par le parasite. L'activation conduit à la production de radicaux alkyles qui déclenchent l'apparition d'un stress oxydatif entrainant la mort du parasite.Dans ce travail, nous avons synthétisé des alcoxyamines inédites possédant des structures chimiques particulières. Ces alcoxyamines sont activables par protonation ou par complexation par des ions métalliques tels que le Fe(II) afin de produire de façon rapide et ciblée des radicaux capable d'induire un stress oxydatif. Des études cinétiques des molécules préparées dans ce manuscrit ont aussi été effectuées. Celles-ci ont montré une réduction drastique des énergies d'activation et des temps de demi-vie des alcoxyamines activées permettant de produire des radicaux rapidement et de manière sélective. Ce travail a permis d'obtenir des alcoxyamines modèles pour valider le concept d'alcoxyamines anti-paludéens. / This work presents a new application of alkoxyamines in therapeutics chemistry, in order to fight the parasite plasmodium falciparum, a parasite responsible for malaria.This idea is based on a mechanism similar to that of artemisinin, a standard drug used for malaria. Artemisinin is activated by iron(II) of heme, released during hemoglobin digestion by the parasite. Activation leads to the formation of radicals which trigger oxidative stress leading to the death of the parasite.In this work, we have synthesized new alkoxyamines with particular chemical structures. These alkoxyamines, upon protonation or metal-complexation, produce radicals able to afford oxydative stress. Moreover kinetic studies showed a drastic reduction of the activation energies and half-lives of activated alkoxyamines in oder to produce quickly radicals, which makes it possible to obtain model alkoxyamines with anti-malarial activities.

Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié plusieurs processus radicalaires et en particulier l'addition de radicaux libres sur des systèmes insaturés tels que les alcènes et les hétérocycles aromatiques. Nous avons ainsi montré la réactivité unique des radicaux carbamoyles, issus de la décarboxylation des acides oxamiques. La carbamoylation "sans métal" photocatalysée des hétérocycles a donc été réalisée en présence d'un réactif iodé hypervalent, conduisant à des bases hétéroaromatiques fonctionnalisées, généralement avec de bons rendements. Le processus a été étendu aux acides oxamiques préparés à partir d'acides aminés homochiraux, la réaction se déroulant sans racémisation du substrat initial.Dans la recherche d'un groupe fonctionnel équivalent à un aldéhyde et compatible avec les groupes fonctionnels résidents, nous avons mis au point un nouveau procédé de carbo-cyanation des oléfines par voie radicalaire, permettant l'incorporation, sur un squelette oléfinique, d'un fragment portant un groupe électroattracteur et un groupe cyano. Des conditions photochimiques ont également été développées afin d'éviter l'utilisation d'amorçeurs coûteux tels que le di-tert-butyl hyponitrite (DTBHN). Cette réaction clé a ensuite été utilisée afin de construire, en seulement 4 étapes, un modèle du squelette bicyclique de l’alcaloïde leuconoxine.Enfin, dans la dernière partie de la thèse, nous avons décrit une synthèse simple de naphthalénones, portant un stéréocentre quaternaire benzylique tout carboné. La réaction entre un halogénure de phénacyle et un cyclopropène substitué se déroule sous photocatalyse en utilisant un catalyseur à l'iridium et de la lumière visible. Une carbo-arylation du cyclopropène est ainsi réalisée conduisant au cyclopropane correspondant, lequel s’ouvre dans les conditions de la réaction pour conduire à la naphthalénone souhaitée avec des rendements modérés, mais avec rétention de la chiralité du cyclopropène homochiral initial. / In the context of this thesis we studied several radical processes and in particular the addition of free-radicals onto unsaturated systems such as alkenes and aromatic heterocycles. We have thus shown the unique reactivity of carbamoyl radicals, issued from the decarboxylation of oxamic acids. Photocatalyzed “metal-free” carbamoylation of heterocycles was thus performed in the presence of an hypervalent iodine reagent, leading to -functionalized heteroaromatic bases, generally in good yields. The process was extended to oxamic acids prepared from homochiral amino acids and was shown to proceed without racemization.In the search for a functional group equivalent to an aldehyde and compatible with resident functional groups, we have devised a new free-radical olefin carbo-cyanation process, allowing the incorporation, on an olefin backbone, of a fragment bearing an electron-withdrawing group and a cyano group. Photochemical conditions have also been developed in order to avoid the use of costly initiators such as the di-tert-butyl hyponitrite (DTBHN). This key reaction was then used to construct, in only 4 steps, a bicyclic skeleton model for the alkaloid leuconoxine.Finally, in the last part of the thesis, we have described a straightforward synthesis of naphthalenones, bearing an all-carbon benzylic quaternary stereocenter. The reaction between a phenacyl halide and a substituted cyclopropene proceeds under photocatalysis using an iridium catalyst and visible light. A carbo-arylation of the cyclopropene is thus carried out leading to the corresponding cyclopropane, which is opened under the reaction conditions to afford the desired naphthalenone in moderate yields, with retention of the chirality of the starting homochiral cyclopropene.

La première partie de cette thèse est consacrée à l'étude du réarrangement [2,3] sigmatropique des nitrés allyliques en alcools allyliques. Une méthodologie simple et flexible pour la synthèse d'alcools allyliques complexes est présentée. Dans la 2e partie, une nouvelle méthodologie de synthèse d'allènes et de structures polycycliques à partir de radicaux propargyliques est décrite. Le dernier chapitre est consacré à la synthèse de systèmes polycycliques à partir de dérivés nitrés allyliques.