El color juega un papel importante en nuestra vida diaria y no solo desde un punto de vista estético. Existe un gran mercado centrado en las aplicaciones tecnológicas derivadas del color, el cual engloba desde sus usos clásicos en colorantes y pigmentos hasta monitores, LEDs, almacenamiento óptico de datos y optoelectrónica, entre otros. En particular, la comunidad de materiales inteligentes ha dedicado especial atención al desarrollo de sistemas capaces de presentar una variación de color reversible al aplicar estímulos externos y a los cambios derivados en otras propiedades físicas, lo que se denomina cromismo. En esta tesis nos hemos interesados particularmente en colorantes orgánicos que exhiban propiedades fotocrómicas y termocrómicas, es decir, cambios de color inducidos por exposición a la luz o variaciones de temperatura. Estos compuestos poseen una gran variedad de aplicaciones potenciales; sin embargo no pueden ser aplicados directamente ya que en muchos casos sus propiedades crómicas características en disolución se ven modificadas, ralentizadas o inhibidas cuando son introducidos en materiales sólidos. El objetivo de esta tesis es proponer y explorar una nueva metodología capaz de solventar estos inconvenientes y permitir la transferencia directa de las propiedades fotocrómicas y termocrómicas observadas en disolución al estado sólido. Básicamente, nuestra aproximación consiste en la encapsulación de compuestos foto- y termocrómicos en el interior de cápsulas poliméricas con núcleos líquidos, capaces de preservar el comportamiento crómico característico en solución y ofrecer la posibilidad de introducir estos sistemas en matrices sólidas en las cuales el cambio del color se vería inhibido de ser incorporados de forma directa. Aplicando la aproximación propuesta, tres tipos diferentes de materiales fotoactivos han sido desarrollados a lo largo de esta tesis: (i) recubrimientos fotocrómicos de respuesta rápida con fines fotoprotectores, (ii) materiales sólidos termocrómicos basados en tautoméros de valencia, (iii) y sistemas sólidos basados en fluoróforos termosensibles capaces de emitir luz blanca sintonizable. / Colour plays an important role in our everyday live and not only from an aesthetic point of view. There is a big market centred in technological applications derived from chromic phenomena and colour science, encompassing from the classical commercial uses of dyes and pigments to visual displays, light emitting diodes, optical data storage and optoelectronics, among others. Particularly, the smart materials community has paid special attention to systems exhibiting a reversible colour change upon application of external stimuli and the variations that this induces in other physical properties- namely, chromism. In this thesis we have been particularly interested in photochromic and thermochromic organic dyes whose colour-tunability is induced by light irradiation and heat, respectively. These compounds present a wide range of potential applications; however, their usage is not straightforward since in many cases the well-established chromic properties of these species in solution are modified, slowed down or prevented when applied in solid materials. The aim of this thesis is to propose and explore a novel methodology to address this issue and allow the direct transfer of photo- and thermochromic properties from solution to the solid state. Basically, it consists in the encapsulation of the photo- and thermochromic compounds of interest inside liquid-filled polymeric capsules, which should preserve their solution-like chromic behaviour and offer the possibility to introduce these systems into any type of matrix that would restrain their colour tunability when directly incorporated. As proof of concepts of this strategy, three specific types of photoactive systems have been developed along this thesis: (i) fast-responsive photochromic coatings for photoprotective purposes, (ii) solid thermochromic materials made of valence tautomers, and (iii) white-light colour-tunable materials based on thermoresponsive fluorophores.

