MOURÃO, Lívia Talita Cajaseiras. Envolvimento de óxido nítrico e de canais de potássio dependentes de ATP no efeito protetor da amifostina sobre as alterações motoras funcionais e inflamatórias da cistite hemorrágica induzida por ifosfamida. 2012. 116 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-06-30T12:45:47Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_ltcmourão.pdf: 3656317 bytes, checksum: 7e5faa538de3100bf46c80d23bd2feb4 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-06-30T12:46:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_ltcmourão.pdf: 3656317 bytes, checksum: 7e5faa538de3100bf46c80d23bd2feb4 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-30T12:46:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_ltcmourão.pdf: 3656317 bytes, checksum: 7e5faa538de3100bf46c80d23bd2feb4 (MD5) Previous issue date: 2012 / Hemorrhagic cystitis (HC) is an inflammatory event often associated with the use of oxazafosforins. We have demonstrated that amifostine (AMF) may prevent tissue damage caused by ifosfamide (IFO). Considering that IFO also changes the motor function of the lower urinary tract, the present study aimed to investigate whether AMF protects animals against IFO-related bladder dysfunction, and if this effect occurs through anitric oxide (NO) and ATP-sensitive potassium channels (KATP) dependent mechanism. Male Swiss mice (25-30g, n = 8) were given saline or IFO (400mg/kg, ip) to induce HC. Another group received, 30min before IFO, AMF (50mg/kg, sc), aminoguanidine (AMG, 50 mg/kg, ip), ODQ (2 mg/kg, po) or glibenclamide (GLI, 10 mg/kg, ip ). Other groups received 30min before AMF, L-arginine (L-ARG, 600 mg/kg, ip), ODQ or diazoxide (DIAZ, 2mg/kg ip). In another experimental setting, the groups that received AMG were pretreated with L-arginine and those receiving GLI were pretreated with diazoxide each drug administered at intervals of 30 min. Bladder wet weight (BWW) and macroscopic and histopathological parameterswere analyzed 12h after IFO injection. Inin vitro assays, bladder smooth muscle preparations were kept in saline solution aerated with 95% O2 - 5% CO2, pH 7.4 and at 37 ⁰ C for isometric muscle contractions record the depolarizing solutions of KCl and carbachol (CCh). For the record of intravesical pressure (IVP) by continuous cystometrogram (CC), laparotomy was performed and a polyethylene catheter attached to the bladder and exteriorized through the abdominal region was connected to a system of continuous infusion of saline (0.04mL/min) and a pressure transducer coupled to an acquisition system biological signals. In animals treated with AMF,BWW was reduced by 83% when compared with IFO-injected mice. L-ARG and DIAZ did not preventIFO-induced BWW effect (1.1% and 11.4%, respectively). Macroscopic and microscopic criteria were significantly reduced in AMF injected mice versus IFO group. L-ARG and DIAZ failed to prevent such criteria in comparison to IFO group. IFO decreased bladder strips contractility response to CCh versus control group (1.36 ± 0.24 Vs 0.18 ± 0.02 g force / mg of dry tissue, p <0.01). AMF prevented the IFO-related decrease in contractility response (1.47 ± 0.16 g force / mg of dry tissue, p <0.01). L-ARG and DIAZ did not alter IFO effect bladder contractility (0.6 ± 0.08 and 0.79 ± 0.12 g force / mg dry tissue, respectively, p <0.01 compared to saline control). In CC analysis, AMF reversed the increased voiding frequency (VF) caused by IFO (18 Vs 5.6 micturition/15 min, IFO and CTR, respectively, p <0.01. AMF – 6.5 micturition/15min; p <0.01 compared to IFO). The VFs in L-ARG and DIAZ (14.5 and 11.2 micturition/15min, respectively) were significantly different from AMF group, p <0.01. Cystometrography recordings of control and AMF groups showed regular micturition cycles with evident contractions associated with bladder emptying, which as markedly different from IFO-injected animals that presented an irregular trace concerning micturition cycles and no evident contractions associated with the urination event. DIAZ also showed similar patterns to that of IFO. Treatment with ODQ did not alter either the in vitro and in vivo effects on bladder dysfunction promoted by IFO or upon protection by AMF. AMF inhibited IFO-related functional alterations in bladders through multiple processes that probably include NO and KATPs without involvingthe generation of cGMP. / A cistite hemorrágica (CH) é um evento inflamatório frequentemente associado ao uso das oxazafosforinas. Nós demonstramos que amifostina (AMF) pode prevenir o dano tecidual provocado pela ifosfamida (IFO). Sabendo-se que IFO também altera a função motora do trato urinário inferior, o presente trabalho foi realizado com o objetivo de investigar se AMF protege os animais contra as alterações da função vesical provocadas por IFO, e se este efeito ocorre através de mecanismos dependentes do óxido nítrico (NO) e dos canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP). Camundongos Swiss machos (25-30g, n=8) receberam salina (CTR)ou IFO (400mg/kg, ip) para indução de CH. Outro grupo recebeu, 30min antes de IFO, AMF (50mg/kg, sc), aminoguanidina (AMG, 50 mg/kg, ip), ODQ (2 mg/kg, vo) ou glibenclamida (GLI, 10 mg/kg, ip). Outros grupos receberam, 30min antes de AMF, L-arginina (L-ARG, 600 mg/kg, ip), ODQ ou diazóxido (DIAZ, 2mg/kg, ip). Em outra seção, os grupos que receberam AMG foram pré-tratados com L-arginina e os que receberam GLI foram pré-tratados com diazóxido, ambos com intervalos de 30 mim. O peso úmido vesical (PUV) e os parâmetros macroscópicos e histopatológicos foram analisados 12h após a injeção de IFO. Em experimentos ex vivo, preparações de músculo liso vesical foram mantidas em solução fisiológica aerada com 95% de O2 – 5% CO2, pH 7.4 e a 37⁰C para registro isométrico das contrações musculares a soluções despolarizantes de cloreto de potássio (KCl) e carbacol (CCh). Para o registro de pressão intravesical (PIV) por cistometrograma contínuo (CC), foi realizada uma laparatomia e um catéter de polietileno fixado na bexiga e exteriorizado pela região abdominal foi conectado a um sistema de infusão contínua de salina (0.04mL/min) e a um transdutor de pressão acoplado a um sistema de aquisição de sinais biológicos. Nos animais tratados com AMF o