La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie myéloproliférative, résultant d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, donnant naissance à une kinase de fusion à activité continue, la BCR-ABL. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) sont le traitement de choix de la LMC, mais ces inhibiteurs n'offrent pas de cure radicale aux patients, qui, une fois le traitement interrompu, présentent une rechute et une exacerbation de leur condition. En plus, les patients peuvent développer une résistance ou une intolérance aux ITK, d'où la nécessité de nouvelles modalités thérapeutiques. Les imidazoquinoxalines sont de nouveaux composés à visée anticancéreuse, dont la structure est basée sur celle de l'imiquimod, un immunomodulateur connu. EAPB0203, un composé du groupe des imidazo[1,2-α]quinoxalines, a fait preuve d'un pouvoir anticancéreux sur des cellules de mélanome, in vitro et in vivo, ainsi que sur des cellules de leucémie liée au virus HTLV-1, in vitro. EAPB0503 est un composé de la même famille, à pouvoir environ 10 fois supérieur à celui de l'EAPB0203 sur les cellules de mélanome. Dans le cadre de ce projet de thèse, l'activité de l'EAPB0203 a été comparée à celle de l'EAPB0503, et leur effet sur la prolifération de trois lignées cellulaires de LMC a confirmé que l'EAPB0503 est plus efficace que l'EAPB0203. Pour ce, l'EAPB0503 a été adopté pour la suite des expérimentations que nous avons entreprises dans le but de caractériser le mécanisme d'action par lequel ce composé inhibe la croissance cellulaire. Les CI50 de l'EAPB0503 ont été déterminées pour chacune des trois lignées, et adoptées tout au long du travail. On a démontré que l'EAPB0503 provoque un arrêt du cycle cellulaire en PréG0 (accumulation de cellules apoptotiques) et en G2/M. Une nette augmentation du niveau de phosphorylation de l'histone-3 suggère un arrêt des cellules en début de mitose. Cet arrêt du cycle cellulaire s'accompagne d'une diminution du potentiel membranaire mitochondrial, d'une activation modérée du cytochrome c et du clivage de PARP (suggérant l'implication de caspases). On a également démontré que l'EAPB0503 induit l'apoptose comme le montre la fragmentation de l'ADN. Des résultats préliminaires proposent aussi une stabilisation de la protéine pro-apoptotique, bax, et une diminution du niveau de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, augmentant ainsi le rapport Bax/Bcl-2 et renversant ainsi l'équilibre du côté apoptotique. En plus, EAPB0503 a potentialisé l'effet de l'imatinib (le premier ITK), et, à deux, ces deux agents ont eu un effet synergique sur la croissance des cellules de LMC. Il a été également très intéressant de montrer que l'EAPB0503 dégrade l'oncoprotéine, BCR-ABL, dans les cellules sensibles et résistantes à l'imatinib. Ensemble, ces résultats suggèrent un effet prometteur de l'EAPB0503 sur la LMC, en monothérapie ou en association avec les ITK. / Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder that originates in a reciprocal translocation, resulting in the Philadelphia chromosome that harbors the bcr-abl oncogene. This fusion gene codes for a constitutively active tyrosine kinase, BCR-ABL that confers leukemogenesis. Tyrosine kinase inhibitor (TKI), have revolutionized the therapeutic management of CML. Imatinib, the first generation TKI, is highly effective in inducing remissions and prolonging the survival of CML patients. However, failure of this therapy occurs in almost one-third of the patients due to intolerance to treatment, lack of therapeutic response or resistance. Moreover, CML stem cells (LIC) remain insensitive to this therapy, which almost inevitably leads to relapse upon treatment discontinuation. Imidazoquinoxalines are imiquimod derivatives with direct immunomodulatory effect and antitumor activity on melanoma and T-cell lymphoma, attributed to growth inhibition and induction of caspase-dependent apoptosis. We investigated the effects of EAPB0203 and EAPB0503, novel imidazoquinoxaline derivatives, on human CML cell lines. We show that EAPB0203 and EAPB0503 inhibit cell growth of three CML cell lines in a dose- and time-dependent manner. Compared to the previously described EAPB0203, EAPB0503 has a better inhibitory activity on CML cells. We demonstrated that EAPB0503 induced a specific cell cycle arrest in mitosis in CML cells, evidenced by decreased levels of cyclin D1 and increased phosphorylation of histone-3. This was accompanied by