La present tesi analitza els efectes de la fragmentació del bosc i les pertorbacions humanes associades sobre l'estructura, la composició i l'estat de conservació dels boscos en un paisatge peri-urbà mediterrani (la plana del Vallès), tenint en compte factors climàtics, topogràfics, de pertorbació humana i paisatgístics que operen a diverses escales. També es fa especial èmfasi en l'interès dels resultats obtinguts pel que fa a la conservació i la gestió de la biodiversitat forestal en aquestes àrees fortament humanitzades. Més concretament, s'analitzat:- La importància de les variables ambientals, les pertorbacions antròpiques i l'estructura de la clapa i del paisatge sobre el recobriment arbori de Quercus i Pinus. - La importància dels grups de variables esmentades sobre la composició florística de les clapes de bosc de la plana del Vallès. També la resposta individual de cada espècie per tal d'identificar espècies indicadores. - Les preferències antròpiques a l'hora de gestionar i freqüentar les clapes de bosc peri-urbanes en relació a les característiques estructurals d'aquestes.- L'efecte de la mida de la clapa de bosc, dels usos del sòl adjacents, de la distància al marge del bosc i de la interacció d'aquests tres factors sobre la riquesa i la composició florística del sotabosc.

La economía ecológica y la ecología política necesariamente requieren enmarcarse en paradigmas conceptuales diferentes, más contemporáneos e integradores. En ese contexto, las ciencias de la complejidad y las ciencias post-normales, se constituyen en marcos teóricos y de aplicación muy interesantes, se podría decir incluso, que ideales para cumplir con ese objetivo. Dichos paradigmas, permiten a su vez, romper con la tradicional dicotomía sociedad-naturaleza, integrándolas en un solo sistema: el sistema socio-ecológico. Por otro lado, en el Ecuador surge el paradigma andino del Sumak Kawsay, el que puede ser traducido como la vida plena, el buen vivir o el saber vivir. Este paradigma, al igual que las ciencias de la complejidad, concibe a la sociedad y a la naturaleza como una misma cosa. Es así que, el Ecuador ha adoptado al Sumak Kawsay como política de estado, al haberlo incluido en su última constitución como el último objetivo de las políticas públicas. De esta manera, este trabajo ha pretendido, bajo el marco conceptual de la economía ecológica, de la ecología política, y del Sumak Kawsay, estudiar el sistema socio-ecológico de la ciudad de Cuenca, en Ecuador. Esta ciudad fue escogida, por ser considerada como un referente tanto a nivel internacional, como nacional, debido a su gestión del agua y sus esfuerzos para la conservación de la biodiversidad. Por esas razones, el trabajo se enfocó en el estudio del metabolismo del agua. Dicho estudio se hizo en dos fases. Primero, se realizó una investigación de las percepciones sobre la naturaleza y el territorio, a nivel institucional, es decir, que se indagó en los discursos que dirigen las instituciones que toman decisiones sobre la naturaleza y el territorio en Cuenca. La segunda fase, consistió en un estudio del metabolismo del agua de la ciudad de Cuenca, evaluando cuánta agua se extraé del sistema ecológico, y cómo se usa por los diferentes niveles de la sociedad cuencana. Para estudiar las percepciones se aplicó el método Q para el estudio de la subjetividad humana. Se identificaron cuatro discursos, nombrados sólo por fines didácticos como: conservacionista, tecnocrático, desarrollista y sistémico. Los cuatro discursos serían incompatibles con el Sumak Kawsay. Para estudio del metabolismo social del agua, en cambio, se aplicó un Análisis Multiescalar del Metabolismo Social y Ecológico (MuSIASEM). Se encontró, que aunque en apariencia existe agua suficiente para abastecer a la ciudad de Cuenca, los ríos de los que toma el agua podrían estar sometidos a un estrés ecológico severo. Por otro lado, la mayor demanda de agua es para el sector agrícola, seguida del sector industrial, y del sector doméstico. En los tres sectores los niveles de consumo son muy altos, y parecerían tener un altísimo grado de desperdicio. De esta manera, el metabolismo del agua de la ciudad de Cuenca sería ecológicamente insustentable, y por lo tanto, también incompatible con el Sumak Kawsay. En resumen, esta tesis aplica el marco teórico de las ciencias de la complejidad a la economía ecológica y a la ecología política, para el análisis de un sistema socio-ecológico particular. Esto ha permitido profundizar en el funcionamiento del metabolismo social de Cuenca, y por lo tanto, identificar los procesos donde se podría intervenir para buscar la sustentabilidad, y hacerlo compatible con el paradigma del Sumak Kawsay. / Ecological economics and political ecology necessarily have to be framed in different theoretical paradigms, which have to be contemporary and more integrating conceptual frameworks. In this context, the complexity sciences and post-normal science, constitute a very interesting theoretical and application frameworks, one could even say, ideal to meet that goal. Such paradigms allow in turn, break the traditional dichotomy between society and nature, integrating them into one system: the socio-ecological system. Additionally, within Ecuador emerged the ancestral and Andean paradigm of Sumak Kawsay, which can be translated as good living, as living wisely or as to know how to live. This paradigm, like the sciences of complexity, conceives society and nature as the same thing. In this context, Ecuador adopted the Sumak Kawsay as a state policy, by including it in their last constitution, as the ultimate goal of public policy. Thus, this work has attempted to study the socio-ecological system of the city of Cuenca in Ecuador. The research was framed within the conceptual framework of ecological economics, political ecology, and Sumak Kawsay. This city was chosen because it is considered as an example to follow, both internationally and nationally, due to its water management system and its conservation of biodiversity efforts. For these reasons, the work was focused on the study of water metabolism. This thesis was done in two phases. First, we did an investigation of the perceptions about nature and territory, at the institutional level. That implied an inquire of the main discourses found within institutions that make decisions about nature and territory. The second phase consisted in studding the water societal metabolism of the city of Cuenca. It was assessed the quantity of the water extracted from the ecological system, and how it is used by the different levels of Cuenca’s society. On the one hand, to study the perceptions, Q method for the study of human subjectivity was applied. Four discourses were identified, named only for identifying purposes as: conservationist, technocratic, developmentalist and systemic. The four discourses happen to be inconsistent with Sumak Kawsay. On the other hand, in order to study the societal metabolism of water, we applied the Multiscale Integrated Analysis of Societal and Ecological Metabolism (MuSIASEM). It was found that, despite an apparently enough water supply, the rivers from Cuenca extracts its water have risk of severe ecological stress. The most important pressure comes from the increasing demand of water for agriculture, followed by the demand of the industrial sector, and finalley, the demand from the home sector. In all three sectors consumption levels are very high, and seem to have a high degree of waste. Thus, water metabolism of Cuenca would be ecologically unsustainable, and thus also inconsistent with Sumak Kawsay. In summary, this thesis applies the theoretical framework of the complexity sciences to ecological economics and political ecology for the analysis of a specific socio-ecological system. This has deepened in the functioning of the societal metabolism of Cuenca, and therefore, identify processes where they could intervene to seek sustainability, and make it compatible with the paradigm of Sumak Kawsay.

