Aquesta tesi doctoral s’emmarca dins un projecte dirigit a la síntesi de nous anàlegs de nucleòsids i la seva avaluació com a possibles agents antivírics. Concretament, la major part d’aquest treball es basa en la preparació d’anàlegs ciclobutànics de nucleòsids, utilitzant la reacció de fotocicloaddició [2+2] de 2(5H)-­‐furanones quirals a 1,1-­‐dietoxietilè com a pas clau de la seqüència sintètica per la construcció de l’anell de ciclobutà. Emprant aquesta metodologia, s’ha aconseguit la síntesi d’una nova família de nucleòsids conformacionalment restringits per la presència d’un anell de ciclobutà funcionalitzat. L’activitat biològica d’aquests nous compostos ha estat avaluada enfront de diferents virus, tot i que malauradament, cap ha mostrat activitat significativa. Precisament la manca d’activitat anti-­‐VIH tot i l’analogia estructural dels compostos sintetitzats amb fàrmacs que s’utilitzen per tractar aquesta malaltia (com el d4T), va promoure un estudi de docking del procés d’activació d’aquests nucleòsids així com de la seva interacció amb l’enzim transcriptasa inversa del VIH. A més a més, s’ha desenvolupat una nova ruta sintètica cap a anàlegs ciclobutànics de L-­‐nucleòsids, que ha permès la síntesi d’un nou grup d’aquests compostos. L’avaluació de la seva activitat biològica ha revelat una feble activitat anti-­‐influenza virus per un dels anàlegs, tot i que aquest nucleòsid també ha mostrat una elevada citotoxicitat. L’última part de la tesi recull la síntesi de double-­‐headed nucleosides, nucleòsids que presenten una nucleobase addicional en la seva estructura. Aquesta part de la tesi s’ha portat a terme durant una estada de tres mesos en el Nucleic Acid Center de la University of Southern Denmark. / This thesis is framed within a project that pursues the synthesis of novel nucleoside analogues and their evaluation as potential antiviral agents. Specifically, the main part of this work is devoted to the preparation of cyclobutane nucleoside analogues, using the [2+2] photocycloaddition reaction of chiral 2(5H)-­‐furanones to 1,1-­‐diethoxyethylene as a key step to construct the cyclobutane ring. Using this methodology, a new family of conformationally restricted nucleosides by the presence of a functionalized cyclobutane ring has been synthesized. The biological activity of these novel nucleosides against several viruses has been evaluated, although none of them showed significant activity. The lack of anti-­‐HIV activity of the newly synthesized compounds, despite their structural similarity with efficient drugs (e.g. d4T), prompted us to carry out a docking study to shed light on the activation process of these nucleosides as well as their binding with the enzyme reverse transcriptase from HIV. In addition, a new synthetic approach towards cyclobutane L-­‐nucleoside analogues has been developed, allowing the preparation of a new set of this class of compounds. These nucleosides have been screened for antiviral activity and although one compound exhibited weak activity against influeza viruses, it also showed significant cytotoxicity. The last part of the thesis is focused on the synthesis of double-­‐headed nucleosides, synthetic nucleosides featuring an additional nucleobase. This work has been carried out during a three-­‐month stay at the Nucleic Acid Center in the University of Southern Denmark (Odense).

La industria farmacéutica es objeto de estrictas regulaciones que tienen por objeto asegurar la calidad de los productos que ofrecen al mercado; el aseguramiento de esta calidad se realiza mediante la determinación de parámetros de calidad a través de ensayos off-line en el producto terminado. Sin embargo, la complejidad de los métodos y la variedad de los mismos retrasa de forma importante la liberación del producto con las consiguientes pérdidas económicas y de competitividad para la empresa. Como respuesta a esta situación han surgido las iniciativas de Tecnología Analítica de Procesos (PAT) y la calidad mediante el diseño (QbD), en las que se fomenta el uso de nuevas tecnologías para asegurar la calidad de los productos terminados, controlando las diferentes etapas del proceso de fabricación, permitiendo obtener un mejor conocimiento del proceso productivo y asegurando con ello la calidad del producto final. La diversidad de determinaciones a realizar a conducido a recomendar a la espectroscopia NIR como una de las herramientas más apropiadas para PAT. Las ventajas que presenta la técnica NIR frente a otras técnicas instrumentales, la convierten en la herramienta idónea para satisfacer estas necesidades analíticas (ausencia de pre-tratamiento de muestra, nulo consumo de reactivos sin generación de residuos, fácil y rápida adquisición de resultados, entre otras). Los estudios realizados en la tesis doctoral están dirigidos a proponer y aportar soluciones conducentes a la mejora continua de la calidad en los procesos farmacéuticos. Para ello se han construido modelos de calibración multivariantes NIR para determinar los CQAs tanto de productos intermedios como finales. Los CQA seleccionados para los granulados fueron el contenido de principio activo (API), humedad, pH, tamaño de partícula y propiedades de flujo. Estos modelos se han implementado en el proceso por la empresa que permiten realizar las medidas en tiempo real, de forma no invasiva y en una zona no calificada; esto representa un ahorro muy importante en tiempo y una considerable mejora de la productividad. En otro estudio dedicado a un proceso de mezcla de pellets, se ha desarrollado un nuevo método matemático para determinar la homogeneidad de la mezcla en tiempo real durante el mezclado, además de un método NIR para cuantificar un API. La característica interesante de este estudio fue que se utilizó un equipo NIR inalámbrico, controlado a distancia, permitiendo que el equipo forme parte del proceso. Se realizó un estudio completo, planificado y ejecutado, basado en la filosofía QbD para un proceso de fabricación de un gel farmacéutico. En este estudio se definieron y evaluaron las variables del proceso, pudiendo determinar el espacio de diseño (DS). Los métodos NIR construidos permitieron determinar CQAs durante el proceso de gelificación, tales como viscosidad, pH y contenido de API y su determinación durante el proceso permite asegurar que el sistema se mantiene dentro del DS. Se ha evaluado la idoneidad de la espectroscopia NIR en la monitorización in-line de un proceso de liofilización de una mezcla de multicomponentes. En este estudio se han evaluado diversos métodos quimiométricos que permiten extraer información útil del proceso a partir de los espectros NIR. Finalmente, se han desarrollado algoritmos adecuados para extraer información acerca de la homogeneidad de distribución de un componente en cualquier imagen, sea digital o hiperespectral. Estos métodos permiten informar sobre la homogeneidad de muestras farmacéuticas solidas, como tabletas de diversos tipos (recubiertas, sin recubrimiento, efervescentes) y mezclas en polvo; así pueden proponerse las técnicas de imagen química para el establecimiento de la homogeneización de muestras sólidas. Estos estudios han demostrado que la espectroscopia NIR y las técnicas de Imagen Química son herramientas adecuadas para la Tecnología Analítica de Procesos en la industria farmacéutica. / The pharmaceutical industry is subject to strict regulations, which intent to ensure the quality of the products offered on the market. This quality assurance is