the direct activation of apoptosis as demonstrated by increased PreG0 population, DNA breakage, poly(ADP-ribose) polymerase cleavage and breakdown of mitochondrial membrane potential. Preliminary results have shown a stabilization of the pro-apoptotic molecule, bax, versus a decrease in anti-apoptotic bcl-2, shifting the ratio towards the induction of apoptosis. Interestingly, EAPB0503-treated cells had decreased levels of BCR-ABL oncoprotein. The combination of EAPB0503 with imatinib synergizes to inhibit CML cells proliferation and most importantly, EABP0503 inhibited the proliferation of imatinib-resistant CML cells offering a promising therapeutic modality that alone or in combination with TKI would circumvent mutations and resistance to TKI and improve the prognosis of CML.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) et son stade terminal sont associés à diverses complications, parmi lesquelles de nombreuses modifications du milieu intérieur : urémie, anémie, hyperparathyroïdie, rétention urémique… Les taux d'urée plasmatique ont longtemps été utilisés comme critère diagnostique de l'IRC, malgré l'absence de caractéristiques essentielles à un tel marqueur. Ces caractéristiques ont été discutées au regard de l'utilisation historique des déterminations d'urée. La caractérisation des altérations plasmatiques des patients en IRC est essentielle à la compréhension de la maladie et de leur lien avec la morbi-mortalité. Nous avons alors étendu notre champ d'intérêt à l'ensemble des solutés de rétention urémique, et sommes parvenus à identifier 56 nouveaux solutés à partir des études cliniques récemment publiées. L'évaluation diagnostique s'est poursuivie par l'étude des concentrations plasmatiques et urinaires en acides aminés et de leur association avec le stade d'IRC et ses complications, permettant alors la génération d'hypothèses sur l'origine métabolique de ces altérations. D'autre part, la mise en place d'une méta-analyse à montré une réduction du risque de décès chez les patients traités par dérivés de la vitamine D. La correction des comorbidités (hypovitaminose, perturbations du métabolisme phosphocalcique) et d'autres effets néphroprotecteurs expliqueraient ces bénéfices. Enfin, l'évaluation du protéome urinaire et du score CKD273 qui en résulte s'est avérée très intéressante pour l'identification des patients à risque de progresser, ce qui est un enjeu de santé publique. Ces travaux d'analyse bibliographique et de recherche clinique s'intègrent dans une volonté d'amélioration de la caractérisation de l'IRC et de l'évaluation de sa progression dans le but de prévenir ses complications. Ils sont le socle d'un projet plus large d'observation et d'analyse des caractéristiques des patients en IRC et de leur évolution. / Chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) are associated with various complications, many of which occur within the internal environment: uremia, anemia, hyperparathyroidism, uremic retention… Plasma urea concentrations have long been used as a diagnostic criterion of CKD, despite the absence of some key characteristics. We discussed these features with regards to the historical uses of urea determinations. It is essential to characterize the plasma changes which occur in CKD to understand the disease and the relationship with comorbidities. We expanded our focus to all of uremic retention solutes, and identified 56 new solutes from recently published clinical studies. The study of plasma and urinary concentrations of amino acids and their association with CKD stage and complications further extended the study of CKD diagnosis, and allowed to generate hypotheses on the metabolic origin of these alterations. On the other hand, by meta-analysis, we showed a reduced risk of death in patients treated with vitamin D derivatives. Correcting comorbidities (hypovitaminosis, disturbances of bone and mineral metabolism) and other renoprotective effects may explain these benefits. Finally, the determination of the urinary proteome and the resulting CKD273 score was proved to be very useful for identifying patients at risk of progression, which is a public health issue. This work based on clinical research and literature analyses is part of an effort to improve the characterization of CKD and the evaluation of progression in order to avoid complications. It is the basis for a wider observational project: analyzing the characteristics of CKD patients and their changes over time.