La cacería es una componente importante de las estrategias de subsistencia de los pueblos indígenas en la Amazonía, pero también una gran amenaza para la biodiversidad cuando alcanza niveles insostenibles. Los cambios en las condiciones de vida de los pueblos indígenas, a menudo relacionados con su adaptación a la sociedad nacional y a la economía de mercado, producen cambios en los patrones de subsistencia y en la forma de uso y manejo de los recursos. La literatura científica se ha centrado principalmente en la variación de los patrones de caza y de la gestión comunal de la fauna como consecuencia de la integración en la economía de mercado. Los procesos culturales, como la aculturación, o la pérdida de los conocimientos, creencias y valores, han recibido menos atención. Esta tesis doctoral tiene como principal objetivo llenar parte del vacío existente en la literatura sobre cómo la aculturación afecta los patrones de caza y la disponibilidad de fauna, mediante la presentación de un caso de estudio con un grupo indígena de la Amazonía Boliviana, los Tsimane'. A pesar de que la cultura Tsimane' está relativamente bien documentada, se carece de datos ecológicos fiables sobre los vertebrados de caza en relación a su diversidad y abundancia en el territorio habitado por los Tsimane’. Esta falta de información, hace difícil evaluar las interacciones entre los sistemas sociales y ecológicos. Esta tesis analiza (i) la composición y estructura de la comunidad de especies de caza disponibles en el territorio Tsimane’, así como, el perfil de la cacería en las comunidades Tsimane' (capítulo 1); (ii) la variación entre las comunidades Tsimane' en términos de aculturación, presión de la caza y disponibilidad de las especies animales, y la asociación entre estos fenómenos (capítulo 2); (iii) los factores culturales y socioeconómicos determinantes de la conducta de caza individual (capítulo 3); y (iv) el papel de las normas tradicionales de caza como reguladoras de la gestión comunal (capítulo 4). La investigación se llevó a cabo entre Marzo de 2008 y Julio de 2010 en 40 comunidades Tsimane', en la Amazonía Boliviana. Dada la complejidad de las interacciones entre la aculturación, los medios de subsistencia de las sociedades indígenas y la conservación de la fauna, este estudio utiliza un enfoque multidisciplinario basado en la recopilación de datos sociales y ecológicos, y el uso de herramientas geográficas y econométricas. Las encuestas se realizaron entre los cazadores para evaluar sus características culturales y socioeconómicas, así como su perfil de caza y las tasas de extracción de especies animales. Se llevaron a cabo transectos sobre las especies de caza para estimar la abundancia de los recursos animales en las zonas alrededor de las comunidades Tsimane' donde se recogieron los datos de las encuestas. Los resultados de esta tesis sugieren que la caza sigue siendo una actividad de subsistencia importante para la sociedad Tsimane', pero sus patrones y la importancia cultural están cambiando. Juntamente con los cambios en el sistema económico de los Tsimane' (p.e., la integración en la economía de mercado), los cambios en el sistema cultural (p.e., el proceso de aculturación) contribuyen a explicar la adaptación del comportamiento de caza entre los Tsimane'. En concreto, los resultados que se presentan a lo largo de los cuatro capítulos sugieren que: (i) la actual composición y estructura de la comunidad de especies de caza parece responder a la caza excesiva y a la degradación del hábitat. El perfil de cosecha de fauna de las comunidades sugiere que los Tsimane' cazan de acuerdo a la disponibilidad de recursos animales, a excepción de algunas especies, por lo que las preferencias culturales parecen prevalecer; (ii) la disminución de la presión de caza –que presenta un gradiente decreciente desde las comunidades más cercanas a la ciudad mercantil hasta las comunidades más lejanas - se asocia tanto a cambios en el sistema cultural tradicional como a la escasez de fauna; (iii) existe una relación negativa y estadísticamente significativa entre años de escolaridad de los individuos y la probabilidad de que uno se dedique a la actividad de la caza. La asociación también se encuentra cuando se considera la cosecha de animales silvestres recolectados durante las cacerías; y (iv) las normas tradicionales de caza se están erosionando entre la cultura de los Tsimane'. Se encontró una relación significativa en forma de U invertida entre el apego a las normas de caza y la cantidad de carne de caza cosechada, lo que sugiere que hay una desapego a la identidad cultural, que se manifiesta en el manejo comunal de la fauna. Los resultados de esta tesis demuestran que la viabilidad de la caza de subsistencia entre los Tsimane' y su importancia cultural se ven amenazados por la adquisición de nuevas formas de capital humano y de las nuevas oportunidades económicas que vienen con la aculturación. Además, los resultados sugieren que existe también un efecto de feedback; éste se expresa como la generación de cambios en los aspectos culturales del sistema de caza debido a los cambios en la abundancia de especies. Esta tesis aporta nuevas perspectivas a la discusión teórica acerca de los efectos de la aculturación en las actividades de subsistencia de las sociedades indígenas y en el modo de gestionar sus recursos naturales. Las implicaciones