aumento PUV provocado por IFO foi inibido em 83%. L-ARG e DIAZ não preveniram tal efeito de IFO no PUV (1.1% e 11.4%, respectivamente). Os escores macro e microscópicos foram significativamente menores em AMF, comparados ao grupo IFO. L-ARG e DIAZ inibiram os escores de AMF. IFO diminuiu a contratilidade de tiras de bexiga ao CCh em relação ao grupo CTR (1.36 ± 0.24 Vs 0.18 ± 0.02 g força/mg de tecido seco; p<0.01). AMF preveniu a hipocontratilidade provocada por IFO ao estímulo com CCh (1.47 ± 0.16 g força/mg de tecido seco; p<0.01). L-ARG e DIAZinibiram o efeito de AMF (0.6 ± 0.08 e 0.79 ± 0.12 g força/mg de tecido seco, respectivamente; p<0.01 em relação a AMF). Na análise por CC, AMF reverteu o aumento da frequência miccional (FM) provocada por IFO (18 Vs 5.6 micções/15 min, IFO e CTR, respectivamente; p<0.01. AMF – 6.5 micções/15 min; p<0.01 em relação a IFO). L-ARG e DIAZ reverteram as FMs de AMF (p<0,01) (L-ARG: 14.5 e DIAZ: 11.2 micções/15 min). Os traçados cistometrográficos de CTR e AMF mostraram ciclos miccionais regulares com contrações evidentes associadas ao esvaziamento da bexiga. Nas análises de CC de animais tratados com IFO, os traçados mostraram ciclos irregulares de micção e não foram observadas contrações evidentes associadas ao evento da micção. DIAZ também apresentou traçados com este padrão. O tratamento com ODQ não alterou o efeito sobre a disfunção vesical in vitro e in vivo promovida por IFO e nem sobre a proteção pela AMF. AMF inibe as alterações motoras vesicais promovidas por IFO através de processos múltiplos que provavelmente incluem o NO e KATPs, sem envolver, no entanto, a geração de GMPc.

GIFONI, Markus Andret Cavalcante. Envolvimento da pentraxina 3 (PTX3) na patogênese da cistite hemorrágica induzida por ifosfamida em camundongos. 130 f. 2008. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-04T16:36:22Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_macgifoni.pdf: 3631477 bytes, checksum: 2a13693f0c54b428c60eea4f01db4b4f (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-08T16:54:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_macgifoni.pdf: 3631477 bytes, checksum: 2a13693f0c54b428c60eea4f01db4b4f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-08T16:54:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_macgifoni.pdf: 3631477 bytes, checksum: 2a13693f0c54b428c60eea4f01db4b4f (MD5) Previous issue date: 2008 / The Hemorrhagic Cystitis (HC) is an inflammatory reaction usually associated with Cancer Chemotherapy with Oxazaphosphorines. It is an innate inflammatory response to vesical irritation by Acrolein, an hepatic metabolite of the treatment with Iphosphamide and Cyclophosphamide. The role of toll-like receptor (TLR) engagement and TNF-α and IL-1β expression and the involvement of iNOS and COX-2 in the pathogenesis has been well demonstrated in a murine model of HC. Recent data configure pentraxin 3 (PTX3) as an inflammatory mediator in several experimental models of innate immune response in vivo, with a straight relation with TLR engagement. Because of that, this study looks at the involvement of PTX3 in the pathogenesis of iphosphamide–induced HC in mice. For this purpose, the mRNA to PTX3 and IL-1β t was quantified by RT-PCR in groups of C57BL6 mice treated with Iphosphamide or Saline. After that, groups of transgenic and Knock-Out mice to PTX3 and its respectives wild-type controls were treated with Iphosphamide or saline with intention to measure the Bladder Wet Weight (BWW), histomorphometric scores and Immunohistochemistry and RT-PCR to PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS analysis. The transgenic mice and its controls were killed in 3h and 12h after the treatment, while the PTX3 KO and its controls were killed after 12 hours. Finally, the experimental HC was modulated by pretreatment with Talidomide, Pentoxiphiline, MESNA, Amifostine and Aminoguanidine and the bladders submitted to immunohistochemistry assay (PTX3, TNF-α, IL-1β and iNOS). By RT-PCR quantification, mRNA for PTX3 was expressed 70 times more in mice treated with iphosphamide than in controls, while IL-1β RNAm had an expression rate of 10 times. PTX3 transgenic mice had initial reduction of the inflammatory response with less expression of PTX3 and TNF-α and greater expression of iNOS. In the other hand, after 12 hours, the PTX3 transgenic mice had more inflammatory signs with superior expression of all the mediators. There was no difference between the PTX3 KO mice and its controls in the HC intensity although differences between groups were seen in cytokines expression. Talidomide and MESNA produced substantial reduction on the PTX3 expression, the same was seen to TNF-α, while the amifostine marked inhibition of HC had low effect on PTX3 expression. These data as a whole, point to an unequivocal involvement of PTX3 in the pathogenesis of innate inflammatory response of HC in mice with close relation with TNF-α engagement. / A cistite hemorrágica (CH) é um fenômeno inflamatório frequentemente associado à quimioterapia com oxazafosforinas. Trata-se de uma resposta inflamatória inata à ação da Acroleína (ACR), metabólito hepático comum à Ifosfamida (IFO) e à ciclofosfamida (CTX). O papel da resposta ao recrutamento de receptores toll-like (TLR) e do estímulo por TNF-α e IL-1β com envolvimentto de iNOS e COX-2 tem sido demonstrado neste fenômeno. Estudos recentes demonstram que a Pentraxina 3 (PTX3) assume papel de mediador inflamatório em modelos de resposta inflamatória inata in vivo, sobretudo relacionada ao recrutamento de TLR. Desta forma, o presente estudo pretende investigar o possível envolvimento de PTX3 na patogênese da CH induzida por ifosfamida em camundongos. Para isso, foi realizada quantificação de RNAm por RT-PCR para PTX3 e IL-1β em camundongos C57/ BL6 tratados com ifosfamida e salina. Em seguida, o modelo experimental da CH induzida por ifosfamida foi reproduzido em grupos de camundongos com hiperexpressão e nocauteados para PTX3 em comparação com os respectivos controles do tipo selvagem e com grupos controle tratados com salina para posterior obtenção dos pesos vesicais úmidos (PVU), realização de análise histomorfométrica, imunohistoquímica e quantificação de RNAm por RT-PCR para PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS. Os animais transgênicos e seus controles foram sacrificados com tempos de 3h e 12h após o tratamento, enquanto os nocauteados e seus controles foram sacrificados com 12 horas do tratamento. Finalmente, a CH em animais C57/ BL6 foi modulada com o pré-tratamento com Talidomida, Pentoxifilina, MESNA, Amifostina e Aminoguanidina para a posterior marcação imunohistoquímica com PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS. Observou-se que o RNAm de PTX3 está cerca de 70 vezes mais expresso em animais com CH, contra uma razão de expressão de 10 para IL-1β. Animais trangênicos para PTX3 têm redução inicial da resposta inflamatória com expressão inferior de PTX3 e TNF-α e expressão aumentada de iNOS e intensificação da inflamação ao tempo de 12 horas, com expressão superior dos mediadores. Não houve diferenças significativas de intensidade da CH em animais KO em relação aos controles. A modulação da CH por talidomida e MESNA produziu redução importante sobre a expressão de PTX3, enquanto a inibição da CH por amifostina não teve redução expressiva da pentraxina. Em conjunto, estes dados apontam para um envolvimento inequívoco de PTX3 na fisiopatologia da inflamação inata em modelo de CH murino com íntima relação coma expressão de TNF-α.

Made available in DSpace on 2015-04-30T14:06:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000467265-Texto+Completo-0.pdf: 2517901 bytes, checksum: 828ed4bd97168ddd0542423a5c18fe39 (MD5) Previous issue date: 2015 / This study investigated the effects of the long-term dietary fish oil supplementation or the acute administration of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA) in the mouse hemorrhagic cystitis (HC) induced by the anti-cancer drug cyclophosphamide (CYP). HC was induced in mice by a single CYP injection (300 mg/kg i. p. ). Animals received four different diets containing 10% and 20% of corn or fish oil, during 21 days. Separated groups received DHA by i. p. (1 μmol/kg) or i. t. (10 μg/site) routes, 1 h or 15 min before CYP. The behavioral tests (spontaneous nociception and mechanical allodynia) were carried out from 1 h to 6 h following CYP injection. Bladder inflammatory changes, blood cell counts, and serum cytokines were evaluated after euthanasia (at 6 h). Immunohistochemistry analysis was performed for assessing spinal astrocyte and microglia activation, or GPR40/FFAR1 expression. In vitro studies were conducted to determine the potential effects of DHA on CYP-induced cytotoxicity in human breast cancer cells. Either fish oil supplementation or DHA treatment (i. p. and i. t. ) markedly prevented visceral pain, without affecting CYP-evoked bladder inflammatory changes. Moreover, systemic DHA significantly prevented the neutrophilia/lymphopenia caused by CYP, with a partial effect on serum IL-6 levels. DHA also modulated the spinal astrocyte activation and the GPR40/FFAR1 expression. Finally, the pre-incubation of DHA increased the anti-tumor effects of CYP in human breast cancer cells. The supplementation with omega-3 fatty acids-enriched fish oil or parenteral DHA might be interesting nutritional approaches for cancer patients under chemotherapy schemes with CYP. / A suplementação com ômega-3 é bastante utilizada como coadjuvante no tratamento quimioterápico. Os efeitos benéficos das dietas ricas em ômega-3 estão principalmente relacionados com a presença do ácido eicosapentaenoico (EPA) e do ácido docosahexaenoico (DHA). A cistite hemorrágica é um efeito colateral que ocorre em até 40% dos pacientes que utilizam o agente antitumoral, ciclofosfamida. Este trabalho teve por objetivo avaliar os efeitos do ômega-3 na cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida, in vivo, em camundongos. Ademais, o presente estudo também investigou a influência da incubação in vitro com DHA sobre os efeitos antitumorais da ciclofosfamida em células humanas de câncer de mama. Três tratamentos diferentes foram realizados previamente à aplicação de uma única dose de ciclofosfamida (300 mg/kg i. p. ) em camundongos machos Swiss: (i) suplementação com óleo de peixe rico em ômega-3 (10% e 20%) por 21 dias, aplicação aguda (ii) i. p. e (iii) i. t de DHA, 1 hora e 15 minutos antes, respectivamente. As dietas consideradas controle foram suplementadas com óleo de milho nas mesmas concentrações. Animais tratados com solução salina, por via i. p. ou i. t., foram utilizados como controles para o tratamento com DHA. A ciclofosfamida causou nocicepção espontânea e alodínia mecânica na pata traseira e no abdômen, sendo esses comportamentos revertidos pela suplementação de óleo de peixe 20 % e pelo DHA, administrado por ambas as vias. A inflamação vesical induzida pela ciclofosfamida, caracterizada por edema e hemorragia marcantes, não foi revertida por nenhum dos tratamentos testados, corroborando com os resultados negativos encontrados em relação à atividade da mieloperoxidade (MPO) em todos os grupos. Em relação à contagem total de leucócitos, a ciclofosfamida aumentou consideravelmente o número de neutrófilos, levando à redução do número de linfócitos. Entretanto, tanto a suplementação com ômega-3, como o tratamento com DHA (i. p. ) reverteu parcialmente esse perfil leucocitário, após aplicação da ciclofosfamida.A administração de ciclofosfamida resultou em aumento significativo dos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6) e da proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), sendo que o tratamento com DHA produziu apenas uma leve redução da produção de IL-6. Em relação à ativação de células da glia na medula espinhal, viu-se que a ciclofosfamida não foi capaz de ativar as células da micróglia; porém, estimulou a ativação de astrócitos. O tratamento com DHA sistêmico mostrou uma tendência em diminuir essa ativação, mas de maneira não significativa. No que diz respeito à expressão do receptor GPR40/FFAR1 na medula espinhal, a ciclofosfamida foi capaz de diminuir de forma significativa sua expressão, sendo este parâmetro revertido pelo tratamento com DHA i. p. De forma interessante, a incubação com DHA, de forma isolada, causou redução significativa da viabilidade de células humanas de câncer de mama da linhagem MDA-MB231. Além disso, o DHA potencializou o efeito antitumoral da ciclofosfamida, quando testado em esquemas de combinação. Os resultados apresentados demonstram que o ômega-3, tanto na forma de suplementação ou, administrado por via parenteral ou central parece representar um tratamento coadjuvante promissor durante as terapias anti-câncer. Ademais, os dados obtidos indicam que o DHA pode melhorar os efeitos antitumorais de fármacos quimioterápicos, incluindo a ciclofosfamida.