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Aquesta tesi està dividida en dues parts diferents. En la primera, estudiam els sistemes quadràtics (sistemes polinomials de grau dos) que tenen un invers de factor integrant polinomial. En la segona, estudiam tres problemes diferents referits als sistemes diferencials polinomials. La primera partEn l'estudi dels sistemes diferencials plans el coneixement d'una integral primera és molt important. Els seus conjunts de nivell estan formats per òrbites i ens permeten dibuixar el retrat de fase del sistema, objectiu principal de la teoria qualitativa de les equacions diferencials al pla. Com ja se sap, existeix una bijecció entre l'estudi de les integrals primeres i l'estudi dels inversos de factor integrant. De fet, és més senzill l'estudi dels inversos de factor integrant que el de les integrals primeres. Una classe és dels sistemes quadràtics àmpliament estudiada dins els sistemes diferencials al pla és la dels sistemes quadràtics. Hi ha més d'un miler d'articles publicats sobre aquest tipus de sistemes, però encara som lluny de conèixer quins d'aquests sistemes són integrables, és a dir, si tenen una integral primera. En aquest treball, estudiam els sistemes quadràtics que tenen un invers de factor integrant polinomial V = V(x, y), i per tant també tenen una integral primera, definida allà on no s'anul·la. Aquesta classe de sistemes diferencials és important per diferents motius: 1. La integral primera és sempre Darboux. 2. Conté la classe dels sistemes quàdratics homogenis, àmpliament estudiada (Date, Sibirskii, Vulpe...). 3. Conté la classe dels sistemes quàdratics amb un centre, també estudiada (Dulac, Kapteyn, Bautin,...). 4. Conté la classe dels sistemes quàdratics Hamiltonians (Artés, Llibre, Vulpe). 5. Conté la classe dels sistemes quàdratics amb una integral primera polinomial (Chavarriga, García, Llibre, Pérez de Rio, Rodríguez). 6. Conté la classe dels sistemes quàdratics amb una integral primera racional de grau dos (Cairó, Llibre). La segona partPresentam els següents tres articles: 1. A. Ferragut, J. Llibre and A. Mahdi, Polynomial inverse integrating factors for polynomial vector ?elds, to appear in Discrete and Continuous Dynamical Systems. 2. A. Ferragut, J. Llibre and M.A. Teixeira, Periodic orbits for a class of C(1) three-dimensional systems, submitted. 3. A. Ferragut, J. Llibre and M.A. Teixeira, Hyperbolic periodic orbits coming from the bifurcation of a 4-dimensional non-linear center, to appear in Int. J. Of Bifurcation and Chaos. En el primer article donam tres resultats principals. Primer provam que un camp vectorial polinomial que té una integral primera polinomial té un invers de factor integrant polinomial. El segon resultat és un exemple d'un camp vectorial polinomial que té una integral primera racional i no té ni una integral primera polinomial ni un invers de factor integrant polinomial. Era un problema obert el fet de sebre si existien camps vectorials polinomials veri?cant aquestes condicions. El tercer resultat és un exemple d'un camp vectorial polinomial que té un centre i no té invers de factor integrant polinomial. Un exemple d'aquest tipus era esperat però desconegut en la literatura. En el segon article estudiam camps vectorials polinomials reversibles de grau quatre en R(3) que tenen, sota certes condicions genèriques, un nombre arbitrari d'-orbitesperi-odiques hiperb-oliques. Sense aquestes condicions, tenen un nombre arbitrari d'òrbites periòdiques hiperbòliques. Sense aquestes condicions, tenen un nombre arbitrari d'òrbites periòdiques.Finalment, en el tercer article, estudiam la pertorbació d'un centre de R(4) que prove d'un problema de la física. Mitjançant la teoria dels termes mitjans de primer ordre dins els camps vectorials polinomials de grau quatre, el sistema pertorbat pot tenir fins a setze òrbites periòdiques hiperbòliques bifurcant de les òrbites peròdiques del centre. / This thesis is divided into two different parts. In the first one, we study the quadratic systems (polynomial systems of degree two) having a polynomial inverse integrating factor. In the second one, we study three different problems related to polynomial differential systems.The ?rst part.It is very important, for planar differential systems, the knowledge of a ?rst integral. Its level sets are formed by orbits and they let us draw the phase portrait of the system, which is the main objective of the qualitative theory of planar differential equations. As it is known, there is a bijection between the study of the ?rst integrals and the study of inverse integrating factors. In fact, it is easier to study the inverse integrating factors than the ?rst integrals. A widely studied class of planar differential systems is the quadratic one. There are more than a thousand published articles about this subject of differential systems, but we are far away of knowing which quadratic systems are integrable, that is, if they have a ?rst integral. In this work, we study the quadratic systems having a polynomial inverse integrating factor V = V (x, y), so they also have a ?rst integral, de?ned where V does not vanish. This class of quadratic systems is important for several reasons: 1. The ?rst integral is always Darboux. 2. It contains the class of homogeneous quadratic system, widely studied (Date, Sibirskii, Vulpe,...). 3. It contains the class of quadratic systems having a center, also studied (Dulac, Kapteyn, Bautin,...). 4. It contains the class of Hamiltonian quadratic systems (Artés, Llibre, Vulpe). 5. It contains the class of quadratic systems having a polynomial ?rst integral (Chavarriga, García, Llibre, Pérez de Rio, Rodríguez). 6. It contains the class of quadratic systems having a rational ?rst integral of de gree two (Cairó, Llibre). The classi?cation of the quadratic systems having a polynomial inverse integrating factor is not completely ?nished. There remain near a 5% of the cases to study. We leave their study for an immediate future. The second part.We present the following three articles: 1. A. Ferragut, J. Llibre and A. Mahdi, Polynomial inverse integrating factors for polynomial vector ?elds, to appear in Discrete and Continuous Dynamical Systems. 2. A. Ferragut, J. Llibre and M.A. Teixeira, Periodic orbits for a class of C(1) three-dimensional systems, submitted. 3. A. Ferragut, J. Llibre and M.A. Teixeira, Hyperbolic periodic orbits coming from the bifurcation of a 4-dimensional non-linear center, to appear in Int. J. Of Bifurcation and Chaos. In the first article we give three main results. First we prove that a polynomial vector field having a polynomial must have a polynomial inverse integrating factor. The second one is an example of a polynomial vector ?eld having a rational ?rst integral and having neither polynomial ?rst integral nor polynomial inverse integrating factor. It was an open problem to know if there exist polynomial vector ?elds verifying these conditions. The third one is an example of a polynomial vector ?eld having a center and not having a polynomial inverse integrating factor. An example of this type was expected but unknown in the literature. In the second article we study reversible polynomial vector ?elds of degree four in R(3) which have, under certain generic conditions, an arbitrary number of hyperbolic periodic orbits. Without these conditions, they have an arbitrary number of periodic orbits. Finally, in the third article, we study the perturbation of a center in R(4) which comes from a problem of physics. By the ?rst order averaging theory and perturbing inside the polynomial vector ?elds of degree four, the perturbed system may have at most sixteen hyperbolic periodic orbits bifurcating from the periodic orbits of the center.