políticas y de gestión de este estudio incluyen la necesidad y importancia de crear un proyecto de manejo de la fauna por y para los Tsimane', que podría apoyar a la caza a través de cosechas sostenibles, y al mismo tiempo construir resiliencia en la sociedad Tsimane' al ofrecer un marco para el mantenimiento de su cultura y conocimiento ecológico tradicional. / Wildlife hunting is an important component of indigenous peoples’ subsistence strategies in Amazonia, but also a major threat to biodiversity when it reaches unsustainable levels. Changes in the livelihoods of indigenous peoples, often related to their adaptation to the national society and the market economy, produce changes in their subsistence patterns and in the way they use and manage wildlife. From the many socioeconomic changes that affect indigenous peoples way of life, previous researchers have mainly focused on how integration into the market economy drives changes in hunting behavior and communal management of wildlife. Cultural processes, such as acculturation, or the loss of traditional knowledge, beliefs and values, have received less attention. This PhD thesis aims at filling a gap in the literature on how acculturation affects hunting patterns and wildlife availability, by presenting a case study of a native group of the Bolivian Amazon, the Tsimane’. Although the Tsimane’ culture is relatively well documented, there is a general lack of reliable ecological data for game vertebrates diversity and abundance in the territory inhabited by the Tsimane’, making it difficult to analyze interactions between the social and the ecological systems. This dissertation examines (i) the composition and structure of the game community available in the Tsimane’ territory, as well as, the game harvest profile of Tsimane’ villages (chapter 1), (ii) the variation among Tsimane’ villages in terms of acculturation, hunting pressure, and wildlife availability, and the association between those phenomena (chapter 2), (iii) the cultural and socioeconomic determinants of individual hunting behavior (chapter 3), and (iv) the role of traditional hunting norms regulating communal game management (chapter 4). Research was conducted between March 2008 and July 2010 in 40 Tsimane’ villages, in lowland Bolivia. Given the complexity of the interactions among acculturation, the livelihood of indigenous societies, and wildlife conservation, this study uses a multidisciplinary approach that relies on the collection of social and ecological data and its analysis using geographical and econometric tools. Surveys were conducted among hunters to evaluate their cultural and socioeconomic characteristics, as well as their game harvest profile and rates of game extraction. Wildlife transects were conducted to estimate game abundances in areas surrounding the Tsimane’ villages where survey data were collected. The results of this dissertation suggest that wildlife hunting continues to be an important subsistence activity for the Tsimane’ society, but its patterns and cultural importance are changing. Together with changes in the Tsimane’ economic systems (i.e., integration into the market economy), changes in the cultural system (i.e., the acculturation process) help explain changes in Tsimane’ hunting behavior. Specifically, the results presented along the four chapters suggest, that: (i) current game community composition and structure seem to respond to overhunting and habitat degradation. Villages’ harvest game profile suggest that Tsimane’ hunt according to game availability, except for some species, for which cultural preferences seem to prevail; (ii) the diminishment of hunting pressure -observed over a decreasing gradient from close to market-town to remote villages- is associated to both changes in the traditional cultural system and wildlife scarcity; (iii) there is a negative and statistically significant association between years of schooling and the probability that a hunter engages in hunting activity. The association is also found when considering the returns of wild meat harvested during the hunting excursions; and (iv) traditional hunting norms are eroding among the Tsimane’ hunters culture. The finding of a significant inverse U-shaped relation between attachment to hunting norms and the amount of game harvested suggests that there is a disruption in the cultural identity that manifests on the communal wildlife management. Therefore, this work highlights that the viability of subsistence hunting among the Tsimane’ and its cultural importance are threatened by the acquisition of new forms of human capital and new economic opportunities that come with acculturation. Moreover, results suggest that there is also a feedback loop, so changes in wildlife abundance and diversity, in turn, generate changes in cultural aspects. This thesis brings in new insights to the theoretical discussion about the effects of acculturation in the way indigenous societies manage their natural resources. Results from this work can inform local wildlife management policies. Specifically, this dissertation stresses the importance of creating a wildlife management project by, and for the Tsimane’, which could support sustainable harvesting, and at the same time built resilience among the Tsimane’ society by providing a framework for the maintenance of their culture and traditional ecological knowledge.