L’Émilie-Romagne, entre offensives seigneuriales et réaffirmation des prérogatives pontificales, connaît une abondante production historique citadine du XIVe siècle aux deux premières décennies du XVIe siècle. La transformation de l'écriture de l'histoire et la sensibilité des chroniqueurs sont analysées à partir de soixante-dix chroniques issues de Rimini, Césène, Forli, Bologne, Modène, Reggio Emilia et Ferrare.Après avoir présenté les auteurs, la forme des textes et leur évolution, l’étude expose les enjeux politiques des histoires des origines. L'espace est ensuite considéré afin de préciser le regard porté par ces chroniqueurs sur leur cité et, de là, sur l’espace régional et sur le monde. Les images ouvrent une autre dimension de la pensée des auteurs. Les messages des dessins insérés dans les manuscrits ainsi que l’iconographie des marges, la communication par l’image dans la ville et les icônes du pouvoir sont ainsi interprétés. L’analyse du discours tenu sur les hommes de pouvoir complète l’approche permettant d’appréhender les clichés, les critiques et les représentations des auteurs. Les manifestations du pouvoir viennent clore l’étude. L’évocation de la ville et de la société par les chroniqueurs écrivant entre la fin du XVe siècle et le XVIe siècle, est abordée pour finir. / From the 14th century to the first two decades of the 16th century, vast historical urban expansion took place in Emilia-Romagna, mainly due to offensives by lords and the reassertion of pontifical prerogatives. The aim of the paper is to analyze the evolution of the way history is told by chroniclers as well as their sensibilities. For this, we focused on seventy chronicles written in Rimini, Cesena, Forli, Bologna, Modena, Reggio-Emilia and Ferrara. First, the authors, the outline of the texts and their evolution are presented. Then the paper sheds light on the political stakes behind the original stories. Subsequently, the geographical location of the chroniclers is considered to analyze their points of view on their cities and, more widely, on the world. Images lead to other considerations: messages of the drawings inserted in the manuscripts, margin iconography, visual communication in the city, and icons of the power. Analysis of the descriptions of power holders gives an overview of the chroniclers’ criticisms and praises. Finally we reveal how the city and the societies in transformation are evoked in the 15th and 16th centuries. / L’Emilia Romagna, tra offensive delle signorie e riaffermazione delle prerogative pontifice, conosce una abbondante produzione storica cittadina dal XIV secolo fino ai primi due decenni del XVI secolo. La trasformazione della scrittura della storia e la sensibilità dei cronisti sono analizzati a partire dalle settanta cronache redatte a Rimini, a Cesena, Forlì, Bologna, Modena, Reggio Emilia e Ferrara. Dopo aver presentato gli autori, la forma dei testi e la loro evoluzione, lo studio espone le scommesse (o poste) politiche delle storie delle origini. Lo spazio è poi considerato per precisare lo sguardo che questi cronisti rivolgono alla loro città e, di qui, sullo spazio della loro regione e sul mondo. Le immagini autorizzano inoltre altre considerazioni. Vengono interpretati i messaggi veicolati dai disegni inseriti nei manoscritti, l’iconografia dei margini, la comunicazione attraverso l’immagine nella città e le icone del potere. L’analisi del discorso tenuto sugli uomini di potere completa l’approccio permettendo di cogliere critiche e lodi dei cronisti. Viene affrontata, poi, la rievocazione della città e di una società in trasformazione fatta dagli autori che scrivono tra la fine del XV e il XVI secolo.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d’une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L’évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d’une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d’un patient suspect d’EP est l’évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu’en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait – ou n’ait pas- d’EP. Ces résultats devraient permettre d’aider à décider d’un traitement ambulatoire ou d’une hospitalisation. De plus, nous montrons que l’existence d’une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s’inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d’une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique / The simplification of the management of patients with a suspicion of pulmonary embolism (PE) has led to an increase in PE suspicion, but also a decrease in PE prevalence from 50% to 20% of patients suspected of PE. The co-existence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) may mimic PE symptoms leading to a decrease of PE suspicion. The first step of the management of PE suspicion is the assessment of the clinical probability, for example with the Geneva Rule. We have shown that clinician may predict 3-month mortality and readmission rate if they return to the Geneva Rule results, even if PE has been confirmed or ruled out. It may help the clinician to propose an outpatient management or a hospitalization. Moreover, we have found that PE was the more frequent form of venous thromboembolism (VTE) presentation in COPD patients, although it is Deep Venous Thrombosis (DVT) in non-COPD patients. This point is crucial as COPD patients with VTE have a decreased survival with more frequent bleeding than non-COPD patients. When focusing on COPD patients, those presenting with PE were at higher risk of dying and bleeding than those presenting with DVT during the 3-month follow-up. A more efficient treatment but without an increase in the bleeding risk is needed

Objectif : Déterminer l’association entre la littératie en santé, l’activation du patient ou la qualité de vie reliée à la santé chez les grands utilisateurs de services de santé avec maladies chroniques. Devis : Étude descriptive à devis transversal basée sur une analyse secondaire des données du projet V1SAGES, un essai randomisé contrôlé évaluant l’efficacité de la gestion de cas par les infirmières en Groupe de Médecine de Famille (GMF) du Saguenay-Lac-Saint-Jean (Québec, Canada). Contexte : Quatre GMF de la région Saguenay-Lac-Saint-Jean. Participants : Un échantillon de 257 patients (41,6% d’hommes, âge moyen 60 ans) référés par des professionnels de première ligne avec l’aide de listes informatisées des grands utilisateurs de services de santé. Mesure de résultats primaire : Corrélation bisériale entre la littératie en santé (Newest Vital Sign) et l’activation du patient (Patient Activation Measure-13) ou la qualité de vie reliée à la santé (SF-12V2). Résultat : Aucune association statistiquement significative n’a été trouvée entre la littératie en santé et l’activation du patient (r = 0,075, p = 0,07) ou la qualité de vie reliée à la santé (composante physique : r = 0,108, p = 0,11; composante mentale : r = 0,147, p = 0,15) chez les grands utilisateurs de services de santé avec maladies chroniques. Conclusion : Cette étude suggère qu’il n’y a pas de relation entre la littératie en santé et, d’une part, l’activation du patient et, d’autre part, la qualité de vie reliée à la santé chez les grands utilisateurs de services de santé avec maladies chroniques.

L´existence d´état douloureux, chronique et sans substrat organique, de maladies de la douleur, sont signalés depuis le XIX siècle. La douleur, comme perception, est une expérience subjective qui intègre des sensations variées. Les différents syndromes de douleur chronique ont la douleur comme symptôme principal et se caractérisent par un ensemble de signes qui ne correspondent pas à un modèle de cause organiques non localisées. Alors que la douleur aigüe est un indicateur précieux dans l´établissement d´un diagnostic, la douleur chronique, pour avoir perdu son caractère de signald´alarme, nous renvoie à une multiplicité de déterminations d´ordre somatique, psychologique et/ou ambiant. L´apport de la psychanalyse, en partenariat avec la médecine se révèle utile dans l´appréhension du sens des symptômes dans laparticularité du cas et en relation avec la singularité du sujet. À la place de soutenir l´idée qu´il est nécessaire, à tout prix, d´éradiquer définitivement un syndrome douloureux quel qu´il soit et la souffrance psychique qui y est associée, il nous semble utile de prendre en considération ce qui est en jeu en termes structurel et inconscient. En d´autres mots, faire « parler » le corps, d´une douleur (psychique) impossible à symboliser. Possiblement, une douleur d´amour, c´est la supposition de base de notre hypothèse / The existence of painful condition, chronic and without organic substrate, disease of pain, are reported from the nineteenth century. Pain, such as perception, which is a subjective experience includes various