En la presente tesis doctoral está dividida en dos partes, una dedicada a la óptica no lineal y en concreto a la generación de segundo armónico (GSA) donde un compuesto se irradia con luz de longitud de onda  y éste es capaz de devolver al medio luz de longitud de onda /2. La otra parte está dedicada al estudio de los complejos de Meisenheimer, que son los intermedios que surgen de la reacción de Substitución Nucleófila Aromática. El nexo de unión de ambas partes son los aluminosilicatos porosos, utilizados en el caso de la óptica no lineal como soportes de procesos porosos y en el caso de los complejos de Meisenheimer como estabilizadores de este tipo de intermedios.En la parte dedicada a la óptica no lineal se realizan tres tipos de estudió de GSA: i) homólogos del verde de Malaquita, ii) p-nitroanilina incorporada en zeolitas y iii) C60. Para el primer estudio se llevó a cabo la síntesis de los homólogos del verde de malaquita y posteriormente se les realizaron los ensayos de GSA en forma de film y sólido microcristalino. En el segundo se estudió la influencia de los canales de la zeolita, con p-nitroanilina incorporada, en la obtención de GSA. En último lugar se realizó el estudió de GSA del C60 incorporado en aluminosilicatos y polímeros.En la segunda parte se llevaron a cabo tres tipos de estudio: i) Estudio del mecanismo de descomposición de un complejo de Meisenheimer activado mediante irradiación y/o O2, ii) Estabilización de un complejo de Meisenheiemer en zeolitas e hidrotalcitas y iii) Estudio del mecanismo de transferencia de hidruro entre un complejo de Meisenheimer y agentes oxidantes aceptores de hidruro. / The present thesis is divided into two different parts. The first part is devoted to non-linear optics and, specifically, to second harmonic generation (SHG). SHG consists in doubling the frequency of light by irradiation of an active medium. The second part of the thesis is dedicated to the study of Meisenheimer complexes, which are the intermediates of the Nucleophylic Aromatic Substitution reaction. The link between both parts is the use of porous aluminosilicates. They were used as matrices for the optical active species in the first part of thesis, and as stabilizers of the Meisenheimer complexes in the second part.The SHG efficiency of three different types of systems were investigated in the first part of the work: i) homologues of malachite green, ii) p-nitroaniline embedded in zeolites, and iii) C60. In the first case, new derivatives of the malachite green dye were synthesized and their SHG properties were investigated in thin films and as a microcristalline solid. Second, the influence of the ordering of p-nitroaniline within zeolites with different degrees of directionality on the SHG efficiencies was studied. Finally, the SHG behavior of C60 embedded in aluminosilicates and linked to polymers was probed.In the second part of thesis devoted to Meisenheimer complexes, the attention was focused on the following points: i) the decomposition mechanism of the complexes induced by light and/or oxygen, ii) the incorporation and stabilization of these species within zeolites and hidrotalcites, and iii) the mechanism of hydride transfer between the Meisenheimer complexes and oxidizing, hydride-acceptor agents.