done by quality parameters determination through off-line test in the finished product. However, the complexity and variety of the methods delay significantly the release of the product with negative economic consequences and loss of competitiveness for the company. In response to this situation, process analytical technology (PAT) and quality by design (QbD) initiatives emerged, which promotes the use of new technologies to ensure the quality of the finished products, controlling the different stages of manufacturing processes, allowing to obtain a better process understanding and consequently ensuring the quality of the finished product. The diversity of quality parameter determinations conducted to NIR spectroscopy was recommended as one of the most appropriate tools for PAT. The advantages of NIR technique, versus other instrumental techniques, make it the ideal tool for these analytical needs (e.g. no sample preparation, no need for reagents, easy and fast acquisition of results). The studies presented in the Doctoral Thesis are aimed to propose and provide solutions to the continuous improvement of quality in pharmaceutical processes. For this reason multivariate NIR calibration models were constructed to determine the critical quality attributes (CQAs) in both intermediate and finished product. The selected CQAs for a granulate formulation were the active pharmaceutical ingredient (API) content, moisture, pH, particle size and flow properties. These models have been implemented in the manufacturing process by the company by using non-invasively and in real-time NIR measures in a non-qualified area. This strategy represents a tremendous savings in time and a considerable improvement in productivity. In another study concerning a blending process of pellets, it has been developed a new mathematical method to determine in real time the blend homogeneity during blending and a NIR method for quantifying an API. The interesting feature of this study was that we used a wireless NIR equipment, remotely controlled, allowing the spectrophotometer forms part of the process. A full study, planned and executed, based on QbD philosophy for a manufacturing process of a pharmaceutical gel was performed. In this study, the process variables were defined and assessed allowing to design space (DS) of process to be identified. The constructed NIR methods allowed to determine the CQAs throughout manufacturing process, such as viscosity, pH, and API content. These determinations during the process allow to assure that system is within DS. The suitability of the NIR Spectroscopy for the in-line monitoring of a multicomponent mixture freeze drying process has been evaluated. In this study different chemometric methods allowing to extract useful information of process by means of NIR measures were assessed. Finally, appropriate algorithms have been developed to extract information about the homogeneous distribution of components in any image (e.g. digital or hyperspectral). These methods allow to inform about the homogeneity of solid pharmaceutical samples solid, such as coated tablets, cores, effervescent tablets and powder blends; therefore, chemical image techniques can be proposed for the establishment of the homogeneity in solid samples. These studies have demonstrated that NIR spectroscopy and chemical image techniques are adequate tools for the process analytical technology in the pharmaceutical industry.

La investigación llevada a cabo en la presente tesis doctoral describe el desarrollo de biosensores basados en membranas de polisulfona y nanotubos de carbono (PS/CNT). Este tipo de membranas ha permitido la incorporación de diferentes biomoléculas como hormonas, anticuerpos y enzimas, de manera rápida y fácil gracias a la técnica de inversión de fase. Además, el uso de nanotubos de carbono confiere al material excelentes propiedades eléctricas, permitiendo su uso como transductor. Inicialmente realizó un estudio de caracterización de la membrana mediante técnicas de microscopía como la microscopía láser confocal (CSLM), o la electrónica de barrido (SEM) para determinar su estructura, porosidad y rugosidad. La CSLM permitió además visualizar la distribución de las biomoléculas dentro de la membrana compósita. De esta manera, la deposición de membranas PS/CNT sobre electrodos serigrafíados dio lugar a la construcción de inmunosensores para la detección de la hormona hCG mediante un inmunoensayo competitivo. El principal objetivo del trabajo ha sido el desarrollo y optimización de biosensors para su posterior aplicación en el análisis de muestras reales. Con esta finalidad también se han desarrollado sensores enzimáticos empleando este tipo de membranas. Así, por ejemplo, se han estudiado diferentes estrategias para la construcción de sensores de L-lactato, y finalmente se han aplicado satisfactoriamente en el análisis de vino y cerveza. De la misma manera, se han desarrollado biosensores, también enzimáticos, para la determinación de histamina en muestras de pescado. Finalmente, se describe el trabajo realizado en la Universidad Tor Vergata de Roma. Éste consistió en la construcción de biosensores de glucosa con el objetivo de obtener respuestas de ultrasensibilidad gracias al efecto “branch point”, un proceso de competición entre dos o más enzimas para reaccionar con el sustrato. De esta manera, empleando este tipo de respuesta en el desarrollo de puertas lógicas se consigue dar una respuesta binaria en función de la concentración del analito. / The research reported in this dissertation deals with the development of biosensors based on polysulfone and carbon nanotubes (PS/CNT) membranes. This type of membrane has allowed the easy and rapid immobilization of hormones, antibodies and enzymes onto electrode surface by phase inversion technique. Moreover, the use of CNT provides a composite material with excellent electrical properties, and consequently, the possibility of acting as transducer. Initially, the membrane was first characterized using microscopic techniques such as confocal scanning microscopy (CSLM) and scanning electron microscopy (SEM) to determine its structure, porosity and roughness. In addition, CSLM also permitted to visualize the biomolecules distribution into the composite membrane. In this manner, the deposition of CNT/PS membranes onto screen-printed electrodes allowed the construction of immunosensors for the detection of hCG hormone based on a competitive immunoassay. Afterwards, given the main aim of the present work has been the development and optimization of biosensors for their further application in real samples analysis, PS/CNT membranes have been also used for the construction of enzymatic biosensors. For this purpose, L lactate biosensors have been developed using different strategies and enzymes, and finally, successfully applied in wine and beer samples analysis. In the same manner, enzymatic biosensors for histamine determination have also been developed and its response has been checked towards fish samples. Lastly, also the research work carried out in Tor Vergata University (Rome) is described. This consists in the construction of glucose biosensors with the aim of obtaining ultrasensitive responses due to the “branch point effect”; a competition process between two or more enzymes for the same substrate. In this way, this type of response has been used to develop of enzymatic logic gates capable of giving a binary response depending of analyte concentration.