sensations. Different chronic pain syndromes have pain as the main symptom and is characterized by a set of signs that do not correspond to a modelof organic causes unlocated. While acute pain is a valuable indicator in establishing a diagnosis, chronic pain, to have lost its character as a warning, we refer to a multiplicity of determinations order somatic, psychological and / or ambient. The contribution of psychoanalysis, in partnership with the medicine is useful in understanding the meaning of symptoms in the particularity of the case and in relation to the singularity of the subject. Instead of supporting the idea that it is necessary, at any cost, permanently eradicate a painful syndrome whatsoever and mental suffering associated with it, it is useful to consider what is involved in structural terms and unconscious. In other words, to "speak" the body, pain (psychic) Unable to symbolize. Possibly pain of love is the basic assumption of our hypothesis / A existência de condição dolorosa crônica e sem substrato orgânico , a doença de dor, são relatados a partir do século XIX. Dor, tais como percepção, que é uma experiência subjetiva inclui várias sensações . Diferentes síndromes de dor crônica tem a dor como o principal sintoma e é caracterizada por um conjunto de sinais que não correspondem a um modelo de causas orgânicas não localizados. Enquanto a dor aguda é um indicador valioso para estabelecer um diagnóstico, dor crônica, ter perdido seu caráter de advertência, nos referimos a uma multiplicidade de determinações ordem somática ,psicológica e / ou ambiente . A contribuição da psicanálise, em parceria com o medicamento é útil na compreensão do significado dos sintomas na particularidade do caso e em relação à singularidade do sujeito. Em vez de apoiar a ideia de que é necessário , a qualquer custo, eliminar permanentemente uma síndrome dolorosa que seja e sofrimento mental associado a ele, é útil considerar o que é envolvido em termos estruturais e inconsciente. Em outras palavras, para "falar" do corpo, dor ( psíquica ) Não é possível simbolizar . Possivelmente dor do amor é o pressuposto básico da nossahipótese

Les Interfaces Cerveau-Machine assurent une connexion bidirectionnelle entre un patient et son environnement. Un patient atteint de déficience motrice lourde peut, au moyen d'un dispositif implanté dans son cerveau, commander des objets connectés par la seule action de son activité cérébrale. Une des premières exigences que cela requiert est de concevoir un implant, dit neuroprothèse, susceptible de rester implanté de façon chronique. L’utilisation des micro-nano-technologies permet de fabriquer une neuroprothèse qui réponde aux exigences d’un tel dispositif : performant, fiable et limitant la réaction de rejet par l’organisme. Pour cela, l’implant est conçu sur un substrat flexible à base de polymère biocompatible. La souplesse de l’implant lui permet de mieux s’adapter aux tissus cérébraux et d’assurer un contact intime avec les neurones en diminuant la réaction inflammatoire. Cet implant est inséré au moyen d’un support rigide biodégradable issu de la fibroïne de soie. Des premiers tests sur culture in vitro et sur petit animal (souris) ont montré des résultats prometteurs en termes de biocompatibilité et biostabilité sur le court et moyen terme. / Brain-Computer Interfaces ensure a bidirectional connection between a patient and his environment. Using an implant in his brain, a patient suffering from severe motor deficiency can control external devices through the sole action of his cerebral activity. One of the major requirements for such application is to conceive an implant, also called neuroprosthesis, that is able to be implanted for long periods of time.Micro-nano-technology enable the fabrication of a neuroprosthesis that gives in the demands of such item: efficient, reliable and limiting body rejection mechanisms. To that aim, the implant is designed on a flexible substrate provided by a biocompatible polymer. Implant flexibility allows for better compliance with the brain tissues and insures a more intimate contact with the neurons while maintaining minimal inflammation. This implant is inserted in the brain using a bioresorbable support made of silk fibroin. First tests in vitro on culture cells, and in vivo on mice showed promising results in terms of biocompatibility and biostability in the short and medium term.