El treball que es recull en la present tesi ha consistit, en primer lloc, en l'estudi de la reactivitat fotoquímica d'una sèrie de lactones i lactames quirals α,β-insaturades en front d'altres substrats insaturats com ara etilè, acetilè o dietil acetal de cetena així com alquins mono i disubstituits. La finalitat d'aquest estudi era construir derivats ciclobutànics i ciclobutènics enantiomèricament purs altament funcionalitzats mitjançant reaccions de fotocicloaddició [2+2]. Per aquest motiu s'han establert les millors condicions per a dur a terme les reaccions fotoquímiques (temperatura, temps, dissolvent, filtre de llum) i s'ha estudiat la diastereoselectivitat i la regioselectivitat amb la que tenen lloc aquests processos. Un cop optimitzades, les reaccions de fotocicloaddició [2+2] de cloro i fluoro lactones, així com de lactames, a etilè han sigut aplicades en la síntesi diastereoselectiva d'anàlegs ciclobutànics de cloro, fluoro i azanucleòsids amb interès biològic. La metodologia seguida ha permès preparar una amplia família de nous derivats de bases nitrogenades púriques (adenina, hipoxantina i 6-cloropurina) i pirimidíniques (timina). El pas sintètic clau en totes les síntesis ha consistit en una reacció de nucleosidació de Vorbrüggen entre un derivat acetilat i les corresponents bases nitrogenades. Finalment, l'activitat antiviral en front del VIH-1 ha sigut avaluada per a tots els anàlegs ciclobutànics de nucleòsids preparats, obtenint-se una activitat moderada per a un d'ells. / El trabajo recogido en la presente tesis doctoral ha consistido, en primer lugar, en el estudio de la reactividad fotoquímica de una serie de lactonas y lactamas quirales α,β-insaturadas frente a otros sustratos insaturados tales como etileno, acetileno, dietil acetal de cetena así como alquinos mono y disustituidos. La finalidad de este estudio era construir derivados ciclobutánicos y ciclobuténicos enantioméricamente puros altamente funcionarizados mediante reacciones de fotocicloadición [2+2]. Para ello se han establecido las mejores condiciones para llevar a cabo las reacciones fotoquímicas (temperatura, tiempo, disolvente, filtro de luz) y se ha estudiado la diastereoselectividad y la regioselectividad con la que estos procesos tienen lugar. Una vez optimizadas, las reacciones de fotocicloadición [2+2] de cloro y fluoro lactonas, así como de lactamas, a etileno fueron aplicadas en la síntesis diastereoselectiva de análogos ciclobutánicos de cloro, fluoro y azanucleósidos con interés biológico. La metodología seguida ha permitido preparar una amplia familia de nuevos derivados de bases nitrogenadas púricas (adenina, hiopoxantina y 6-cloropurina) y pirimidínicas (timina). El paso sintético clave de todas las síntesis ha consistido en una reacción de nucleosidación de Vorbrüggen entre un derivado acetilado y las correspondientes bases nitrogenadas. Finalmente, la actividad antiviral frente al VIH-1 ha sido evaluada para todos los análogos ciclobutánicos de nucleósidos preparados, obteniéndose una actividad moderada para uno de ellos. / This doctoral thesis is based on the study of the photochemical reactivity of a series of chiral α,β-unsaturated lactones and lactames with other unsaturated compounds such as ethylene, acetylene or diethyl ketene ketal as well as mono and disubstituted alkynes. The goal of this study was the preparation of enantiomerically pure cyclobutane and cyclobutene building blocks by means of [2+2] photocycloaddition reactions. The best experimental conditions (temperature, time, solvent, light filter) as well as the diastereoselectivity and regioselectivity of these processes have been determined. Once optimized, the [2+2] photocycloaddition of chloro and fluoro lactones, as well as lactames, to ethylene have been applied to the diastereoselective synthesis of cyclobutane chloro, fluoro and azanucleoside analogues. The methodology carried out has permitted the preparation of a wide family of new derivatives including purine (adenine, hypoxanthine and 6-chloropurine) and pyrimidine (thymine) nucleobases. The main key synthetic step has been in all cases a Vorbrüggen nucleosidation reaction between an acetylated derivative and the corresponding nucleobase. Finally, the anti-HIV activity of all the cyclobutane nucleoside analogues synthesized has been evaluated, showing one of them a moderate activity.