This PhD thesis is related to the study and development of innovative nanostructured materials and devices join to strategies with interest for pollutants detection and removal being in line with the nowadays challenges of environmental technologies. The sensing and removing of chemical contaminants continues to be a research topic with an increasing interest for the scientific community. The development of novel nanostructured materials based on a CaCO3-polymer composite with different morphologies and polymorphs constitutes large part of this thesis. Material based on CaCO3-PEI from vaterite or calcite phase with spheric/ellipsoidic or rod shapes, respectively, have been synthesized. Several syntheses strategies modifying various reaction conditions were carried out up to finding of a new procedure, able to provide vaterite-PEI microspheres with controlled size and complete polymorph discrimination. In the new synthesis, CaCl2 and NaCO3 are mixing under 45 min of sonication, using 8 mg/mL poly(ethyleneimine) (PEI) as a crystal growth modifier (CGM) in the mixed water–organic solvent (H2O/EtOH). These hybrid nanostructured CaCO3(vaterite)-PEI material presents a high functionalizing capacity for biomolecules and an increase of the negative superficial charge. These properties make it suitable for electrochemical biosensor applications as demonstrated in collaborative works that appear in the annexes of this thesis. On the other hand, the reaction system to obtain the calcite-PEI microrods was found of special interest for the integration of sensing and removing processes achieving a dual “sensoremoval” actuation for contaminants within the same platform/system. This approach constitutes a proof-of-concept, that could lead to a next generation of environmental sensoremoval systems, giving new alternatives for environmental controlling and removing. The hybrid and nanostructured calcite-PEI particles in suspension permit the Pb2+ detection through a simple turbidimetric measurement, and at the same time act as heavy metal remover. This sensing and removing system is able to detect up to 1 ppm Pb2+ (being between 1 and 1000 ppm the lineal range) and reaches an adsorption capacity of 240 mg Pb2+/g calcite as evaluated at pH 4 after 30 min incubation time. The design and evaluation of highly sensitive paper based assay in format of lateral flow immunoassay for Cd2+ sensing in drinking waters has also been an important focus of the thesis. This topic constitutes one of the last trends in analytical chemistry. The device has a large response range being the linear response between 0.4 and 10 ppb. The quantification and detection limits of 0.4 and 0.1 ppb, respectively, represent the lowest ones reported so far for paper based metal sensors. In addition, a second integrated device that has an extra pad between the sample and conjugation pad with the adequate EDTA and ovalbumin concentrations for masking the metals interferences and allowing Cd2+ detection, was fabricated. Parts of the results presented in this PhD thesis have already been published or sent for publication beside being with interest for future industrial applications. / Esta tesis de doctorado aborda el estudio de novedosos materiales y dispositivos nanoestructurados unido a estrategias para la detección y remoción de contaminantes químicos, estando al nivel de los retos actuales en el tema del medo ambiente. La detección y remoción de contaminantes químicos constituye un tópico de interés para la comunidad científica. Una gran parte de esta tesis lo constituye el desarrollo de nuevos materiales nanoestructurados basados en el composite de CaCO3-polímero con diferentes morfologías y composición polimórfica. Se han sintetizado materiales a base de CaCO3-PEI ya sea en fase vaterita con formas esféricas/elipsoidales o calcita con formas de varillas. Varias estrategias de síntesis modificando diversas condiciones de reacción se llevaron a cabo para obtener un nuevo procedimiento, capaz de proporcionar vaterita-PEI microesferas con un tamaño controlado y una completa discriminación polimórfica. En la nueva síntesis se hacen reaccionar CaCl2 y NaCO3 durante 45 min de agitación ultrasónica, utilizando 8 mg/mL de poli(etilenimina) (PEI) como un modificador de crecimiento de cristales y una mezcla de agua y disolvente orgánico (H2O/EtOH) como medio de reacción. El material híbrido y nanoestructurado de CaCO3(vaterita)-PEI que se obtuvo presenta una alta capacidad de funcionalización para biomoléculas y un aumento de la carga superficial negativa. Estas propiedades hacen que sea adecuado para aplicaciones en biosensores electroquímicos como se ha demostrado en trabajos colaborativos que aparecen en los anexos de esta tesis. Por otro lado, el sistema de reacción para obtener las micro-varillas de calcita-PEI se encontró de interés especial para la integración de la detección y la eliminación de contaminantes en un solo proceso logrando una doble acción "sensoremoval" dentro de la misma plataforma o sistema. Este enfoque constituye una prueba de concepto, que podría dar lugar a una nueva generación de sistemas integrados sensoremoval para el medio ambiente, dando lugar a nuevas alternativas para el monitoreo y la eliminación de la polución. Las partículas en suspensión del híbrido nanoestructurado calcita-PEI permiten la detección de Pb2+ a través de una medición turbidimétrica simple, y al mismo tiempo actúan como eliminador de metales pesados. Este sistema de detección y eliminación es capaz de detectar hasta 1 ppm Pb2+ (siendo el rango lineal entre 1 y 1000 ppm en) y alcanza una capacidad de adsorción de 240 mg Pb2+/g de calcita según se evaluó a pH 4 después de 30 min de tiempo de incubación. Otro enfoque importante de la tesis ha sido el diseño y la evaluación de dispositivos sensores con alta sensibilidad en base a papel en formato de inmuno ensayo de flujo lateral para la detección Cd2+ en el agua potable. El tema de dispositivos sensores basados en papel constituye una de las últimas tendencias en la química analítica. El dispositivo tiene un gran rango de respuesta siendo la respuesta lineal entre 0,4 y 10 ppb. Los límites de cuantificación y detección de 0,4 y 0,1 ppb, respectivamente, representan hasta la fecha los más bajos reportados para los sensores de metales basados en papel. Además, se fabricó un segundo dispositivo sensor de Cd2+ con tratamiento de muestra integrado. Dicho dispositivo sensor integrado tiene una almohadilla adicional entre la muestra y la almohadilla de conjugación con las concentraciones adecuadas de EDTA y ovoalbúmina que permiten enmascarar las interferencias metales permitiendo la detección de Cd2+. Es importante agregar que parte de los resultados presentados en esta tesis doctoral se han publicado o se han enviado a publicar, además de que son de interés para futuras aplicaciones industriales.