Orientador: Adalberto Luis Vicente / Banca: Ana Maria Domingues de Oliveira / Banca: Sylvia Helena Telarolli de Almeida Leite / Resumo: Cecília Meireles (1901-1964) oficializou sua carreira literária com a publicação de Espectros - livro datado de 1919, com grande influência parnasiana e simbolista. Seguiram as obras Nunca mais...e Poema dos poemas, de 1923, Baladas para El-Rei, de 1925. Mas é em 1939, com a premiação de Viagem, que a poetisa ganha maior espaço no âmbito literário. Ligou-se a intelectuais como Andrade Muricy, Tássio da Silveira, Murilo Araújo - corrente dissidente do movimento modernista que propunha uma renovação literária que não rompesse com os valores universais dos períodos anteriores. Colaborou com a revista Festa, espaço que idealizava um modernismo continuador, fundado pelos mesmos intelectuais. A obra de Cecília Meireles é pertencente ao modernismo, porém é notória a influência herdada do Romantismo e do Simbolismo. Ressonâncias de Cruz e Souza, Alphonsus de Guimarães e da poesia européia como Ungaretti, Verlaine podem ser observadas. Inspira-se muito na obra do poeta e filósofo indiano Rabindranath Tagore. Além de poetisa e cronista, suas áreas de atuação foram diversas: professora, jornalista, ensaísta, tradutora, folclorista. Sempre esteve engajada em projetos destinados ao amelhoramento educacional. Escolhemos como objeto de nosso estudo Crônicas de viagem, obra produzida nas décadas de quarenta e cinqüenta. Em nossa pesquisa procuramos demonstrar que, embora seja uma produção em prosa, sua narrativa é construída por meio de elementos próprios à poesia. A forte presença da metáfora, o desenvolvimento de uma linguagem imagética e musical, a ocorrência da ambigüidade e da polissemia, a subjetividade, a instauração de um tempo circular são fatores constantes. Le récit poétique, de Jean-Yves Tadié foi obra que nos auxiliou em apreender os aspectos que conferem o poético à obra. Nosso estudo procurou demonstrar que a riqueza da prosa... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Cecília Meireles (1901-1964) a établi sa carrière littéraire à partir de la publication de Espectros - livre datant 1919, très influencé par le Parnasianisme et par le Symbolisme. En 1923, sont publiés Nunca mais...e Poema dos poemas. Puis, en 1925 vient le tour de Baladas para El-Rei. Mais c'est en 1939, après avoir reçu un prix pour son oeuvre Viagem, que la poète devient davantage célèbre dans le domaine du scénario littéraire. Cécilia fut liée aux intellectuels, tels qu'Andrade Muricy, Tássio da Silveira, Murilo Araújo - groupe dissident du Modernisme qui avait pour projet la rénovation des lettres brésiliennes sans renier les valeurs universelles des mouvements précédents. Elle collabora à l'essor du magazine Festa, revue où l'on pouvait percevoir une idéalisation d'un Modernisme qui unifiait tradition et renouvellement de la littérature. L'oeuvre littéraire de Cecília Meireles appartient au mouvement moderniste; cependant, les échos du Romantisme et du Symbolisme sont également très visibles. On perçoit dans son oeuvre les reflets de poètes brésiliens comme Cruz e Souza, Alphonsus de Guimarães, de la poésie européenne comme celle d'Ungaretti et de Verlaine. La poète fut aussi très inspirée par Rabindranath Tagore - poète, dramaturge et philosophe indien. Poète et écrivain, Cecília diversifia beaucoup son domaine d'activité : elle fut professeur, journaliste, traductrice, folkloriste, essayiste. L'écrivain fut toujours engagée dans des projets ayant comme objectif l'amélioration de l'éducation. Nous avons choisi comme objet de notre étude Crônicas de Viagem, une oeuvre produite dans les années quarante et cinquante. Dans notre recherche, nous avons voulu montrer que, bien qu'il s'agisse d'un récit, celui-ci est construit à partir de structures qui appartiennent à la poésie... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A atividade de Machado de Assis como cronista estendeu-se praticamente por toda sua carreira, tendo suas crônicas recebido sucessivas edições. Todavia, a crítica, no mais das vezes, tem entendido esses textos como sendo ora um documento histórico, ora um laboratório no qual Machado se preparava para uma literatura ''mais séria''. Este trabalho pretende constituir um olhar diferente para a pena hebdomadária do escritor, como ele mesmo chama sua crônica: não mais como uma experiência ou registro historiográfico, mas como texto literário que tem seu valor enquanto tal. Este trabalho analisa as crônicas publicadas na coluna A Semana, entre abril de 1892 e dezembro de 1893, data em que Machado já havia produzido boa parte de sua obra mais expressiva. As crôncias recebem aqui um duplo enfoque: o da crítica literária e o do análise do discurso. no primeiro enfoque, foram lembradas as visões que Candido Schwarz, entre outros, têm da obra de Machado. No segundo, procurou-se averiguar em que medida as teorias de Bakhtin, sobre a presença do outro no discurso, e de Ducrot, sobre a multiplicidade de ''eus'' presentes no enunciado, contribuem para o entendimento do texto como sendo um objeto heterogêneo que encerra a presença de diversas vozes que expressam seus pontos de vista sobre o mundo. O instrumental teórico adotado terminou por revelar que a crônica de Machado articula-se em dois eixos: é um discurso sobre o ato de narrar e é o espaco de encontro de inúmeras vozes portadoras de discursos que se definem na medida em que se confrontam. Sua dupla articulação permite-lhe, ainda, não só relatar sua realidade, mas reproduzi-la na materialidade do texto. / L''activité de Machado de Assis comme chroniqueur s''est étendue pratiquement pendant toute sa carrière et, dès leur publication, ses chroniques ont passé par des éditions successives. Cependant, la critique a considéré ces textes comme étant tantôt un document historique tantôt un laboratoire utilisé par Machado pour se préparer a des textes littéraires « plus sérieux ». Ce travail prétend être un regard nouveau sur la plume hebdomadaire de l’écrivain, pas comme simple expérience ou dossier historiographique mais comme texte littéraire qui a sa propre valeur comme tel. L''auteur a analysé les chroniques publiées dans « A Semana » entre avril 1892 et décembre 1983, datte où Machado avait déjà publié une bonne partir son œuvre la plus importante. Les chroniques ont été étudiées sous une double optique: la critique la critique littéraire et l''analyse du discours. Dans le premier cas, les opinions des critiques brésiliens ont été revues. Dans le seconde, l''auteur a vérifié dans quelle mesure les théories de Bakhtin sur la présence de l''autre au discours, et de Ducrot, sur la multiplicité des « jes » dans l''énoncé ont contribué à la perception du texte comme étant un objecte hétérogène, couvrant la présence de plusieurs voix qui expriment ces points de vue sur le monde. Les théories adoptées ont fini par révéler que la chronique s''articule sur deux axes: c''est un discours sur l''acte de narrer, en même qu''elle est l''espace où plusieurs vois se rencontrent porteuses des discours qui se définissent par leur propre confrontation. Sa double articulation lui permet encore reproduira sa réalité dans la matérialité du texte.

La persistance bactérienne implique une adaptation aux conditions et aux contraintes environnementales, parfois associée à une diversification des génotypes et des phénotypes des populations bactériennes impliquées. Dans le cadre des infections chroniques, la mucoviscidose (CF) est une des pathologies humaines parmi les plus étudiées en termes de persistance et d’adaptation de pathogènes opportunistes. Certains pathogènes opportunistes d’origine environnementale, comme les bactéries des genres Achromobacter et Pandoraea, considérés comme émergents dans cette pathologie, sont capables de coloniser chroniquement les voies respiratoires des patients CF (VRCF). La colonisation et la persistance impliquent des mécanismes d’adaptations étudiés pour P. aeruginosa mais mal connus pour les bactéries émergentes.Nous avons étudié la persistance de bactéries du genre Achromobacter dans les VRCF de 13 patients, ainsi que dans de réseau d’eau d’un centre de soins dentaires, et la persistance de Pandoraea pulmonicola dans les VRCF d’un patient, durant des périodes de colonisation allant jusqu’à 7 ans. En parallèle, nous avons étudié la diversité génomique et phénotypique de populations d’Achromobacter dans les expectorations de 9 patients. Enfin, une investigation environnementale au domicile de 3 patients colonisés chroniquement par Achromobacter a été menée dans le but de connaître la diversité et l’écologie des bactéries de ce genre dans l’environnement proche des patients. Lors de ces différentes études, les espèces d’Achromobacter et Pandoraea ont été identifiées par méthodes moléculaires et la dynamique du génome ainsi que la diversité phénotypique ont été étudiées.Nous avons observé une diversité d’espèces de bactéries du genre Achromobacter colonisant les VRCF, incluant une espèce non décrite. Les patients colonisés