En esta tesis, se ha estudiado el estado de conservación de la roca utilizada en la construcción del acueducto romano de Zaghouan-Cartago (areniscas miocénicas de la unidad superior de la formación Fortuna).Se ha realizado una serie estratigráfica de la zona donde se encuentran parte de las canteras romanas que suministraron el material necesario para la construcción de los monumentos de la zona. De este estudio se desprendió que los diferentes frentes de cantera abiertos en la serie explotan en realidad el mismo nivel estratigráfico (nivel 3 del tramo inferior). También se desprendió que de toda la serie es este nivel el único posible que puede ser explotado como material de construcción, puesto que, es el único que presenta un grado de litificación adecuado y una potencia de estratos que permite extraer con facilidad sillares de las dimensiones deseadas. El estudio petrográfico detallado de esta roca mostró que corresponde a una cuarzoarenita no cementada y litificada por compactación, compuesta esencialmente por cuarzo (69-84 %), porosidad (14- 28 %), matriz arcillosa (0-10 %) y como componentes accesorios (0-1%) feldespato potásico y turmalina. Texturalmente, se trata de areniscas de tamaño fino a medio-grueso con una selección que varía de extremadamente buena a muy buena en el caso de las finas y que es moderada en el caso de las gruesas.La ausencia casi total de fase cementante, genera un sistema poroso único definido tan solo por la disposición de los granos de cuarzo y el grado de compactación de la roca. Esto confiere a la roca un carácter macroporoso y otorga a la porosidad una alta comunicabilidad.El carácter monomíctico cuarzoso de la roca la hace muy resistente a la alteración química o a cualquier mecanismo de alteración que implique la presencia de agua, puesto que, éste es el agente principal que interviene en la mayoría de los procesos de alteración físico-químicos del material pétreo.Estas características petrográficas se reflejan perfectamente en el comportamiento tanto físico como de alterabilidad de esta roca. El carácter macroporoso y la alta comunicabilidad del sistema poroso otorgan a la roca un excelente comportamiento hídrico. La ausencia de una fase cementante junto con la baja litificación de la roca hace que ésta sea muy débil mecánicamente y por tanto, muy vulnerable a cualquier tipo de mecanismo de alteración que implique fuerzas físicas o mecánicas disruptivas como es el caso de las sales solubles y el hielo-deshielo.Si la roca del monumento tiene un estado aceptable de conservación, es que porque ha estado en equilibrio con el medio ambiente en el cual esta ubicada. Por lo tanto, los factores que han ayudado a que la roca del monumento persista intacta durante tantos siglos son:- La indiferencia de la roca a la presencia de agua.- La ausencia de sales.- La ausencia de gelificación del agua.Si las condiciones ambientales cambian y la roca entra en contacto con sus agentes de alteración más agresivos (sales), entonces habrá que protegerla contra los efectos disruptivos que amenazan su integridad textural, intentando mejorar su cohesión interna. Para ello se ha optado a ensayar diferentes tratamientos de conservación para testar su idoneidad en el caso preciso de esta roca.Los consolidantes, no sólo no han perjudicado el comportamiento hídrico de la roca, sino que le han otorgado una mejora de alrededor del 200 % en sus características mecánicas, lo que indica un aumento de la cohesión entre los componentes de la roca. También se ha querido testar la idoneidad de estos consolidantes frente a la acción disruptiva de las sales. Los resultados obtenidos mostraron una mejora importante en la resistencia de la roca tratada con consolidante en relación a la roca sin tratar. Pero esta mejora es insuficiente para que se pueda considerar la consolidación como una solución eficaz y suficiente, para hacer frente a los daños que se pueden producir por la cristalización de sales.En el caso de los tratamientos de hidrofugación, los resultados han sido satisfactorios, puesto que, los productos utilizados impiden la entrada del agua casi en un 100% y sin producir ningún cambio en la red porosa ni en la permeabilidad al vapor de agua. Aunque la eficacia de estos tratamientos ha sido probada, su aplicación no tiene sentido en este caso, ya que, el agua en su estado líquido no perjudica la roca debido a su composición mineralógica prácticamente inalterable. / The state of conservation of the rock used in the construction of the Roman aqueduct of Zaghouan-Carthage is the core of this work. This rocks are Miocene sandstones of the upper unit of the Fortuna formation).A petrologic study, with all the diagnostic techniques required, was the main methodology of this work.Reconstruction of the stratigraphic series was performed in the zone where part of the Roman quarries, used in the construction of the monuments, is found. This study revealed that the different fronts of opened quarry in the series exploit the same stratigraphic level (level 3 of the lower section). It was also evidenced that this level is the only one of the whole section that can be exploited as construction material, since it is the only one that presents the appropiate degree of litification and thickness of strata. This allows the extraction of ashlars with easiness and wanted dimensions. The detailed petrographic study of this rock showed that it is a quartz-arenite that has not been cemented, and is lithified by compaction It is composed essentially of quartz (69-84%), porosity (14 - 28%), matrix (0-10%) and K-feldspar and tourmaline are the accessory components (0-1%). Texturally, sandstones are fine- to medium-coarse size with a selection that varies from extremely good to very good, in the case of the fine ones, and that it is moderated in the case of the coarse ones.The almost total absence of cement phase generates unique porous net that is defined by the disposition of the quartz grains and the compaction degree of the rock. This confers to the rock a macroporosic character and a highly connected porosity.The quartzitic character of the rock makes it very resistant to chemical