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:35:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 324637.pdf: 1897248 bytes, checksum: b9dbb12df301eef47b15a90504d1db3d (MD5) Previous issue date: 2013 / A proposta do presente estudo foi avaliar a participação dos receptores CXCR2 e TRPV1 na cistite induzida por ciclofosfamida (CYP) em ratos. A CYP é um quimioterápico cujo principal efeito adverso é a urotoxicidade, caracterizada pelo desenvolvimento de cistite hemorrágica e fibrose da bexiga urinária. A administração sistêmica de CYP causou inflamação da bexiga urinária, disfunção do processo de micção e comportamento de dor visceral. A cistite induzida por CYP foi caracterizada por aumento do peso úmido da bexiga urinária, edema, hemorragia, infiltração de neutrófilos e dano urotelial. Além disso, ocorreu um aumento nos níveis de citocinas inflamatórias como a IL-1ß e o TNF-a. A presença de dor visceral foi evidenciada através do aumento do comportamento nociceptivo, bem como pela presença de hipersensibilidade mecânica referida avaliada na pata e na região abdominal A cistite induzida por CYP alterou os parâmetros urodinâmicos do processo de micção. Ainda, a cistite induzida por CYP induziu aumento nos níveis do RNAm dos receptores CXCR2 e TRPV1 na bexiga urinária. Ensaios de imunofluorescência revelaram um aumento na expressão dos receptores CXCR2 e TRPV1 na bexiga urinária, em especial no urotélio e fibras nervosas, e nos neurônios do GRD (gânglio da raiz dorsal) após o tratamento com CYP. O pré-tratamento dos animais com os antagonistas seletivos dos receptores CXCR2 (SB225002) e TRPV1 (SB366791) reduziu o edema e a hemorragia, o peso úmido, a infiltração de neutrófilos determinada através dos níveis de atividade da enzima mieloperoxidase (MPO), bem como os níveis das citocinas IL-1ß e TNF-a na inflamação da bexiga urinária. Curiosamente, os antagonistas SB225002 e SB366791, ou a combinação de ambos, reduziu significativamente os escores comportamentais nociceptivos e a hipersensibilidade mecânica na pata e na região abdominal, causados pela CYP. Além disso, o aumento dos níveis de RNAm dos receptores CXCR2 e TRPV1 na bexiga após a administração de CYP, foi inibido pelo pré-tratamento com o SB225002, SB366791 ou pela combinação de ambos os antagonistas. A disfunção da bexiga urinária, avaliada através de cistometria, foi evidenciada pelo aumento do número de contrações não associadas à micção (CNMs) e nas pressões vesicais e também pela redução da capacidade da bexiga, do volume de urina eliminado e da eficiência de esvaziamento vesical. O pré-tratamento com o antagonista SB225002 ou a sua combinação com SB366791, reduziu as pressões vesicais, enquanto que os antagonistas SB225002 e SB366791, administrados isoladamente ou a combinação de ambos, causaram um aumento da capacidade da bexiga, do volume eliminado e da eficiência de esvaziamento da bexiga urinária, além de reduzir o número de CNMs. Tomados em conjunto os resultados obtidos no presente estudo sugerem um potencial efeito benéfico dos antagonistas seletivos dos receptores CXCR2 e TRPV1 na inflamação, na dor e nas alterações funcionais da bexiga urinária após a cistite induzida pela CYP.<br> / Abstract : The purpose of this study was to evaluate the role of CXCR2 and TRPV1 receptors in the rat model of cyclophosphamide (CYP) induced cystitis. CYP is a chemotherapeutic agent that induces urotoxicity characterized by the development of hemorrhagic cystitis and urinary bladder fibrosis. Systemic administration of CYP induced bladder inflammation, voiding dysfunction and visceral pain behavior. CYP-induced cystitis was characterized by edema, hemorrhage, increased neutrophil infiltration, urothelial damage, increased bladder wet weight. Furthermore, there was an increase in the levels of inflammatory cytokines such as IL-1ß and TNF-a. Visceral pain was determined by the increase in the nociceptive behavior as well as mechanical hypersensitivity measured by von Frey filaments applied in the paw and abdominal area. CYP-induced cystitis altered bladder contractility and urodynamic parameters involved in voiding function. Also, CYP-induced cystitis increased the mRNA levels of CXCR2 and TRPV1 receptors in the urinary bladder. Immunofluorescence assays revealed an increase in the expression of CXCR2 and TRPV1 receptors in the urinary bladder, particular in the urothelium, and in DRG neurons (dorsal root ganglia) after CYP treatment. Pretreatment of animals with selective antagonists of CXCR2 (SB225002) and TRPV1 (SB366791) receptors significantly reduced the edema and hemorrhage, the bladder wet weight, neutrophil infiltration, myeloperoxidase activity (MPO) and the cytokines levels in the urinary bladder. Interestingly, the administration of the antagonists, SB225002 and SB36679, or the combination of both, significantly reduced the behavioral nociceptive scores and the mechanical hypersensitivity in the paw and in the abdominal area, caused by CYP. In addition, increased levels of CXCR2 and TRPV1 mRNA in the bladder after CYP administration, was inhibited by the pre-treatment with SB225002, SB366791 or the combination of both antagonists. The urinary bladder dysfunction was assessed by cystometry and determined by an increase in the number of non-voiding contractions (NVCs) and in bladder pressure and also by the reduction in bladder capacity, voided volume and bladder efficiency. Of note, the pretreatment with the antagonist SB225002 or its combination with SB366791 significantly reduced the bladder pressure, whereas the antagonists SB225002 and SB366791, administered alone or in combination resulted in an increased bladder capacity, voided volume and bladder efficiency, and reduced the number of NVCs. Taken together, these results indicate a potential role for CXCR2 and TRPV1 receptors antagonists in inflammation, pain and functional alterations in the bladder after CYP -induced cystitis.