El Océano Ártico está caracterizado por la presencia de una cobertura de hielo marino, cuya extensión varía entre verano e invierno. El hielo marino incorpora material particulado y especies químicas asociadas (nutrientes, metales, contaminantes, etc.) durante su formación en las plataformas continentales. A lo largo de su ciclo de vida, diversos procesos físicos, químicos y biológicos determinan la concentración tanto de sedimentos del hielo marino (SIS) como de las especies químicas atrapados a ellos. Durante su deriva desde la costa a la cuenca ártica, el hielo intercepta/acumula especies químicas procedentes de la atmosfera, aunque SIS también puede incorporar especies químicas disueltas del agua superficial. Finalmente, durante el deshielo las especies químicas y SIS transportados son liberados al agua. Así, el hielo marino se convierte en un importante agente de transporte y distribución. Sin embargo, se desconoce cual es la eficiencia de intercepción de flujos atmosféricos, el origen tanto de SIS como de los radionúclidos incorporados, el tiempo de transito del hielo en el Océano ártico, así como la importancia del transporte de especies químicas y SIS y su liberación en las zonas de ablación. Para responder a dichas preguntas, un grupo de radionúclidos naturales (7Be, 210Po-210Pb y 234Th) y artificiales (137Cs, 239,240Pu), caracterizados por tener sus fuentes bien definidas y diferente vidas medias, fueron analizados en muestras de precipitación, hielo marino, agua superficial y por debajo del hielo, SIS muestreadas durante ARK XXII/2 (2007) a lo largo de la Cuenca ártica central. La distribución de 7Be muestra un enriquecimiento en el hielo marino con respecto al agua superficial. Puesto que todo 7Be incorporado el hielo durante su formación se ha desintegrado durante su deriva, el flujo atmosférico aparece como la fuente más importante de 7Be en el hielo. Mediante un balance de masa se estimó que el hielo intercepta aproximadamente 30% del flujo atmosférico de 7Be. Esta estimación podría ser extrapolada para otras especies químicas atmosféricas, como nutrientes o contaminantes. Dado que el hielo intercepta/acumula 7Be y 210Pb durante su deriva, éstos también podrían ser arrastrados por SIS, y por tanto ser utilizados para estimar su tiempo de transito. La presencia de radionúclidos artificiales en SIS (240Pu/239Pu ratio atómica, en combinación con las actividades de 137Cs y 239,240Pu) permiten delimitar su origen geográfico. SIS procedentes del mar de Laptev y Kara tienen 240Pu/239Pu ratios atómicas inferiores al global fallout (0.18), mientras que SIS procedentes de las plataformas de Alaska presentan 240Pu/239Pu ratios atómicos superiores al global fallout. Los datos muestran que la mayoría de SIS en la Cuenca Euroasiática vienen de las plataformas siberianas, en concordancia con los análisis de retro-trayectorias y los principales patrones de deriva. El uso de radionúclidos en SIS como trazadores para estimar el tiempo de transito y el origen del hielo, juntamente con el hecho que SIS no contenga 234Thxs o que sólo una pequeña fracción del 7Be en SIS sea explicada por el arrastre del agua superficial si todo 210Pb en SIS viene de esta fuente, hace que la deposición atmosférica sea la principal fuente de radionúclidos en SIS. La relevancia del hielo como agente de transporte y fuente de radionúclidos en las áreas de deshielo, como el Estrecho de Fram, se demuestra en que los flujos anuales de 7Be disuelto en hielo (67±55Bq·m-2·y-1) son comparables a los input atmosféricos en esta región (113-131Bq·m-2·y-1). Además, el flujo anual de SIS en este área, calculado usando el balance de masa de 7Be y el flujo promedio anual de área de hielo a través éste, es de media 240(4.5-1700)·106 toneladas, comparable descargadas anualmente por los ríos árticos (115·106 toneladas). / The Arctic Ocean is characterized by being covered by sea ice with a large variability between summer and winter. Sea ice incorporates particles and associated chemical species (metals, nutrients, contaminants, etc.) during its formation mainly in the continental shelves, while dissolved solutes are excluded. Along the whole life cycle of sea ice, diverse physical, chemical and biological processes determine the concentration of the sea-ice sediments (SIS) and chemical species entrapped in it. During its drifts offshore to the central Arctic Basin, sea ice also intercepts/incorporates chemical species from the atmosphere although, SIS may also incorporate some chemical solute compounds from the surface waters. Eventually, transported chemical species and SIS, are released to the underlying water column during melting process. Thus, sea ice becomes an important transport and distribution agent. However, the interception efficiency of atmospheric fluxes by sea ice, the origin of the entrapped SIS and radionuclides, the transit times of sea ice in the Arctic Ocean, as well as the importance of the transport of chemical species and SIS and its release in the ablation area are all poorly understood. To address these questions, a suite of natural (7Be, 210Po-210Pb and 234Th) and artificial (137Cs, 239,240Pu) radionuclides, characterized to have well-known sources and different half-lives, were analysed in samples from precipitation, sea ice, surface water, water beneath ice and SIS collected during the ARK XXII/2 expedition in 2007 along the central Arctic. The distributions of 7Be showed enrichment in sea ice (129±90Bq·m-3) with respect to surface water (7.1±1.3Bq·m-3). Since any 7Be incorporated to sea ice during its formation has decayed during drift, the direct atmospheric flux appears as the most important source of 7Be in sea ice. A mass balance was used to calculate that sea ice intercepts about 30% of the 7Be atmospheric flux. This estimation may be extrapolated to other atmospheric chemical species, such as nutrients or contaminants. Given that 7Be and 210Pb are intercepted and accumulated during sea ice transit and may also scavenge by SIS, both radionuclides can be used to assess sea ice transit time. The presence of SIS indicates that ice floes are formed in continental shelves. The presence of artificial radionuclides in SIS (240Pu/239Pu atom ratio, in combination with 137Cs and 239,240Pu activity) allow constraining their geographical origin. SIS originating in the Laptev and Kara Seas has 240Pu/239Pu atom ratios lower than those imprinted by global fallout (0.18), while SIS originating from the Alaskan shelf present 240Pu/239Pu atom ratios greater than global fallout. Data showed that most of the SIS in the Eurasian Basin originated from the Siberian shelves, in agreement with back-trajectory analyses and main drift patterns. The evidence of using 7Be/210Pb ratio, 137Cs and 239,240Pu in SIS as tracers to estimate sea ice transit time and origin, and the fact that SIS did not contain 234Thxs or that a small fraction of 7Be activity in SIS is explained by scavenging of seawater if all 210Pb in SIS does, make the atmospheric deposition the main source of radionuclides in SIS. The relevance of sea ice as a significant transport and source of radionuclides in melting areas, such as the Fram Strait, is reflected in the annual fluxes of dissolved 7Be carried by sea ice (67±55Bq·m-2·y-1), which are comparable to atmospheric inputs in this region (113-131Bq·m-2·y-1). In addition, the annual mass flux of SIS at the Fram Strait, assessed using a 7Be mass balance and the mean annual ice area efflux through it, is on average 240 (4.5-1700)·106 tons, value comparable to 115·106 tons discharged annually by Arctic rivers.