L’esclerosi múltiple (EM) és considerada una malaltia autoimmune crònica que afecta el sistema nerviós central. Els tractaments actuals pels pacients amb EM remitent-recurrent (EM-RR) redueixen la freqüència dels brots i l’activitat inflamatòria general, però el seu efecte en la progressió de la malaltia encara no està clar. Per això és necessari desenvolupar noves aproximacions terapèutiques més específiques per tal de modificar el curs de la malaltia. En aquest sentit, una estratègia terapèutica interessant és la inhibició o supressió específica de les cèl·lules T autoreactives amb la finalitat de restablir la tolerància en malalties autoimmunitàries com l’EM. L’objectiu principal d’aquest treball ha estat la generació i caracterització de cèl·lules dendrítiques tolerogèniques (tolDCs) de pacients amb EM-RR, carregades amb pèptids de la mielina, com a eina terapèutica per restablir la tolerància als antígens de la mielina en aquests pacients. Els resultats obtinguts mostren que la utilització de diferents agents immunosupressors i estímuls de maduració permet generar tolDCs de grau clínic amb diferències rellevants per a la seva aplicació terapèutica. S’ha valorat la viabilitat, el fenotip, el perfil de les citocines produïdes, l’estabilitat i la funcionalitat d’aquestes tolDCs. La comparació de diferents agents tolerogènics de grau clínic (dexametasona, rapamicina i vitamina-D3) ha permès observar que les tolDCs tractades amb dexametasona mostren un fenotip semi-madur i produeixen grans quantitats de IL-10; que les tolDCs tractades amb rapamicina redueixen la secreció d’interferó-γ dels limfòcits T co-cultivats i expandeixen cèl·lules T reguladores; i finalment que les tolDCs obtingudes amb vitamina-D3 presenten un fenotip semi-madur, produeixen IL-10, i disminueixen la producció d’interferó-γ dels limfòcits T. Aquestes característiques, juntament amb la reproductibilitat dels resultats en les diferents mostres, fan que la vitamina-D3 hagi estat considerat l’agent més adient per generar tolDCs com a eina terapèutica per a l’EM. Tenint en compte l’estímul de maduració, el còctel de citocines pro-inflamatòries −composat per TNF-α, IL-1β i PGE-2− és considerat com a estímul maduratiu òptim per a la generació de tolDCs (obtingudes amb vitamina-D3), ja que aquestes tolDCs han estat les úniques en mostrar una estabilitat funcional i una capacitat de suprimir la resposta immunitària in vitro. La generació de tolDCs de pacients amb EM-RR (generades amb vitamina-D3 i madurades amb el còctel de citocines pro-inflamatòries) no ha mostrat diferències significatives en comparació amb tolDCs obtingudes de controls sans, ambdues presentant un perfil tolerogenic. Les tolDCs de pacients amb EM-RR carregades amb pèptids de la mielina són capaces d’induir un estat d’hipo-resposta/anergia, estable i antigen-específica, als limfòcits T autòlegs i reactius a la mielina in vitro. En resum, aquest treball ha conduit al desenvolupament d’un protocol per generar tolDCs de grau clínic i ha establert les bases per al seu ús com a eina terapèutica amb la finalitat de restablir la tolerància en pacients amb EM-RR. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system. Current treatments for relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) patients decrease the frequency of relapses and reduce inflammatory activity in a nonspecific manner, but their effect on disease progression is still unclear. Therefore, in order to modify the course of MS, new and more specific therapeutic approaches are necessary. Specific inhibition or deletion of autoreactive T cells represents an interesting goal for restoring peripheral tolerance in autoimmune diseases such as MS. The main goal of this work has been to generate and characterize tolerogenic dendritic cells (tolDCs) from RR-MS patients, loaded with myelin peptides as specific antigen, as a therapeutic tool to re-establish tolerance to myelin-antigens in these patients. Our results show that using different immunosuppressive drugs and different maturation stimulus led to the generation of clinical-grade tolDCs products with differences that are relevant to therapeutic applicability. We evaluated the viability, phenotype, cytokine profile, stability and functionality of these tolDCs. The comparison of different pharmacological grade tolerogenic agents (dexamethasone, rapamycin and vitamin-D3) led to the observation that dexamethasone-treated DCs showed a semi-mature phenotype and high IL-10 secretion; that rapamycin-treated DCs impaired IFN-γ in co-cultured T cells and expanded T regulatory cells; and finally that vitamin-D3-treated DCs presented a semi-mature phenotype, produced IL-10, and reduced IFN-γ in T cells. These features, along with their reproducibility among different samples, made consider vitamin-D3 as the most convenient of the three compared agents to generate tolDCs for MS therapy. Regarding the maturation of tolDCs, the cytokine cocktail (composed by TNF-α, IL-1β and PGE-2) was determined as the optimal maturation stimulus to generate tolDCs (induced by vitamin-D3 treatment), since these tolDCs were the unique exhibiting functional stability and capability to suppress an immune response in vitro. The generation and characterization of tolDCs from RR-MS patients (generated with vitD3 and maturated with the pro-inflammatory cytokine cocktail), showed no significant differences compared with tolDCs generated from healthy controls, both presenting a tolerogenic profile. Importantly, myelin peptide-loaded tolDCs from RR-MS patients induced antigen-specific and stable hyporesponsiveness in autologous myelin-reactive T cells in vitro. Altogether this work has conducted to the development of a protocol to generate clinical-grade tolDCs and set up the bases for their use as a therapeutic tool to re-establish tolerance in RR-MS patients.

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En aquesta tesi es presenta la Teoria del Gradient de Densitat (DGT) [van der Waals, 1894] combinada amb una Equació d'Estat (EoS) amb base molecular la soft-SAFT [Blas i Vega, 1997], per predir de forma simultània el comportament de l’equilibri de fases i les propietats interfacials dels fluids industrials més significatius, lluny i prop de la regió crítica. Com qualsevol mètode estadístic ha de ser validat amb les dades de simulació existents en la literatura, ja que se suposa que els mètodes més precisos per descriure el comportament de la matèria en si mateixa són els mètodes de simulació. Una vegada que el model ha estat validat aquest es pot aplicar per calcular simultàniament l’equilibri de fases i les propietats interfacials dels fluids industrials seleccionats. El model ha estat provat amb fluids moleculars com els Lennard-Jones i amb fluids purs: n-alcans, alcohols, líquids iònics, refrigerants, nitrils, aigua, diòxid de carboni i d’altres molècules inorgàniques. Un pas endavant s'ha fet en el càlcul de les propietats interfacials de les mescles binàries d'interès industrial de compostos associants i no associants també d'una manera predictiva, evitant la necessitat d'ajustos addicionals. Les prediccions obtingudes amb la DGT + soft-SAFT s'han comparat amb les dades de simulació molecular i les dades experimentals disponibles, a més s'han obtingut tres correlacions pel paràmetre influència en funció del nombre de carbonis dels compostos. Aquestes s'han proposat pels alcans lleugers, els alcohols i una família de líquids iònics. Quan aquest pas s'aconsegueix, els models estan disponibles mitjançant paràmetres transferibles per predir el comportament d'altres compostos de la mateixa família, sèrie o amb propietats físiques similars. Per obtenir més informació sobre els fenòmens interfacials dels líquids iònics, mitjançant l'acoblament de la soft-SAFT amb la DGT hem predit la