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-29Bitstream added on 2014-06-13T19:30:19Z : No. of bitstreams: 1 vasconcellos_al_me_jabo.pdf: 364796 bytes, checksum: faa48323c2af56deebee2125936ba7e6 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Os cães podem ser acometidos por diversos tipos de doenças vesicais incluindo cistites, neoplasias e urolitíases, dentre outras. A variedade da etiopatogenia e das formas de apresentação clínica das cistites constitui um fator complicante para o diagnóstico. O presente estudo teve por objetivo evidenciar a importância da inclusão de alguns exames complementares com vistas ao diagnóstico correto das afecções vesicais. Foi realizado um estudo prospectivo para o diagnóstico da condição vesical de 46 animais, machos e fêmeas, selecionados ao acaso dentre os encaminhados para check-up de rotina e os pacientes com algum tipo de sinal ou achado sugestivo de doença vesical. A avaliação consistiu de exame clínico completo e exame específico do trato urinário incluindo urinálise, exame microbiológico da urina por meio de cultura em lâmina e cultura tradicional, e avaliação vesical por meio do exame ultrassonográfico. Os dados foram submetidos à analise estatística descritiva e ao Teste Exato de Fisher para associações. Os resultados evidenciaram que os sinais clínicos e os achados de sedimentoscopia da urina não são específicos, dada a semelhança das manifestações das diversas doenças vesicais. A urocultura e a ultrassonografia vesical foram exames complementares decisivos que possibilitaram o diagnóstico dos casos de cistite bacteriana (n=32) bem como das doenças vesicais coexistentes (n=3) e das doenças vesicais não infecciosas (n=2). Concluiu-se que o exame clínico de rotina, mesmo que a urinálise seja incluída, não é apropriado para diagnosticar doenças vesicais e que a urocultura e o exame ultrassonográfico contribuem de modo decisivo para o diagnóstico correto dos cães com ou sem sinais clínicos de cistite / Dogs can be affected by several types of bladder diseases including cystitis, neoplasia, and urolithiasis, among others. The variety of etiopathology and clinical presentation forms of cystitis is a complicating factor for the diagnosis. The aim of this study was to show the importance of some additional exams inclusion in order to achieve the correct diagnosis for bladder diseases. A prospective study was conducted for bladder condition diagnosis in 46 animals, males and females, taken for random among dogs referred for routine checkup and the patients with some type of signs or finding suggestive of bladder disease. The evaluation included complete clinical exam and specific examination of the urinary tract including urinalysis, urine microbiologic examination by commercially manufactured screening urine culture kit and traditional culture, and ultrasound bladder evaluation. The data were analyzed by descriptive statistic and Fisher’s Exact Text. The results showed that clinical signs and urine sediment findings are nonspecific, given the similarity of the bladder diseases manifestations. The urine culture and bladder ultrasound were decisive additional exams that enable the diagnosis of bacterial cystitis (n=32), as well as of the coexisting bladders diseases (n=3) and non infectious bladder diseases (n=2). It was concluded that the routine clinical examination, even when the urinalysis is included, isn`t appropriated for bladder diseases diagnosis, moreover the urine culture and the ultrasonographyc exam contribute in a decisive way for the correct diagnosis of dogs showing or not clinical signs of cystitis

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000431166-Texto+Completo-0.pdf: 3777595 bytes, checksum: c7d18cac0fd705a5be8b122432c8abd1 (MD5) Previous issue date: 2011 / Extracellular nucleotides are important signaling molecules that mediate many biological effects, through the purinergic receptor activation. ATP is released in response to cellular damage, and P2X7 receptors have an essential role in the onset and maintenance of pathological changes. Haemorrhagic cystitis (HC) is a well known adverse effect of therapy with cyclophosphamide (CYP) used in patients under the treatment of many solid tumours and autoimmune conditions. This study aimed to determine the role of P2X7 receptors in the mouse model of HC induced by CYP. The effects of pharmacological antagonism or genic absence of P2X7 receptor in CYP-induced HC was assessed in a series of nociceptive and inflammatory parameters. In addition the immunopositivity for P2X7 receptors was investigated by means of immunohistochemistry. The pre-treatment with the selective P2X7 receptor antagonist A438079 or genic ablation of P2X7 receptors inhibited the nociceptive behaviour score induced by CYP. The same strategies produced a significant reduction of both oedema and haemorrhage indexes, as indicated by either macroscopic or histological evaluation. A438079 treatment also significantly decreased the positive staining for c-Fos in the lumbar spinal cord and brain cortical areas. Noteworthy, the administration of A438079 markedly prevented the increase of urinary bladder MPO activity and macrophage migration induced by CYP, and widely reduced the tissue levels of IL-1b and TNFa. Finally, P2X7 receptor was found strikingly up-regulated in the bladders of CYP-treated mice. The present study revealed the importance of P2X7 receptors in HC induced by CYP. The pharmacological inhibition of these receptors might represent a new therapeutic alternative for this pathological condition. / Nucleotídeos extracelulares são moléculas sinalizadoras importantes que medeiam diversos efeitos biológicos, através da ativação de receptores purinérgicos. O ATP é liberado em resposta ao dano celular e os receptores P2X7 têm um papel essencial no início e na manutenção das várias alterações patológicas. A cistite hemorrágica (CH) é um efeito adverso bem conhecido da terapia com ciclofosfamida (CYP), observada em pacientes sob tratamento de muitos tumores sólidos e doenças auto-imunes. Este trabalho teve como objetivo determinar o papel dos receptores P2X7 no modelo de CH induzida por CYP em camundongos. Os