En esta tesis ha estudiado la influencia de la geometría de las moléculas en las monocapas de autoensamblaje (SAM) de ácidos quirales, se ha presentado la síntesis de la familia de anfifílicos quirales. Cada compuesto se ha medido con STM en la interfaz grafito-1-phenyloctanano como un único enantiómero y como una mezcla racémica para comprobar la transferencia de quiralidad de molécula a SAM a dos dimensiones. Se ha encontrado que las moléculas con geometría curvada - 1,3Ph y 2,7Naph, forman dominios muy regulares en el caso de enantiómero puro y conglomerado en el caso de la mezcla racémica. Los otros compuestos forman diversos polimorfos (hasta cuatro en el caso de 1,5Naph) o cristales 2D irregulares (2,6Naph), y cuando se ha estudiado la mezcla racémica, se han encontrado las SAM desordenadas o un pseudoracemato para 4,4'Biph. Las mezclas de los derivados de naftaleno se han estudiado en la interfaz grafito-1-phenyloctano para comprobar si los compuestos son capaces de formar monocapas mixtas, por otra parte las mismas mezclas se han medido con calorimetría de barrido diferencial (DSC) y difracción de rayos X (DRX) para comparar el comportamiento en los sistemas de dos y tres dimensiones. Se ha descubierto que los ácidos forman monocapas mixtas estables, y en un caso se ha observado un comportamiento de solución sólida. El reconocimiento quiral entre los ácidos anfifílicos se ha comprobado con un amina quiral modelo trans-1,2-diaminociclohexano (DACH) - para descubrir que, en caso del ácido 1,3Ph y 2,7Naph, hay un reconocimiento quiral y la formación diastereoselectiva de un complejo en la interfaz de grafito-1-phenyloctane. En el caso del ácido 2,7Naph and DACH también se ha observado la formación de multicapas. Se ha utilizado el modelado molecular para obtener mejor idea de las fuerzas y el ensamblaje de las moléculas. El ácido 1,3Ph fue elegido para estudiar su capacidad de reconocimento con diversas aminas quirales y aquirales incluyendo compuestos utilizados como medicamentos: Metoprolol, Antenolol y Verpamil. Se ha encontrado, en el caso de Metoprolol que hay una complejación preferencial de uno de los enantiómeros en la interfaz grafito-1-phenyloctano. Se han usado mezclas de ácidos para comprobar su capacidad para actuar como un agente de resolución en dos sistemas dimensionales, pero no se ha encontrado una evidencia clara de mejoras con respecto a los enatiomeros puros, debido a la adsorción competitiva. Además se ha llevado a cabo la serie de experimentos de mezclas en masa de ácido 1,3Ph y DACH para comprobar si había un reconocimiento quiral en sistemas tres dimensionales. Las muestras se han comprobado con DSC, XRD y en microscopio óptico polarizado (POM) en un rango de temperaturas para descubrir el comportamiento de fase y el ensamblaje de las moléculas. La quiralidad del compuesto juega un papel determinante en el comportamiento de fase de los materiales. / In this thesis study of influence of geometry of the molecules on self-assembly monolayers (SAM) of chiral acids was studied, the synthesis of family of chiral amphiphiles was presented. Each compound was measured with STM at the graphite-1-phenyloctane interface as a single enatiomer and as a racemic mixture to check the transfer of chirality from molecule to two dimensional SAM. It was found that the bent-core molecules – 1,3Ph and 2,7Naph form very regular domains in the case of pure enatiomer and conglomerate in the case of racemic mixture. The other compounds form various polymorphs (up to four in the case of 1,5Naph) or irregular 2D crystals (2,6Naph), and when the racemic mixture was studied, the SAM was disordered or a pseudoracemate was found for 4,4´Biph. The mixtures of the naphthalene derivatives were studied at the graphite-1-phenyloctane interface to check if compounds are capable of forming mixed monolayers, moreover the same mixtures were measured with differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) to compare behaviour in two and three dimensional systems. It was discovered that the acids form stable mixed monolayers, and in one case a solid solution behaviour was observed. The chiral recognition between amphiphilic acids was checked with a model chiral amine -1,2 trans-diaminocyclohexane (DACH) - to discover that in case of acid 1,3Ph and 2,7Naph there is a chiral recognition and diastereselective formation of a complex at the graphite-1-phenyloctane interface. In the case of acid 2,7Naph and DACH also formation of multilayers was observed. The molecular modelling was used to get insight into the forces and packing of the molecules. The acid 1,3Ph was chosen to study its capability of binding various chiral and achiral amines including compounds used as medicaments: Metoprolol, Antenolol and Verpamil. It was found in the case of Metoprolol that there is preferential binding of one of the enantiomers at the graphite-1-phenyloctane interface. Also mixtures of acids was checked for their capability to act as a resolving agent in two dimensional systems, but no clear evidence of improvements over the pure were observed because of competitive adsorption. Also the series of experiments of bulk mixtures of acid 1,3Ph and DACH was performed to check if there is a chiral recognition in three dimensional systems. The samples were checked with DSC, XRD and in polarized optical microscope (POM) in a range of temperatures to discover the phase behaviour and packing of molecules. The chirality of the component plays a determining role in the phase behaviour of the materials.