temperatura, la densitat i la pressió crítica dels líquids iònics més comuns. Aquesta és la primera vegada que una EoS és acoblada a la DGT per calcular simultàniament la tensió interfacial a temperatures elevades, mentre que captura el comportament asimptòtic prop de la regió crítica. A més, les propietats de la superfície, com l'entropia i l'entalpia de superfície, s'han derivat a partir de la dependència de la tensió superficial amb la temperatura, els resultats trobats estan d'acord qualitativament amb els valors reportats a la literatura tant de dades de simulació com de les contribucions experimentals. Finalment un estudi dels diferents perfils de densitat, incloent fluids purs i diferents tipus de mescles binàries, s'ha dut a terme per completar la revisió dels fenòmens interfacials. Així mateix es presenten perfils de densitat amb fenòmens d'absorció i desorció en la interfase, els quals són de gran importància en els processos de transport i producció. Aquesta tesis ha demostrat que l'acoblament d'una Equació d’Estat amb base molecular, la soft-SAFT [Blas i Vega, 1997] amb la teoria del Gradient de Densitat [van der Waals, 1894], és un mètode elegant per predir les propietats interfacials de compostos associants i no associants, així com de les seves mescles, amb un esforç computacional molt minse. / En esta tesis doctoral se presenta la Teoría del Gradiente de Densidad (DGT) [van der Waals, 1894] combinada con una Ecuación de Estado (EoS) con base molecular la soft-SAFT [Blas y Vega, 1997], para predecir de forma simultánea el comportamiento del equilibrio de fases y las propiedades interfaciales de los fluidos industriales más representativos. Como todo método estadístico tiene que ser validado con los datos de simulación existentes en la literatura, ya que se supone que los métodos más precisos para describir el comportamiento de la materia en sí misma son los métodos de simulación. Una vez que el modelo ha sido validado, se ha aplicado para calcular simultáneamente los equilibrios de fases y las propiedades interfaciales de los fluidos industriales más representativos, tanto lejos como cerca de la región crítica. El modelo ha sido probado con fluidos moleculares como Lennard-Jones y con fluidos puros: n-alcanos, alcoholes, líquidos iónicos, refrigerantes, nitrilos, agua, dióxido de carbono y otras moléculas inorgánicas. Un paso adelante se ha hecho el cálculo de las propiedades interfaciales de las mezclas binarias de interés industrial de compuestos asociantes y no asociantes también de una manera predictiva, evitando la necesidad de ajustes adicionales. Las predicciones obtenidas con la DGT + soft-SAFT se han comparado con los datos de simulación molecular y los datos experimentales disponibles, además se han obtenido tres correlaciones del parámetro influencia como una función del número de carbono de los compuestos. Estas se han propuesto para los alcanos ligeros, los alcoholes de cadena corta y una familia de líquidos iónicos. Una vez que este paso se logra, los modelos se pueden utilizar con parámetros transferibles para predecir el comportamiento de otros compuestos de la misma familia, serie o con propiedades físicas similares. Para obtener más información sobre los fenómenos interfaciales de los líquidos iónicos, mediante el acoplamiento de la soft-SAFT con la DGT hemos predicho la temperatura, la densidad y la presión crítica de los líquidos iónicos más comunes. Esta es la primera vez que una EoS es acoplada a la DGT para calcular simultáneamente la tensión interfacial a temperaturas elevadas, mientras que captura el comportamiento asintótico cerca de la región crítica. Además, las propiedades de la superficie, como la entropía y la entalpía de superficie, se han derivado a partir de la dependencia de la tensión superficial con la temperatura, los resultados encontrados están de acuerdo cualitativamente con los valores reportados en la literatura tanto de datos de simulación como de las contribuciones experimentales. Finalmente un estudio de los distintos perfiles de densidad, incluyendo fluidos puros y diferentes tipos de mezclas binarias, se ha llevado a cabo para completar la revisión de los fenómenos interfaciales. Asimismo se presentan algunos perfiles de densidad con fenómenos de absorción y desorción en la interfase, dado que estos son de gran relevancia tanto para el control de procesos como para el transporte de gases y fluidos. En esta tesis se demuestra que el acoplamiento de una Ecuación de Estado con base molecular, la soft-SAFT [Blas y Vega, 1997] con la teoría del Gradiente de Densidad [van der Waals, 1894], se presenta como un método elegante para predecir las propiedades interfaciales de compuestos asociantes y no asociantes, así como de sus mezclas, con un mínimo esfuerzo computacional. / In this PhD thesis, the Density Gradient Theory (DGT) [van der Waals, 1894] combined with a molecular-based Equation of State (EoS); the soft-SAFT [Blas and Vega, 1997], was applied to simultaneously predict the phase behavior and the interfacial properties of industrial relevant fluids. As the equation is based in statistical mechanics, its approximations and assumptions were assessed against simulation data for the same underlying model. Once the model was validated, it was applied to simultaneously calculate the phase equilibria and the interfacial properties of some of the most representative industrial fluids, far from and close to the critical region. In particular, the model has been tested with molecular model fluids as Lennard-Jones chains, giving excellent agreement with simulation data, and then applied to different pure fluids, including: n-alkanes, light alkanols, ionic liquids, refrigerants, nitriles, water, carbon dioxide and ammonia, among others. A step forward has been done by calculating the interfacial properties of the binary mixtures of industrial interest, with associating and nonassociating compounds, in a predictive manner, avoiding the need of additional fitting, and providing information for systems for which there is not experimental data available. In addition, three correlations of the influence parameter as a function of the carbon number have been proposed for the light alkanes, light alkanols and one ionic liquid family, allowing for predictions of properties of compounds not included in the fitting procedure. A final novel contribution of this Thesis work is the prediction of the critical temperature, density and pressure of the most common used ionic liquids by using soft-SAFT coupled with the DGT. This is to our best knowledge the first time that an EoS is coupled to the DGT to calculate simultaneously the interfacial tension at elevated temperatures, while capturing the asymptotic behavior as the critical region is approached. Moreover, the surface properties, such as surface entropy and surface enthalpy, have been derived from the surface tension dependence on temperature, finding a very good agreement with the values reported in the literature from simulation and experimental contributions. Finally, a throughout study of the different density profiles, including single fluids and different binary mixtures, has been carried out to complete the description of the interfacial phenomena. Absorption and desorption density profiles are also presented given their importance in transport and process control. The work developed here demonstrates that coupling an accurate molecularbased equation of state for phase properties, the soft-SAFT equation, with a simple and accurate theory for interfacial properties, the Density Gradient Theory, is a reliable tool to simultaneously predict the phase and interfacial properties of nonassociating and associating compounds, as well as their mixtures with a very slight computational effort and great accuracy.