efeitos do antagonismo farmacológico ou ausência gênica do receptor P2X7 na CH induzida pela CYP foram avaliados em uma série de parâmetros nociceptivos e inflamatórios. Além disso, a imunopositividade para o receptor P2X7 foi investigada através de análise imunoistoquímica. O pré-tratamento com o antagonista seletivo do receptor P2X7 (A438079) ou a deleção gênica do receptor P2X7 reduziu os escores indicativos de comportamento nociceptivo. As mesmas estratégias produziram uma redução significante dos índices de edema e hemorragia, como indicado pela avaliação macroscópica e histológica. O tratamento com o A438079 também diminuiu significativamente a marcação positiva para c-Fos na medula espinhal e em áreas corticais do cérebro. Notavelmente, a administração do A438079 preveniu o aumento da atividade de MPO, da migração de macrófagos e dos níveis de IL-1b e TNFa no tecido vesical de animais que receberam CYP. Por fim, foi detectado um aumento significativo do receptor P2X7 na bexiga de animais tratados com CYP. O presente estudo revelou a importância do receptor P2X7 na CH induzida pela CYP.A inibição farmacológica deste receptor poderia representar uma nova alternativa terapêutica para esta condição patológica ou, ainda, em outros tipos de cistite sem origem definida.

Orientadores: Ricardo Pasquini, Marilda Mendonça Siqueira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna / Resumo: Cistite hemorrágica (CH) é uma das mais freqüentes complicações em pacientes submetidos a transplante de medula óssea (TMO). Normalmente é atribuída ao emprego da droga ciclofosfamida durante o regime de condicionamento. Contudo, infecções virais também podem causar CH e, pacientes transplantados são de alto risco para estas infecções devido ao comprometimento de seu sistema imunológico. CH associada ao adenovirus tem se tornado uma seqüela reconhecida da imunossupressão. As manifestações clínicas mais freqüentes são febre, disúria, dor suprapúbica e hematúria macroscópica. Apesar de ser uma doença habitualmente autolimitada, ela freqüentemente está associada a um período de internamento prolongado, alto custo, significante desconforto para o paciente e necessidade de múltiplas transfusões sangüíneas. Neste trabalho realizou-se um estudo prospectivo para detecção de adenovirus em pacientes com CH nos primeiros 100 dias pós-transplante, compararam-se diferentes métodos laboratoriais e procurou-se uma correlação definitiva entre a excreção urinária de adenovirus e a CH. Estudaram-se 75 pacientes que receberam TMO no Hospital de Clínicas da UFPR, no período de julho de 1996 e junho de 1997. Realizou-se análise das amostras de urina de todos os pacientes na fase pré-transplante e apenas daqueles com hematúria micro ou macroscópica no pós-transplante. As urinas foram processadas para a detecção de adenovirus pelos métodos de cultura celular, ensaio imunoenzimático (EIE) e reação de polimerização em cadeia (PCR). Foram processadas 143 amostras de urina, 75 pré-transplante como ou sem hematúria e 68 pós-transplante apenas nas urinas com hematúria. Após o TMO a hematúria ocorreu em 38,9% dos pacientes, sendo com maior freqüência em paciente com transplante alogênico não consangüíneo e no primeiro mês póstransplante. No período pré-transplante, adenovirus foi isolado em um paciente que estava assintomático e, em três pacientes no pós-transplante. Esses apresentavam CH grau 3 ou 4 (grave), e estavam entre o segundo e terceiro mês pós-transplante. A sensibilidade do EIE para a detecção de adenovirus em urina foi de 30,0% e especificidade de 98,5%. A sensibilidade do PCR foi de 88,9% e especificidade de 59,0%. A imunohistoquímica (IH) dos pacientes com CH e adenovirus na urina que evoluíram para óbito demonstrou grande quantidade de antígenos desse vírus em túbulos renais confirmando a doença renal. / Abstract: Hemorrhagic cystitis is a major cause of morbidity during bone marrow transplantation (BMT) and is usually attributed to the use of high-dose cyclophosphamide in the preparation for BMT. However, viral infection can also cause hemorrhagic cystitis and, transplant patients are at high risk for infection because of the compromised immune system. Adenovirus-associated hemorrhagic cystitis has become a recognized sequels of immunossupression. Acute hemorrhagic cystitis due adenovirus has most frequently been found clinically manifested by fever, disuria, suprapubic pain and gross hematuria. Although adenovirus hemorrhagic cystitis is usually a self-limited disease, it's often associated with a prolonged and expensive hospital stay, significant patient discomfort and multiple blood product transfusion. The diagnosis of viral infection is usually determined by viral cultures. In recipients of BMT viremia and viruria are often observed in recipients without any symptoms. We designed a prospective study of adenovirus detection attempted 100 days after BMT from urine, compare different laboratory techniques and found the definite correlation between urinary adenovirus excretion and HC. The study included 75 patients who received BMT at the Clinical Hospital of Federal University of Parana from July 1996 to June 1997. The analysis of samples of urine was made of all patients before transplantation and every 10 days after BMT, if it was presented microscopic or macroscopic hematuria, until 100 days. The urine specimens were processed for adenovirus detection by culture in HEp-2 cells, PCR and enzyme-linked assay. It was processed 143 samples of urine, 75 pre-transplant with and without hematuria and 68 post-transplant, only of the urine with hematuria. After of BMT, hematuria occurred in 38,9% of patients, was more frequent in unrelated donor transplant and during first month period (60,7%). Adenovirus was isolated at one pre-transplant patient that was without symptoms and, in three post-transplant patients. All of them had hemorrhagic cystitis grade 3 or 4 (severe), and were at month 2 or 3 post-transplant. The sensitivity of EIA was 30,0% and specificity was 98,5% to adenovirus detection in urine samples. The sensitivity of PCR tests was 88,9% and specificity was 59,0%. The immunohistochemistry of kidneys of patients that died demonstrated adenovirus antigens in renal tubules thus confirming the renal disease.