L’estudi integrat de la hidrologia subterrània, la geologia i l’estratigrafia del ventall deltaic fòssil del massís de Sant Llorenç del Munt (Eocè, província Barcelona) ha permès definir el model hidrogeològic conceptual. Aquest contribueix a la comprensió del funcionament hidrodinàmic d’aquest tipus de sistemes, condicionats directa o indirectament per l’estratigrafia. Per a la caracterització hidrogeològica s’han realitzat diversos assajos de bombeig, s’ha estudiat l’evolució piezomètrica, s’han definit les fàcies hidroquímiques i s’han analitzat isòtops ambientals (δ2H i δ18O). A nivell geològic s’ha realitzat una cartografia a escala 1:25.000, s’han definit les unitats estratigràfiques i les seves relacions, s’ha correlacionat el registre litològic de pous i s’han elaborat 4 talls geològics del massís. S’han reconegut 10 unitats lito-hidroestratigràfiques, corresponents a diversos ambients sedimentaris. La part al·luvial esta formada per bretxa de clasts paleozoics (Bp), conglomerat clast-sostingut poligènic (Cp), conglomerat clast-sostingut carbonàtic (Cc), conglomerat matriu-sostingut poligènic (Cmp), conglomerat matriu-sostingut carbonàtic (Cmc) i gres i lutita vermells (GLv). La part marina està constituïda per conglomerat gris (Cg), gres gris (Gg), lutita gris (Lg) i calcària i marga (CM). La disposició estratificada del conjunt pren un cabussament general cap al NO. A nivell hidrogeològic s’ha constatat una permeabilitat per fracturació que desenvolupa aqüífers en conglomerat (Cp, Cc, Cg) i gres gris (Gg) classificats com a pobres, quelcom permeables. S’han establert 5 grups hidroquímics que han permès explicar l’evolució del flux al llarg del ventall deltaic, juntament amb les dades isotòpiques i estratigràfiques que han determinat les principals zones de recàrrega. El flux evoluciona des d’hidrofàcies bicarbonatades càlciques a la zona de ventall al·luvial cap a composicions enriquides en sodi i empobrides en calci cap a les parts profundes del mateix ambient. Aquests nivells aqüífers es recarreguen per precipitació directe al massís conglomeràtic. Els nivells més superficials tendeixen a ser drenats per les rieres mentre que els aqüífers més profunds es troben relativament confinats per litofàcies de gres i lutita vermells (GLv). Localment trobem conglomerats progradants que arriben fins a la part marina i recarreguen els nivells de gresos grisos de front deltaic (Gg). Les dades isotòpiques indiquen que els nivells aqüífers del front deltaic també es recarreguen a partir dels cursos d’aigua superficial. Al llarg d’aquesta unitat l’aigua s’enriqueix progressivament en magnesi i sulfat procedent de les mateixes litofàcies marines. En profunditat l’aigua subterrània es van enriquint en sodi i clor, a mida que perd calci, fins arribar als nivells aqüífers més profunds confinats per les litofàcies de lutita gris (Lg). Així, l’arquitectura sedimentària condiciona la hidrodinàmica del sistema, de manera que existeixen 4 unitats hidrogeològiques ben diferenciades. La primera unitat és un sistema aqüífer format per conglomerat de ventall al·luvial proximal (principalment litofàcies Cp, Cc). La segona unitat està formada pel cinturó de fàcies del ventall al·luvial distal (GLv) funcionant com aqüitard, tot i que puntualment hi apareguin conglomerats progradants. La tercera unitat és sistema aqüífer constituït per les fàcies de front deltaic (Cg, Gg), molt condicionada pel relleu i l’encaixament de les rieres. La darrera unitat està constituïda per les fàcies de prodelta (Lg) i funciona com aqüitard. Els principals sistemes aqüífers estan desenvolupats pel confinament de les litofàcies més permeables interdigitades amb els materials menys permeables. Aquest model hidroestratigràfic permet entendre com els principals elements estratigràfics i geològics condicionen la hidrodinàmica subterrània, permetent una millor gestió dels recursos hídrics en aquest tipus de sistemes. / El estudio integrado de la hidrogeología subterránea, la geología y la estratigrafía del abanico deltaico fósil del macizo de Sant Llorenç del Munt (Eoceno, provincia de Barcelona) ha permitido definir el modelo hidrológico conceptual. Éste contribuye a la comprensión del funcionamiento hidrodinámico de este tipo de sistemas, condicionados directa o indirectamente por la estratigrafía. Para la caracterización hidrogeológica se han realizado diversos ensayos de bombeo, se ha estudiado la evolución piezométrica, se han definido las facies hidroquímicas y se han analizado isótopos ambientales (δ2H i δ18O). A nivel geológico se ha realizado una cartografía a escala 1:25.000, se han definido las unidades estratigráficas y sus relaciones, se ha correlacionado el registro litológico de pozos y se han elaborado 4 cortes geológicos del macizo. Se han reconocido 10 unidades lito-hidroestratigráficas, correspondientes a varios ambientes sedimentarios. La parte aluvial está formada por brecha de clastos paleozoicos (Bp), conglomerado clasto-sostenido poligénico (Cp), conglomerado clasto-sostenido carbonático (Cc), conglomerado matriz-sostenido poligénico (Cmp), conglomerado matriz-sostenido carbonático (Cmc) y arenisca y lutita rojos (GLv). La parte marina está constituida por conglomerado gris (Cg), arenisca gris (Gg), lutita gris (Lg) y caliza y marga (CM). La disposición estratificada del conjunto toma un buzamiento general hacia el NO. A nivel hidrogeológico se ha constatado una permeabilidad por fracturación que desarrolla acuíferos en conglomerado (Cp, Cc, Cg) y arenisca gris gris (Gg) clasificados como pobres, algo permeables. Se han establecido 5 grupos hidroquímicos que han permitido explicar la evolución del flujo a lo largo del abanico deltaico, junto con los datos isotópicos y estratigráficos que han determinado las principales zonas de recarga. El flujo evoluciona desde hidrofácies bicarbonatadas cálcicas en la zona de abanico aluvial hacia composiciones enriquecidas en sodio y empobrecidas en calcio hacia las partes profundas del mismo ambiente. Estos niveles acuíferos se recargan por precipitación directa en el macizo conglomerático. Los niveles más superficiales tienden a ser drenados por los arroyos mientras que los acuíferos más profundos se encuentran relativamente confinados por litofacies de arenisca y lutita rojos (GLv). Localmente encontramos conglomerados progradantes que llegan hasta la parte marina y recargan los niveles de areniscas grises del frente deltaico (Gg). Los datos isotópicos indican que los niveles acuíferos del frente deltaico también se recargan a partir de los cursos de agua superficial. A lo largo de esta unidad el agua se enriquece progresivamente en magnesio y sulfato procedente de las mismas litofacies marinas. En profundidad el agua subterránea se va enriqueciendo en sodio y cloro, a medida que pierde calcio, hasta llegar a los niveles acuíferos más profundos confinados por las litofacies de lutita gris (Lg). Así, la arquitectura sedimentaria condiciona la hidrodinámica del sistema, de manera que existen 4 unidades hidrogeológicas bien diferenciadas. La primera unidad es un sistema acuífero formado por conglomerado de abanico aluvial proximal (principalmente litofácies Cp, Cc). La segunda unidad esté formada por el cinturón de facies de abanico aluvial distal (GLv) funcionando como acuitardo, a pesar que puntualmente esté atravesado por conglomerados progradantes. La tercera unidad es el sistema acuífero constituido por las facies de frente deltaico (Cg, Gg), muy condicionada por el relieve y el encajamiento de los arroyos. La última unidad está constituida por las facies de prodelta (Lg) y funciona como acuitardo. Los principales sistemas