Esta tesis doctoral proporciona un giro alternativo en dos temas relacionados: la energética de las sociedades humanas (el enfoque), y el uso de la energía nuclear para producir electricidad (el tema). En primer lugar, en relación a los aspectos teóricos, proporciona procedimientos alternativos basados en una nueva formulación de la energética para generar un análisis eficaz de la energética de las sociedades humanas. En segundo lugar, en relación con la aplicación práctica, se realiza una evaluación integrada de la energía nuclear sobre la base de una representación alternativa del "sistema de la energía nuclear" con el objetivo de garantizar la calidad de la evaluación de la energía nuclear, tanto en el lado descriptivo como en el lado normativo. De este modo, el presente trabajo tiene la intención de mejorar la calidad de las discusiones científicas sobre los problemas de suministro de energía, y al mismo tiempo, comprender mejor los problemas sistémicos asociados con el uso a gran escala de la energía nuclear. En los últimos años, el renovado interés de la comunidad científica sobre los problemas de suministro de energía se convierte en una desesperada búsqueda de fuentes alternativas de energía. Sin embargo, la realización de la valoración crítica del potencial de las fuentes de energía alternativas para alimentar a las sociedades modernas requiere gestionar los problemas sistémicos del análisis convencional de la energía, de una vez por todas. En primer lugar, al confrontarse a las transformaciones de la energía de los sistemas vivos, como las sociedades humanas, requiere la adopción de un enfoque de "pensamiento complejo de los sistemas" debido a la inevitable coexistencia de múltiples dimensiones relevantes y múltiples escalas pertinentes. Esta “inconmensurabilidad técnica” en la parte descriptiva implica el abandono del uso de las simplificaciones excesivas del reduccionismo que consisten en protocolos de generación de números basados en la adopción de solo una escala y una dimensión a la vez. En segundo lugar, al deliberar sobre cuestiones de sostenibilidad hay una obvia existencia de diferentes actores sociales - diferentes narradores potenciales – que expresan sus opiniones no equivalentes, pero legítimas, sobre una misma cuestión basadas en sus valores, creencias y objetivos. Este problema de “inconmensurabilidad social” en la parte normativa es particularmente evidente cuando se considera el caso de la energía nuclear en la discusión sobre las fuentes alternativas de energía. De hecho, uno encuentra fácilmente percepciones diferentes - e incluso contrarias - sobre la viabilidad y conveniencia de esta tecnología, un hecho que está en el origen de su controversia sistémica. Esta situación refleja la imposibilidad de generar una percepción compartida entre los actores sociales sobre el uso de esta tecnología como una fuente de energía alternativa viable y deseable. El caso de la energía nuclear proporciona un muy buen ejemplo de por qué las fuentes de energía alternativas no pueden ser tomadas como algo viable y deseable "por defecto". De hecho, esta tesis indica que sólo podemos deliberar acerca de la viabilidad y conveniencia de fuentes alternativas de energía a través de una "evaluación integrada participativa", lo que obliga a revisar el papel de los científicos cuando se utiliza la ciencia para la gobernabilidad. Palabras claves: Ciencia interdisciplinaria, Ciencia para la gobernabilidad, Contabilidad de energía, Energética compleja, Energía nuclear, Evaluación integrada multi-escala, Evaluación de la sostenibilidad, Fuentes alternativas de energía, Metabolismo de las sociedades, Problemas de suministro de energía, Sistemas de suministro de electricidad / This doctoral dissertation provides an alternative take on two related topics: the energetics of human societies (the approach), and the use of nuclear energy to make electricity (the issue). First, in relation with theoretical aspects, it provides alternative procedures based on a new formulation of energetics to generate effective analysis of the energetics of human societies. Second, in relation with practical application, it performs an integrated assessment of nuclear power based on an alternative representation of the “nuclear energy system” aimed at guaranteeing the quality of the assessment of nuclear power both on descriptive and normative sides. By doing so, the present work intends to improve the quality of the scientific discussions over energy-supply issues, and at the same time, to better understand the systemic problems associated with the large-scale deployment of nuclear power. In recent years the revived interest from the scientific community over energy-supply issues was turned into a desperate search for alternative energy sources. Yet, performing the critical appraisal of the potentiality of alternative energy sources to power modern societies requires first handling the systemic problems of conventional energy analysis once and for all. First, dealing with the energy transformations of living systems such as human societies requires adopting a ‘complex systems thinking’ approach due to the unavoidable co-existence of multiple relevant dimensions and multiple relevant scales. This “technical incommensurability” on the descriptive side implies abandoning the use of the excessive simplifications of reductionism consisting in protocols generating numbers based on the adoption of one scale and one dimension at the time. Second, when deliberating over sustainability issues there is an obvious existence of different social actors – different potential story tellers – expressing non-equivalent but legitimate perceptions of the same issue based on their values, beliefs and goals. This problem of “social incommensurability” on the normative side is particularly evident when considering the case of nuclear power in the discussion over alternative energy sources. In fact, one easily finds contrasting – and even opposite – perceptions over the viability and desirability of this technology, a fact which is at the origin of its systemic controversy. This situation reflects the impossibility to generate a shared perception between social actors over the use of this technology as a viable and desirable alternative energy source. The case of nuclear power provides a very good example why alternative energy sources cannot be taken as desirable and viable “by default”. In fact, this dissertation indicates that we can only deliberate about the viability and desirability of alternative energy sources by means of “participatory integrated assessment”, which forces revisiting the role of the scientist when using science for governance