chroniquement l’étaient par un clone unique d’Achromobacter ou de P. pulmonicola, appuyant l’idée de l’acquisition initiale d’un clone environnemental qui persiste dans le temps. Une importante diversité génomique et phénotypique a été observée au cours du temps mais aussi au sein de populations à un temps donné. Nous avons également mis en évidence une importante diversité de profils d’antibiorésistance au sein de chaque expectoration, dont l’impact clinique reste à évaluer. Enfin, une diversité d’espèces du genre Achromobacter a été observée au domicile des patients alors que le clone d’A. xylosoxidans adapté aux VRCF des patients n’a pas été isolé dans leurs environnements domestiques. Ces résultats suggèrent qu’après la colonisation initiale et la spécialisation des clones colonisant les VRCF, ceux-ci seraient secondairement incapables de survivre dans l’environnement.Un clone qui colonise les VRCF s’adapte rapidement aux conditions environnementales particulières de cet habitat et subit une diversification génomique et phénotypique intense par spécialisation de génotypes à différentes niches écologiques, aboutissant à une population clonale diversifiée. Cette diversité assure certainement la persistance de la population clonale par "l’hypothèse d’assurance" selon laquelle quelle que soit la pression environnementale exercée, une bactérie ou un sous-groupe de bactéries sera capable d’y résister.Mots clés : Achromobacter, adaptation, colonisation chronique, diversité, écologie, environnement, épidémiologie, évolution, génomique, mucoviscidose, Pandoraea, persistance, phénotype, réseau d’eau, résistance aux antibiotiques. / Bacterial persistence involves adaptation to environmental conditions and constraints, sometimes associated with genotype and phenotype diversification of bacterial populations. In the context of chronic infections, Cystic Fibrosis (CF) is a human disease among the most studied in terms of persistence and adaptation of opportunistic pathogens. Some environmental opportunistic pathogens like Achromobacter and Pandoraea genera are considered as emerging in CF and are able to chronically colonize CF Respiratory Tract (CFRT). Adaptation mechanisms required for colonization and persistence were studied for P. aeruginosa but remain largely unknown for emerging bacteria. We studied Achromobacter spp. persistence in the CFRT of 13 patients and in a dental care unit water network, and Pandoraea pulmonicola persistence in the CFRT of one patient, during colonization periods up to 7 years. In parallel, we studied Achromobacter population genomic and phenotypic diversity in sputum samples from 9 patients. Finally, we made an environmental investigation to study the diversity and the ecology of Achromobacter spp. in household of 3 Achromobacter chronically colonized CF patients. During these studies, Achromobacter and Pandoraea species were identified by molecular methods and genome dynamic and phenotypic diversity were studied.Diversity of Achromobacter species colonizing the CFRT is described and included an undescribed species. Chronically colonized patients had a unique Achromobacter or Pandoraea clone in their CFRT, supporting the initial acquisition of one environmental clone which persists over time. A large genomic and phenotypic diversity has been observed over time and also at the intra-specimen level. A wide antibiotic susceptibility profile diversity was observed within samples and its clinical impact remains to be assessed. Finally, Achromobacter species diversity was observed in patient domestic environment but the Achromobacter clone adapted to the patient CFRT was not isolated. These results suggested that after initial colonization and specialisation the CFRT, colonizing clones might secondarily be unable to survive in the environment.A colonizing clone quickly adapts to the specific local conditions of the CFRT and undergoes intense genomic and phenotypic diversification with genotype specialization to the different ecological niches of the heterogeneous CFRT, resulting in a diversified clonal population. This diversity certainly insures the population persistence according to the “bet hedging” theory stating that regardless of the environmental pressures, a bacteria or a subgroup of bacteria will be able to persist.Key words : Achromobacter, adaptation, antibiotic susceptibility, chronic colonization, Cystic Fibrosis, diversity, ecology, environment, epidemiology, evolution, genomic, Pandoraea, persistence, phenotype, water network.