acuíferos están desarrollados por el confinamiento de las litofácies más permeables interdigitadas con los materiales menos permeables. Este modelo hidroestratigráfico permite comprender como los principales elementos estratigráficos y geológicos condicionan la hidrodinámica subterránea, permitiendo una mejor gestión de los recursos hídricos en este tipo de sistemas. / A conceptual hydrogeologic model of the fossil alluvial fan of the Sant Llorenç del Munt massif (Eocene, Barcelona province) has been defined after the integration of groundwater hydrology, geology and stratigraphy. This conceptual model contributes to a better understanding of the hydrodynamic behavior this kind of systems directly or indirectly controlled by the stratigraphy. For the hydrogeological characterization several pumping tests were conducted, the evolution of piezometric evolution has been studied, hydrochemical facies have been defined and environmental isotopes (δ2H and δ18O) have been analyzed. In terms of geology, a 1:25.000 scale mapping has been carried out, the stratigraphic units and their relations have been defined, the lithological record of wells has been correlated and four geological cross sections have been built up. 10 lito-hidroestratigraphic units have been recognized, which correspond to different sedimentary environments. The alluvial part is build up by: brecchia of Paleozoic clasts (Bp), clast-supported polygenic conglomerate (Cp), clast-supported carbonate conglomerate (Cc), matrix-supported polygenic conglomerate (Cmp), matrix-supported carbonate conglomerate (Cmc) and red sandstone and mudstone (GLv). The marine part consists of gray conglomerate (Cg), gray sandstone (Gg), gray mudstone (Lg) and limestone and marl (CM). The stratified set dips towards the NW. In terms of hydrogeology, hydraulic conductivity due to fracturing provide aquifers in conglomerates (Cp , Cc , Cg) and gray sandstone (Gg) classified as poor, somewhat permeable. 5 hydrochemical groups have been established which allow explaining the evolution of the flow throughout the fan delta. Together with isotopic and stratigraphic data the main recharge areas have been determined. The flow evolves from calcium bicarbonate hydrofacies in the area of alluvial fan to compositions enriched in sodium and reduced in calcium into the deep parts of the same environment. These aquifers levels are recharged by direct precipitation in the conglomeratic massif. The most superficial levels tend to be drained by streams while deeper aquifers are relatively confined by red sandstone and mudstone lithofacies ( GLv). Prograding conglomerates locally reach the marine levels and recharge gray sandstones of the delta front (Gg) levels. The isotopic data indicate that the aquifer levels of the delta front are also recharged by surface water. Throughout this unit water gets progressively enriched in magnesium and sulfate from the same marine litofacies. Groundwater gets progressively enriched in sodium and chlorine, as they lose calcium until reaching deeper aquifer levels that are confined by the grey mudstone litofacies (Lg). Thus, the sedimentary architecture affects the hydrodynamics of the system giving as a result four distinct hydrogeological units. The first unit is a conglomerate aquifer system that consists of proximal alluvial fan (mainly litofacies Cp, Cc). The second unit is formed by the distal alluvial fan facies (GLv) that works as an aquitard, although occasionally prograding conglomerates cut it. The third aquifer system unit is constituted by the delta front facies (Cg, Gg), highly influenced by the relief and streams entrenchment. The last unit consists of prodelta facies (Lg) that also works as an aquitard. The main aquifer systems are developed by confinement of the most permeable litofacies interfingering with less permeable materials. This hydrostratigraphic model allows understanding how the main stratigraphic and geologic elements condition groundwater flow and allow an enhanced water resource management in such systems.

Aquest projecte persegueix el desenvolupament d’una sèrie de nous interruptors moleculars per a controlar el funcionament d’un canal iònic present en les cèl·lules del sistema nerviós central. Fins a l’actualitat els interruptors desenvolupats d’aquest tipus es basen en sistemes azobenzènics, fet que fa que presentin una limitació fonamental: la radiació UV-vis necessària per a interconvertir els dos estats del sistema és poc penetrant en teixits biològics i pot, fins i tot, provocar processos de fotodegradació d’aquests teixits. Aquest inconvenient es podria solucionar utilitzant llum del infraroig proper (NIR) per a dur a terme la fotoisomerització del interruptor mitjançant absorció multifotònica (a dos fotons). Per tal d’assolir aquest objectiu, es van plantejar dues estratègies: (i) la photoisomerització sensibilitzada a dos fotons del nucli azobenzènic; i (ii) la directa photoisomerització a dos fotons del nucli azobenzènic. La primera aproximació es podria aconseguir afegint una quarta unitat activa a l’estructura de l’interruptor original descrit per Gorostiza et al. Aquest nou fragment actuaria com a sensibilitzador, absorbint llum NIR mitjançant un procés multifotònic i transferint la corresponent energia d’excitació electrònica mitjançant un mecanisme de transferència d’energia ressonant (RET) a la unitat d’azobenzè. Per contra, la segona estratègia requeriria la introducció d’asimetria electrònica entre els dos anells, per tal de millorar la capacitat del sistema d’absorbir a dos fotons. Per validar aquestes dues aproximacions, dues families d’interruptors moleculars es van preparar i el seu comportament fotoquímic va ser evaluat tant en solució com en teixits biològics. / The development of optical methods for remote and non-invasive control of biological functions has recently emerged as a promising area of research. To attain this goal, it has been proposed the design of molecular photoswitches capable of regulating cellular activity upon reversible light-induced interconversion between their two states. Gorostiza et al. have demonstrated that photoinduced trans-cis isomerisation of azobenzene derivatives using UV-vis light allows the ion channels in neurons to be gated on demand. In spite of their successful performance, operation of these systems under irradiation with NIR light would be highly desired, since it has more penetration depth in biological tissues as well as causes less biological damage than UV-vis light. In view of this situation, this project pursues the development of a new series of photoswitches allowing light-induced control with IR light of the neuronal ion channels regulated by ionotropic glutamate receptors (iGluR). With this aim, two different strategies have been explored: (i) two-photon sensitised photoisomerisation of their azobenzene switch; and (ii) direct two-photon photoisomerisation of their azobenzene switch. On the former, an additional unit has been incorporated to the original photoswitch structure reported by Gorostiza et al. This new fragment should act as a sensitiser, absorbing NIR light via a non-linear optical process and then transferring its electronic excitation energy to the azobenzene group, which should eventually undergo photoisomerisation. On the other hand, the second strategy requires push-pull substitution of the azoaromatic group to enhance the intrinsic two-photon absorption cross-section of the system. To validate these approaches, two types of molecular photoswitches have been prepared and their photochemical activities have been tested both in solution and in biological tissues.