Los valores extremos los hallamos en muchos ámbitos de las ciencias y su modelización se utiliza en varios campos tales como la hidrología, los seguros, las finanzas y la ciencia medio ambiental. La singularidad de los valores extremos hace que debamos tratarlos de un modo separado al resto de datos que observamos. El objeto que analiza los valores extremos desde un punto de vista estadístico son las colas de las distribuciones sobre un umbral (que simplemente llamaremos colas). Generalmente, las colas hacen referencia a aquello que puede suceder una vez de cada mil, en contraposición a la estadística habitual que se fija como mucho en lo que sucede una de cada 20 o 100 veces. La teoría de valores extremos (EVT) tomó importancia en los años 20 con problemas relacionados principalmente con la hidrología y dieron lugar al primer teorema fundamental en EVT de Fisher-Tippet (1928) y Gnedenko (1948) que caracteriza la distribución asintótica del máximo observado. Otro punto de vista surgió en los años 70 con el segundo teorema fundamental de EVT de Pickands (1975) y Balkema-de Haan (1974) cuando todo parecía resuelto. Este resultado caracteriza la distribución asintótica de las colas como una distribución de la familia Pareto generalizada (GPD). A partir de aquí, la teoría de valores extremos ha seguido evolucionando y a su vez, a menudo se aparta de las necesidades prácticas, de la modelización estadística, ver Diebold et al. (1998). Actualmente, los ámbitos que presentan más problemas relacionados con valores extremos se clasifican según dónde deriva el riesgo que producen: en el ámbito financiero, en el ámbito medio-ambiental o en el ámbito de la salud. En este trabajo trataremos aplicaciones prácticas en los dos primeros ámbitos. Enumeremos los retos principales de la modelización estadística de los valores extremos. En primer y segundo lugar, la estimación del índice de la cola así como la estimación del umbral óptimo donde enlazar con el modelo GPD. I en tercer lugar, hallar modelos alternativos a la GPD que den resultados satisfactorios. En Coles (2001), Embrechts et al. (1997), McNeil et al. (2005) y Beirlant et al. (2004), hallamos revisiones satisfactorias de estos puntos clave en modelización estadística, pero aún así y como veremos en este trabajo, todavía hay trabajo que hacer. Este trabajo está dividido en 5 Capítulos. El primero introduciremos algunos preliminares básicos. El Capítulo 2 revisaremos el estado de la modelización estadística de valores extremos de un modo crítico. En esta revisión vamos a mostrar que el problema de estimación de parámetros de la GPD es un obstáculo en el progreso de la modelización y por ello, trataremos este tema en el Capítulo 3 en el cual hallaremos un nuevo enfoque del modelo que resolverá esta cuestión. De esta forma y junto con el trabajo de Castillo et al. (2013) sobre el coeficiente de variación residual podremos concluir en el Capítulo 5 con un protocolo de estimación del umbral óptimo y del índice de la cola que es satisfactorio, manejable y más riguroso, desde un punto de vista teórico, que otros métodos que se usan habitualmente. El reto de hallar nuevos modelos para colas es iniciado en el Capítulo 4 dónde presentaremos un modelo analítico nuevo que nos permitirá fijar los criterios para decidir si un modelo es apto para modelar colas. Finalmente, en el Capítulo 5 hallaremos las conclusiones generales de este trabajo. / The extreme values are in many fields of science and modeling is used in several fields such as hydrology, insurance, finance and environmental science. The uniqueness of outliers makes that we must treat them in a separate mode to other observations. The main object in analyzing the extreme values, from a statistical viewpoint, is the left truncated distributions or the distributions above thresholds (which are known as tails). Generally, the tails do reference to what can happen once in thousand times, it is in contrast with the usual statistical who is more dedicated to what happen once in 20 or 100 times. The extreme value theory (EVT) became important in the '20s, from problems mainly related to hydrology and led to the first fundamental theorem in EVT by Fisher - Tippet (1928) and Gnedenko (1948) to characterizing the asymptotic distribution of the maximum in observed data. When everything seemed settled, another point of view emerged in the '70s with the second fundamental theorem in EVT by Pickands (1975) and Balkema -de Haan (1974). This result characterizes the asymptotic distribution of the tails as a distribution in the generalized Pareto family. From here, the extreme value theory has continued to evolve and in turn, to often has departs from the practical needs of the modeling statistics, see Diebold et al. (1998). Currently, the fields that they have more problems in extreme values are classified according to where the risk of occurrence is derived: in the financial field, in the environmental field or the field of health. We are going to discuss applications practices in the first two areas. Lately, tools, techniques and processes used in statistical modeling of extreme values are questioned, since from a practical point of view are limitations. Moreover, the fact that the GPD characterizes distribution of the tails has made this model is considered as the reference model, when in fact this model sometimes produces unsatisfactory results, Dutta and Perry (2006). We list the main challenges in statistical modeling of extreme values. First and second are the estimation of the tail index and the optimal threshold to bind to the GPD model. Third, find alternative models to the GPD with satisfactory results. In Coles (2001), Embrechts et al. (1997), McNeil et al. (2005) and Beirlant et al. (2004), we find a satisfactory review of these points in statistical modeling. This paper is divided into 5 Chapters. The first contains an introduction for some basic preliminaries. Chapter 2 will review the status of statistical modeling of extreme values in a critical way. In this review we will show that the problem of estimating GPD parameters is an obstacle in the progress of the modeling. Therefore in Chapter 3 we discuss and we find a new approach to solve this question. In this way and with the work of Castillo et al. (2013) on the residual coefficient of variation we conclude in Chapter 5 with a protocol to estimate the optimal threshold and the tail index, manageable and more rigorous, from a theoretic point of view than other commonly used methods. Moreover, the challenge of finding new models for tails is initiated in Chapter 4 where we present a new analytical model that will allow us establish the criteria for deciding whether a model is suitable for modeling tails. Finally, in Chapter 5 we find the conclusions general of this work.

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