mechanisms since water is the main agent that intervenes in most of the physico-chemical alteration processes of the rock material and quartz is basically an unreactive mineral.These petrogrphic characteristics are perfectly reflected in the physical behavior (hydric and mechanic) as well as in the alterability of the rock. The character macroporous and the high connectability of the porous system give the rock an excellent hydric behavior The absence of a cement phase together with the low lithification of the rock, makes it to be very weak mechanically. Therefore, it is very vulnerable to any type of alteration mechanism that implies physical or mechanical disruptive forces, like the case of soluble salts and ice-thaw. If the monument rock has an acceptable state of conservation, this is because it has been in equilibrium with the environment where it is located. Therefore, the factors that have helped the monument rock to persists intact during so many centuries are: - The indifference of the rock to the presence of water. - The absence of salts. - The absence of gelification of water. If the environmental conditions change and the rock enters in contact with more aggressive alteration agents (salts), then it will be necessary to protect it against the disruptive effects that threaten its textural integrity, improving its internal cohesion. Therefore, different conservation treatments has been tested in this rock.The consolidants not only did not harmed the hydric behavior the rock, but also improved its mechanical characteristics by 200%, indicating an increase in the cohesion among the components of the rock. This is due to the operatins way of the consolidant among the grains, joining the nearest ones and increasing the number of contacts among grains and in consequently, the cohesion of the rock.The suitability of these consolidants versus the disruptive action of the salts has also been tested. Although the obtained results showed an important improvement in the resistance of the rock treated, this improvement is insufficient to consider the consolidation as an effective and efficient solution in avoiding the damages that can take place by the crystallization of salts inside the porous system of the rock. In the case of the hydrophobing treatments, the results have been satisfactory, since the used products impeded the entrance of water by almost 100% without producing any changes in the porous system or in the permeability to the water vapor. Although the efficiency of these treatments has been proven, their application is not valuable in this case, since, water in its liquid state does not harm the rock because its mineralogical composition is practically unalterable.

Recientes progresos en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) junto con el desarrollo de potentes agentes antiretrovirales han resultado en una abundancia de opciones de tratamiento para los individuos infectados por este virus, y entre estos progresos, los avances en el conocimiento del proceso por el cual el VIH-1 entra en la célula huésped, han señalado este punto como una diana para el desarrollo de nuevas drogas que añadir al actual armamento terapéutico. Este trabajo esta centrado en el proceso de entrada viral, en su posible inhibición y en las consecuencias del bloqueo de alguno de sus pasos. AR177 (Zintevir) y las albúminas cargadas negativamente son dos clases de compuestos de naturaleza aniónica. Nosotros mostramos evidencias directas de que ambos compuestos interaccionan con la molécula gp120. Esto nos permite sugerir un modo de acción común para ambas clases de compuestos: la unión de dichas moléculas a la glucoproteína gp120, acción que previene una asociación estable entre el VIH-1 y las células CD4+. Los biciclanes y los aminoglicosidos conjugados a L-argininas son dos clases de agentes antivirales catiónicos. La fuerte interacción con CXCR4 aquí mostrada, indica que el mecanismo de acción de ambas clases de compuestos es el bloqueo del correceptor CXCR4. La naturaleza catiónica de estos compuestos podría conducir a interacciones electrostáticas con los residuos cargados negativamente de CXCR4, impidiendo de este modo la interacción de la glucoproteína de la envuelta de VIH con el correceptor CXCR4. Frente al bloqueo del receptor de quimiocinas CXCR4, en un modelo experimental que trataría de reflejar lo que ocurriría in vivo, el VIH-1 evoluciona de dos formas muy diferentes. Con concentraciones subóptimas del antagonista, y sin la posibilidad de utilizar otro correceptor, el virus adquiere un gran número de mutaciones en la glucoproteína de la envuelta que le permite crecer sin cambiar de correceptor Con concentraciones óptimas del antagonista, y en presencia del receptor CCR5, se da un cambio de fenotipo de tipo X4 a fenotipo de tipo R5 y se previene el cambio de fenotipo de tipo R5 a tipo X4, sugiriendo que el tratamiento de pacientes VIH-positivos con un antagonista de CXCR4 podría revertir el fenotipo viral de tipo X4 a un fenotipo menos patogénico de tipo R5 prolongándose así la fase asintomática de la enfermedad. En conjunto, nuestros resultados muestran que el bloqueo del proceso de entrada del virus de la inmunodeficiencia humana nos puede ofrecer una nueva oferta de fármacos antivirales que no sólo mejorarían las terapias anti-VIH actualmente existentes, sino que nos pueden ayudar a aumentar el conocimiento del proceso de infección del VIH, además de ayudarnos a diseñar nuevas drogas quizá capaces de llegar a la erradicación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