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Uno de los principales retos de la ingeniería de nanomotores, además de las dificultades para fabricar objetos nanométricos complejos, es cómo proveerles de energía para que funcionen. La aplicación de campos externos es una forma común y fácil de impulsar motores relativamente grandes. Sin embargo, cuando el tamaño de los motores se hace más pequeño, la transferencia de energia desde la escala macroscópica a la nanoescala se vuelve más problemática. Por lo tanto, el desarrollo de sistemas a nivel de la nanoescala totalmente autónomos que puedan generar su propia energía para poder autopropulsarse es muy deseable. Los sistemas biológicos ofrecen numerosos ejemplos de micro/nano motores autónomos. El punto clave detrás de la eficiente maquinaria biológica es la conversión de energía química en movimiento direccional. Por lo tanto existe un alto interés en crear nuevos motores artificiales que puedan auto-impulsarse y realizar actividades autónomas de forma similar a la impresionante maquinaria molecular de los organismos vivos. Recientemente se ha comenzado una intensa actividad científica en el desarrollo de motores y sistemas de bombeo propulsados químicamente en base a la auto-generación local de gradientes. El presente trabajo de investigación trata sobre el concepto de microsistemas de bombeo catalítico que fue reportado por primera vez en 2005. Un microsistema de bombeo catalítico es un sistema activo que tiene la capacidad de inducir fenómenos electrohidrodinámicos a partir de una reacción (electro)química sobre una micro/nano estructura bimetálica. Aunque los dispositivos catalíticos han sido objeto de investigaciones anteriores en el que sus aplicaciones nanotecnológicas han comenzado a demostrarse, el mecanismo de actuación quimio-mecánica ha sido menos estudiado. Esto es en parte debido a la compleja interrelación que existe entre las reacciones catalíticas y los fenómenos electro-hidrodinámicos. Como consecuencia de ello todavía hay una serie de preguntas sin resolver que requieren mayor investigación para establecer el rol desempeñado por los diferentes procesos y lograr una mejor comprensión del mecanismo detrás de ellos. Por lo tanto, en esta tesis doctoral se ha realizado una caracterización exhaustiva de la actuación quimio-mecánica para entender los principales factores fisicoquímicos que regulan el mecanismo de funcionamiento de microbombas bimetálicas de Au- Pt en presencia de peróxido de hidrógeno como combustible. Las investigaciones han sido solventadas no sólo con resultados experimentales sino también con simulaciones numéricas. Estos estudios fundamentales son relevantes no sólo para estos sistemas de bombeos catalíticos, sino también para micro/nanomotores o nanorobots suspendidos en fluidos o coloides activos autopropulsados. Los estudios se han extendido también a otras estructuras bimetálicas ( Au- Ag , Au- Ru , Au -Rh , Cu - Ag , Cu - Ni, Ni- Ru y Ni- Ag) y a dispositivos semiconductores/metálicos ( Si dopado p / Pt , Si dopado n / Pt) con la idea de evaluar sus potencialidades como sistemas de bombeo catalítico en presencia del mismo combustible químico. En el caso de los sistemas metal/semiconductor su funcionamiento se basa en la fotoactivación de reacciones catalíticas, lo que proporciona un valor añadido a estas bombas y permite el desarrollo de nuevos interruptores foto-electrohidrodinámicos. Estos logros pueden abrir nuevas y prometedoras líneas de investigación en el campo de los actuadores y nanomotores catalíticos. El trabajo de tesis describe también una de las posibles aplicaciones de estos dispositivos activos que está relacionada con el transporte y depósito de materia en lugares específicos de un sustrato guiado por los fenómenos electrohidrodinámicos locales. Eso permite fabricar superficies nanoestructuradas de forma autónoma con un gran impacto nanotecnológico en una amplia gama de campos. / One of the main challenges in the engineering of nanomachines, besides the difficulties to fabricate complex nanometric objects, is how to power them. The application of external fields is a common and easy way to actuate relatively large machines. However, when the size of the machines becomes smaller, the transfer of power from the macroscopic scale to the nanoscale becomes problematic. Therefore, the development of fully autonomous nanoscale systems which can self-generate their required power is very desirable. Biological systems are the source of numerous examples of natural micro/nanoscale autonomous motors. The conversion of chemical energy into directional motion is the key point behind the high efficient nanofactory of biomolecular machines. Therefore there is a high interest to create novel artificial machines which can self-propel and perform autonomous activities in a similar way the impressive molecular machinery does in living organisms. Many research activities have recently focused on chemically powered motors and micropumps based on the local self-generation of gradients. The present research work deals with the catalytic micropump concept which was reported for the first time in 2005. A catalytic micropump is an active system which has the capability of triggering electrohydrodynamic phenomena due to an (electro)chemical reaction taken place on a micro/nano bimetallic structure. Although catalytic devices have been the subject of previous reports in which their nanotechnological applications have started to be demonstrated, the mechanism of the chemo-mechanical actuation has been less studied. That is in part due to the complex interrelation between the catalytic reactions and the electro-hydrodynamic phenomena. As a consequence there is still a number of intriguing questions that require further investigation for establishing the role played by the different processes and for achieving a better understanding of the mechanism behind them. Therefore, the research was focused on the full characterization of the chemomechanical actuation and the understanding of the main physicochemical factors governing the operating mechanism of Au-Pt bimetallic micropumps in presence of hydrogen peroxide fuel. The investigations were supported not only by experimental findings but also by numerical simulations. These fundamental studies are of high importance not only for catalytic micropumps but also for other autonomous micro/nano swimmers or active self-propelled colloids. The studies were also extended to other bimetallic structures (Au-Ag, Au-Ru, Au-Rh, Cu-Ag, Cu-Ni, Ni-Ru and Ni-Ag) and to semiconductor/metallic structures (p-doped Si/Pt, n-doped Si/Pt) to evaluate their potentialities as catalytic micropumps in presence of the same chemical fuel. In the last case photoactivation of the catalytic reactions can be accomplished which provides an added value to these pumps as novel photochemical-electrohydrodynamic switches. These achievements can open new and promising research activities in the field of catalytic actuators and nanomotors. The thesis work also describes one of the potential applications of these active devices which is related to the autonomous material guiding and self-assembly on particular locations of a sample. That allows fabricating nanostructured surfaces in an autonomous way with potential nanotechnological impact in a wide range of fields.

La descàrrega d’aigua subterrània al mar (SGD, en les seves sigles en anglès) es defineix com a qualsevol flux d’aigua a través del marge continental des del substrat marí cap a la columna d’aigua del mar. La SGD inclou, doncs, aigua dolça d’origen continental i aigua salada que recircula a través de l’aqüífer costaner. A banda de la seva importància en el cicle hidrològic, com a font d’aigua dolça que pot alimentar, per exemple, zones humides, la SGD és considerada una font important de diversos compostos dissolts d’origen terrestre (com ara nutrients, metalls traça o contaminants) cap a l’oceà costaner. Aquests fluxos d’elements dissolts associats a la SGD poden tenir una gran influència en els cicles biogeoquímics dels ambients costaners marins, especialment en zones oligotròfiques i regions semi-àrides, com ara el Mar Mediterrani. Malgrat la importància de la SGD pel desenvolupament dels cicles biogeoquímics marins, els estudis sobre el paper de la SGD com a font de compostos dissolts als ecosistemes costaners del Mar Mediterrani són escassos. A més, a escala de tot el Mar Mediterrani, no existeixen estimacions de la magnitud de la SGD ni dels fluxos de compostos químics associats. L’objectiu principal d’aquesta Tesi Doctoral és avaluar la importància de la descàrrega d’aigua subterrània al Mar Mediterrani, així com el paper que juga com a font de compostos dissolts al mar i la utilitat dels isòtops de radi (Ra) com a traçadors per quantificar la SGD. Amb aquesta finalitat, s’han estudiat tres ambients Mediterranis costaners amb característiques hidrogeològiques diverses: i) una zona humida litoral alimentada per aigua subterrània provinent de diversos aqüífers (Marjal de Peníscola, Castelló); ii) un port natural semi-tancat, amb descàrregues d’aigua subterrània provinents d’un sistema calcari carstificat, i influenciat per la resuspensió freqüent de sediments (Port de Maó, Illes Balears); i iii) una badia oberta al mar amb descàrrega difusa d’aigua subterrània a través d’un aqüífer detrític superficial (Badia de Palma, Illes Balears). A banda d’aquestes tres zones d’estudi, també s’ha dut a terme un estudi general a tota la conca amb la finalitat d’obtenir una primera estimació de la SGD a tot el Mar Mediterrani, així com dels fluxos de nutrients associats a aquesta descàrrega. Els resultats derivats d’aquests estudis aporten nous coneixements en l’aplicació dels isòtops de Ra com a traçadors de SGD i realcen la seva idoneïtat en un ampli ventall de sistemes amb característiques hidrogeològiques diverses. Els isòtops de Ra han estat utilitzats amb èxit per a quantificar fluxos de nutrients cap al mar i, per primera vegada al Mar Mediterrani, s’ha quantificat els fluxos de metalls traça associats a la SGD, evidenciant la rellevància de la SGD com a font d’aquests compostos en ambients marins. L’avaluació de la SGD a tota la conca ha permès estimar la descàrrega d’aigua subterrània a tot el Mar Mediterrani ((0.2 – 4.3)·1012 m3·yr-1), demostrant que la SGD és un procés rellevant a llarga escala i d’una magnitud, per exemple, superior a les entrades d’aigua fluvial. A més, s’ha estimat que la SGD representa una font important de nutrients dissolts a tot al Mar Mediterrani, d’una magnitud comparable a les fonts externes considerades tradicionalment (i.e. aportacions atmosfèriques i del rius). Aquesta nova concepció de la magnitud de la SGD i dels seus fluxos associats demostra la rellevància de la SGD en els cicles biogeoquímics del Mar Mediterrani, accentuant la necessitat d’incloure aquests procés en futurs estudis marins, tan costaners com globals. / Submarine groundwater discharge (SGD) is defined as any flow of water through the continental margin from the seabed to the coastal ocean, including fresh meteoric groundwater and seawater recirculating through coastal aquifers. SGD has been recognized as a major component of the hydrological cycle and a significant source of various dissolved terrestrial compounds (e.g. nutrients, trace metal, carbon, contaminants) to the coastal ocean. These fluxes of chemical elements via SGD may have a profound impact on the biogeochemical cycles of the receiving water bodies. This can be especially relevant in oligotrophic and semi-arid regions, such as the Mediterranean Sea. However, and despite the potential importance of SGD in regulating coastal biogeochemical cycles of the Mediterranean Sea, there is still a lack of detailed assessments on the relevance of SGD as a source of chemical constituents into this basin. Indeed, the magnitude of SGD to the entire Mediterranean basin and its associated fluxes of dissolved compounds have never been evaluated. The main objective of this PhD Thesis is to evaluate the importance of SGD in the Mediterranean Sea by using radium (Ra) isotopes, paying attention to the role that SGD plays as a source of dissolved chemical compounds to the sea and to the use of Ra isotopes as SGD tracers. To this aim, contrasting Mediterranean coastal environments were selected, including: i) a coastal wetland nourished by groundwater inflowing from several aquifers (Peníscola marsh, Castelló); ii) a semi-enclosed embayment highly influenced by bottom sediments (Port of Maó, Minorca, Balearic Islands); and iii) a detrital bay open to the sea (Palma Bay, Majorca, Balearic Islands). Aside from these three specific sites, the first appraisal of the magnitude of SGD into the entire Mediterranean Sea was also conducted, demonstrating its significance as a source of dissolved compounds in a basin-wide scale. Results from these studies provide new insights into the use of Ra isotopes as tracers to quantify SGD and underline their suitability in a wide range of Mediterranean hydrogeological settings. We successfully applied them to estimate SGD-driven fluxes of dissolved nutrients and, for the first time, trace metals to a coastal Mediterranean area, stressing the role SGD may play as a source of these constituents to the marine environment. We show that SGD is a volumetrically important process in the Mediterranean Sea, contributing up to (0.2–4.3)·1012 m3·yr-1, a magnitude that is significantly larger than riverine discharge. SGD also represents a major source of dissolved nutrients to the basin, rivaling the conventional external sources (i.e. atmospheric deposition and river discharge). This new understanding of the magnitude of SGD and its associated chemical fluxes demonstrates the profound implications of SGD in the biogeochemical cycles of the Mediterranean Sea, emphazising the need for its consideration in coastal and basin-wide studies.