El peròxid d'hidrogen és una espècie reactiva de l'oxigen que està involucrada en el dany oxidatiu i en la transducció intracelular de senyals. Per tant, és molt important regular la concentració de H2O2 per tal de mantenir la senyalització sense danyar les biomolècules. Les catalases són el principal sistema regulador dels nivells de peròxid d'hidrogen i per això participen en processos imflamatoris, mutagènesi, prevenció de l'apoptosi i estimulació d'un ampli espectre de tumors. Les hemo catalases són enzims que dismuten el peròxid d'hidrogen en aigua i oxigen (2 H2O2 →2 H2O + O2). Estan presents en pràcticament tots els organismes aeròbics i són uns dels enzims més eficients coneguts, amb 106 molècules de H2O2 degradades per segond. Degut a aquest augment excepcional de la velocitat de dismutació del H2O2 respecte als catalitzadors que no són proteïnes, la catalasa va ser un factor clau per reconèixer que els enzims són proteïnes i que tenen especificitat de substrat. S'ha observat que algunes catalases contenen un hemo modificat (hemo d), en comptes del més abundant hemo b (protoporfirina IX de ferro). Malgrat que el cicle catalític d'aquests dos tipus de catalases és el mateix, no es coneix l'efecte de la modificació de l'hemo en l'estructura i configuració electrònica dels intermedis de reacció o en les seves propietats redox i àcid-base. El principal intermedi del cicle catalític és una espècie de ferro de valència alta (Por·+-FeIV=O) anomenada Compost I (Cpd I). El Cpd I reacciona amb una mol·lècula de peròxid d'hidrogen produint aigua i oxigen molecular. Aquesta reacció també és duta a terme per altres hemoproteïnes, però a una velocitat molt méss baixa. La causa d'aquesta disparitat s'ha estudiat durant molts anys, i, tot i que aquesta reacció es coneix des del 1940, el seu mecanisme molecular detallat encara no s'ha clarificat. Aquesta tesi té com a objectiu respondre aquestes preguntes, considerant dues catalases com a prototip: la catalasa de Helicobacter pylori (HPC, que conté hemo b) i la catalasa de Penicillium vitale (PVC, basada en hemo d). Aquest estudi s'ha realitzat utilitzant dinàmica molecular (clàssica i ab initio). La tesi s'ha organitzat de la següent manera. El Capítol I introdueix els enzims a estudiar, les hemo catalases, i presenta els objectius generals d'aquest treball. Els fonaments metodològics s'expliquen al Capítol II. Els Capítols III-VII contenen una breu introducció al problema investigat, seguida d'una descripció i discussió de les simulacions realitzades. En primer lloc (Capítol III), s'ha estudiat l'efecte de la modificació de l'hemo en els intermedis de la catalasa utilitzant models en fase gas. Al Capítol IV, s'ha analitzat l'estructura dels intermedis formats per HPC and PVC i s'ha confirmat l'estat de protonació del Compost II (Cpd II) de catalasa. Al Capítol V s'han investigat els factors que determinen que HPC and PVC formin diferents intermedis (Compost I i Compost I, respectivament). Al Capítol VI, s'ha avaluat la validesa dels arguments utilitzats normalment per predir l'estat de espín de l'oxigen molecular produït per la catalasa. El mecanisme molecular de la reacció de la catalasa s'ha estudiat al Capítol VII. Finalment, el Capítol VIII llista les principals conclusions d'aquesta tesi. Informació addicional sobre les simulations realitzades als Capítols IV-VII es pot trobar als Apèndixs A-D. / Hydrogen peroxide is a reactive oxygen species that is involved in oxidative damage as well as in intracellular redox-sensitive signal transduction. Therefore, a fine balance of the H2O2 concentration is essential for mantaining signaling without damaging biomolecules. Catalases are the primary enzymes regulating these hydrogen peroxide levels and thus they have been implicated as an important factor in inflammation, mutagenesis, prevention of apoptosis and stimulation of a wide spectrum of tumors. Heme catalases are enzymes that decompose hydrogen peroxide into water and oxygen (2 H2O2 →2 H2O + O2). They are present in almost all aerobic organisms and are one of the most efficient enzymes known, with 106 molecules of H2O2 degraded per second. Indeed, because of the exceptional rate enhancement of H2O2 dismutation compared to catalysts that are not proteins, catalase was a key factor in the early recognition that enzymes are proteins and have substrate specificity. It has been shown that some catalases contain a modified heme (heme d) instead of the most abundant heme b (i.e. iron-protoporphyrin IX). Although the reaction cycle performed by the two types of catalases is the same, the effect of the heme modification on the structure and electronic configuration of the reaction intermediates, as well as on their redox and acid-base properties is not known. The principal active species of the catalase reaction cycle is a high valent iron species (Por·+-FeIV=O) named Compound I (Cpd I). Cpd I reacts with a molecule of hydrogen peroxide releasing water and molecular oxygen. This reaction is also performed by other hemeproteins, although at much slower pace. The origin of this disparity has long been sought, and even though the catalase reaction has been known since 1940s, its detailed molecular mechanism has yet to be clarified. The present thesis is aimed at answering these questions, considering two catalases as a test case: Helicobacter pylori catalase (HPC, a heme b-containing catalase) and Penicillium vitale catalase (PVC, based on heme d). This investigation will be performed by means of molecular dynamics (classical and ab initio). The thesis is organized as follows. Chapter I introduces the enzymes under study, heme catalases, and presents the general objectives of this work. The basics of the methodologies used are given in Chapter II. Chapters III-VII contain a brief introduction to the problem investigated, followed by a description and discussion of the simulations performed. First, the effect of the heme modification on catalase intermediates is investigated in Chapter III by using gas phase models. In Chapter IV, we analyze the structure of the intermediates formed by HPC and PVC and ascertain the protonation state of catalase Compound II (Cpd II). The factors determining that HPC and PVC show different oxidized intermediates (i.e. Compound I* and Compound I, respectively) are investigated in Chapter V. In Chapter VI, we assess the validity of the arguments commonly used to predict the spin state of the molecular oxygen released by catalase. The molecular mechanism of the catalase reaction is studied in Chapter VII. Finally, Chapter VIII lists the main conclusions of this work. Additional information on the simulations performed in Chapters IV-VII can be found in Appendixes A-D.

El conocimiento de los factores de virulencia de Mycobacterium tuberculosis es primordial para el desarrollo de nuevos fármacos y vacunas, esenciales para combatir esta enfermedad infecciosa que causa anualmente 1,7 millones de muertes. Una característica distintiva de las cepas virulentas de M. tuberculosis es la capacidad de fijar el colorante rojo neutro en su forma ácida. En trabajos anteriores se refutó la relación, ampliamente aceptada hasta el momento, entre este comportamiento y el sulfolípido (un componente de la envuelta celular); y se determinó que el gen Rv0577, cotranscrito con el posible regulador transcripcional Rv0576, confería a M. smegmatis (una micobacteria saprófita) el fenotipo rojo neutro positivo de las cepas virulentas de M. tuberculosis.En el presente trabajo, mediante fusiones transcripcionales y el análisis con microchips, se ha demostrado que el gen Rv0576 es, efectivamente, un regulador transcripcional que reprime la expresión del operón Rv0576-Rv0577. Sin embargo, el estudio de cepas mutantes y complementadas en estos genes ha mostrado que ninguno de estos dos genes es necesario para la tinción con rojo neutro de M. tuberculosis, ni para la virulencia en el modelo de infección murino.Asimismo se ha comprobado que M. tuberculosis, in vitro, forma poblaciones celulares heterogéneas para el carácter rojo neutro y para la síntesis de dimicocerosatos de ftiocerol, unos lípidos de la envuelta celular relacionados con la virulencia del bacilo. Los mutantes espontáneos rojo neutro negativos revierten, con cierta frecuencia, al fenotipo salvaje; mientras que no se ha detectado reversión en los mutantes en la síntesis de dimicocerosatos de ftiocerol, que se acumulan con las sucesivas resiembras de M. tuberculosis, hasta resultar en la población mayoritaria. Estas observaciones, y la relación de la tinción con rojo neutro y de los dimicocerosatos de ftiocerol con la virulencia de M. tuberculosis, ponen de manifiesto la necesidad de comprobar estos fenotipos antes de realizar el análisis de la virulencia de una determinada cepa o mutante de M. tuberculosis. / The identification of Mycobacterium tuberculosis virulence factors is necessary to develop new drugs and vaccines, urgently needed to fight an infectious disease that causes 1.7 million deaths annually. A unique feature of the virulent strains of M. tuberculosis is their ability to fix the neutral red stain in its acid form. Although sulfolipid (a component of the cell envelope) was first recognized as the molecule responsible for the neutral red uptake, recent studies have refuted this relationship, and have established that the Rv0577 gene, which constitutes a single operon together with the putative transcriptional regulator Rv0576, provides M. smegmatis (a saprophytic mycobacteria) with the neutral red positive phenotype characteristic of M. tuberculosis virulent strains.In the present work, by means of transcriptional fusions and microarray analysis, we have proved that the Rv0576 gene indeed behaves as a transcriptional regulator that represses the expression of the Rv0576-Rv0577 operon. However, studies of mutant and complemented strains in these genes have shown that none of them is necessary either for the neutral red reaction of M. tuberculosis or for virulence in the murine infection-model.We have also proved that, in vitro, M. tuberculosis forms heterogeneous cell populations regarding the neutral red character and the synthesis of phthiocerol dimycocerosates, a cell-wall lipid related to the virulence of the bacillus. Reversion of the spontaneous neutral red mutants to the wild-type phenotype occurs at certain frequency, whereas reversion of the mutants in the synthesis of phthiocerol dimycocerosates has not been detected and they accumulate with successive cultures of M. tuberculosis, becoming the bulk of the population. As both the neutral red character and phthiocerol dimycocerosates are related to M. tuberculosis virulence, it would be prudent to check these phenotypes before analyzing the virulence of a certain strain or mutant of M. tuberculosis.