Orientador: Marileda Bonafim Carvalho / Banca: Angela Akamatsu / Banca: Andrigo Barboza de Nardi / Resumo: Os cães podem ser acometidos por diversos tipos de doenças vesicais incluindo cistites, neoplasias e urolitíases, dentre outras. A variedade da etiopatogenia e das formas de apresentação clínica das cistites constitui um fator complicante para o diagnóstico. O presente estudo teve por objetivo evidenciar a importância da inclusão de alguns exames complementares com vistas ao diagnóstico correto das afecções vesicais. Foi realizado um estudo prospectivo para o diagnóstico da condição vesical de 46 animais, machos e fêmeas, selecionados ao acaso dentre os encaminhados para check-up de rotina e os pacientes com algum tipo de sinal ou achado sugestivo de doença vesical. A avaliação consistiu de exame clínico completo e exame específico do trato urinário incluindo urinálise, exame microbiológico da urina por meio de cultura em lâmina e cultura tradicional, e avaliação vesical por meio do exame ultrassonográfico. Os dados foram submetidos à analise estatística descritiva e ao Teste Exato de Fisher para associações. Os resultados evidenciaram que os sinais clínicos e os achados de sedimentoscopia da urina não são específicos, dada a semelhança das manifestações das diversas doenças vesicais. A urocultura e a ultrassonografia vesical foram exames complementares decisivos que possibilitaram o diagnóstico dos casos de cistite bacteriana (n=32) bem como das doenças vesicais coexistentes (n=3) e das doenças vesicais não infecciosas (n=2). Concluiu-se que o exame clínico de rotina, mesmo que a urinálise seja incluída, não é apropriado para diagnosticar doenças vesicais e que a urocultura e o exame ultrassonográfico contribuem de modo decisivo para o diagnóstico correto dos cães com ou sem sinais clínicos de cistite / Abstract: Dogs can be affected by several types of bladder diseases including cystitis, neoplasia, and urolithiasis, among others. The variety of etiopathology and clinical presentation forms of cystitis is a complicating factor for the diagnosis. The aim of this study was to show the importance of some additional exams inclusion in order to achieve the correct diagnosis for bladder diseases. A prospective study was conducted for bladder condition diagnosis in 46 animals, males and females, taken for random among dogs referred for routine checkup and the patients with some type of signs or finding suggestive of bladder disease. The evaluation included complete clinical exam and specific examination of the urinary tract including urinalysis, urine microbiologic examination by commercially manufactured screening urine culture kit and traditional culture, and ultrasound bladder evaluation. The data were analyzed by descriptive statistic and Fisher's Exact Text. The results showed that clinical signs and urine sediment findings are nonspecific, given the similarity of the bladder diseases manifestations. The urine culture and bladder ultrasound were decisive additional exams that enable the diagnosis of bacterial cystitis (n=32), as well as of the coexisting bladders diseases (n=3) and non infectious bladder diseases (n=2). It was concluded that the routine clinical examination, even when the urinalysis is included, isn't appropriated for bladder diseases diagnosis, moreover the urine culture and the ultrasonographyc exam contribute in a decisive way for the correct diagnosis of dogs showing or not clinical signs of cystitis / Mestre

Made available in DSpace on 2014-03-29T02:01:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000455930-Texto+Completo-0.pdf: 2412584 bytes, checksum: f510a7887fb6fa3e2f006d9db557d511 (MD5) Previous issue date: 2014 / Spinal voltage-gated calcium channels (VGCC) are pivotal regulators of painful and inflammatory alterations, representing attractive therapeutic targets. We examined the effects of epidural administration of the selective P/Q- and N-type VGCC blockers Tx3-3 and Phα1β, respectively, isolated from the spider P. nigriventer, on symptomatic, inflammatory and functional changes allied to cyclophosphamide (CPA)-induced hemorrhagic cystitis (HC) in mice. The effects of P. nigriventer-derived toxins were compared to those displayed by MVIIC and MVIIA, extracted from the cone snail C. magus. HC was induced by a single intraperitoneal injection of CPA (300 mg/kg). The spinal blockage of P/Q-type VGCC by Tx3-3 and MVIIC, or N-type VGCC by Phα1β attenuated nociceptive and inflammatory events associated with HC, including bladder oxidative stress and cytokine production. Moreover, CPA produced an evident increase of bladder TRPV1 and TRPA1 mRNA expression, which was virtually reversed by all the tested toxins. Noteworthy, Phα1β strongly prevented bladder neutrophil migration, besides HC-related functional alterations. Finally, the spinal co-administration of the selective NK1 receptor antagonist CP-96345 heightened Phα1β antinociceptive effects. Our results shed new lights on the role of spinal P/Q and N-type VGCC in bladder dysfunctions, pointing out Phα1β as a promising alternative for treating complications associated to CPA-induced HC. / Os canais de cálcio voltagem-dependentes (CCVDs), ao nível medular, são um dos principais reguladores das alterações inflamatórias e dolorosas, representando um interessante alvo terapêutico. Com isso, avaliamos os efeitos da administração intratecal dos bloqueadores seletivos dos CCVD do subtipo P/Q e N, Tx3-3 e Phα1β, respectivamente, isolados do veneno da aranha P. nigriventer, nas mudanças sintomáticas, inflamatórias e funcionais, relacionadas com a cistite hemorrágica (CH), induzido pelo quimioterápico ciclofosfamida (CPA) em camundongos. Os efeitos dos peptídeos provenientes da aranha P. nigriventer foram comparados com os exibidos pelas toxinas MVIIC e MVIIA, obtidas do caramujo C. magus. A CH foi induzida por uma única administração intraperitoneal de CPA (300 mg/kg). O bloqueio medular dos CCVD do subtipo P/Q através da Tx3-3 e MVIIC ou, o bloqueio dos CCVD do subtipo N pela toxina Phα1β atenuou as respostas nociceptivas e inflamatórias associadas à CH, incluindo estresse oxidativo e produção de citocinas na bexiga. Além disso, a CPA produziu um aumento evidente na expressão do RNAm de TRPV1 e TRPA1 na bexiga, o qual foi virtualmente revertido por todas as toxinas. Notavelmente, a isoforma Phα1β reduziu a migração de neutrófilos para a bexiga, além de reverter as disfunções da bexiga relacionadas à CH. Finalmente, a co-administração medular do antagonista seletivo dos receptores NK1, CP-96345, com o peptídeo Phα1β, intensificou o efeito antinociceptivo do mesmo. Nossos resultados trazem novas evidências da função dos CCVD do subtipo P/Q e N ao nível medular na disfunção da bexiga, apontando a Phα1β como uma possível alternativa de tratamento para complicações associadas à CH, induzida por CPA.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:36:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 467265.pdf: 2517901 bytes, checksum: 828ed4bd97168ddd0542423a5c18fe39 (MD5) Previous issue date: 2015-01-20 / This study investigated the effects of the long-term dietary fish oil supplementation or the acute administration of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA) in the mouse hemorrhagic cystitis (HC) induced by the anti-cancer drug cyclophosphamide (CYP). HC was induced in mice by a single CYP injection (300 mg/kg i.p.). Animals received four different diets containing 10% and 20% of corn or fish oil, during 21 days. Separated groups received DHA by i.p. (1 &#956;mol/kg) or i.t. (10 &#956;g/site) routes, 1 h or 15 min before CYP. The behavioral tests (spontaneous nociception and mechanical allodynia) were carried out from 1 h to 6 h following CYP injection. Bladder inflammatory changes, blood cell counts, and serum cytokines were evaluated after euthanasia (at 6 h). Immunohistochemistry analysis was performed for assessing spinal astrocyte and microglia activation, or GPR40/FFAR1 expression. In vitro studies were conducted to determine the potential effects of DHA on CYP-induced cytotoxicity in human breast cancer cells. Either fish oil supplementation or DHA treatment (i.p. and i.t.) markedly prevented visceral pain, without affecting CYP-evoked bladder inflammatory changes. Moreover, systemic DHA significantly prevented the neutrophilia/lymphopenia caused by CYP, with a partial effect on serum IL-6 levels. DHA also modulated the spinal astrocyte activation and the GPR40/FFAR1 expression. Finally, the pre-incubation of DHA increased the anti-tumor effects of CYP in human breast cancer cells. The supplementation with omega-3 fatty acids-enriched fish oil or parenteral DHA might be interesting nutritional approaches for cancer patients under chemotherapy schemes with CYP / A suplementa??o com ?mega-3 ? bastante utilizada como coadjuvante no tratamento quimioter?pico. Os efeitos ben?ficos das dietas ricas em ?mega-3 est?o principalmente relacionados com a presen?a do ?cido eicosapentaenoico (EPA) e do ?cido docosahexaenoico (DHA). A cistite hemorr?gica ? um efeito colateral que ocorre em at? 40% dos pacientes que utilizam o agente antitumoral, ciclofosfamida. Este trabalho teve por objetivo avaliar os efeitos do ?mega-3 na cistite hemorr?gica induzida por ciclofosfamida, in vivo, em camundongos. Ademais, o presente estudo tamb?m investigou a influ?ncia da incuba??o in vitro com DHA sobre os efeitos antitumorais da ciclofosfamida em c?lulas humanas de c?ncer de mama. Tr?s tratamentos diferentes foram realizados previamente ? aplica??o de uma ?nica dose de ciclofosfamida (300 mg/kg i.p.) em camundongos machos Swiss: (i) suplementa??o com ?leo de peixe rico em ?mega-3 (10% e 20%) por 21 dias, aplica??o aguda (ii) i.p. e (iii) i.t de DHA, 1 hora e 15 minutos antes, respectivamente. As dietas consideradas controle foram suplementadas com ?leo de milho nas mesmas concentra??es. Animais tratados com solu??o salina, por via i.p. ou i.t., foram utilizados como controles para o tratamento com DHA. A ciclofosfamida causou nocicep??o espont?nea e alod?nia mec?nica na pata traseira e no abd?men, sendo esses comportamentos revertidos pela suplementa??o de ?leo de peixe 20 % e pelo DHA, administrado por ambas as vias. A inflama??o vesical induzida pela ciclofosfamida, caracterizada por edema e hemorragia marcantes, n?o foi revertida por nenhum dos tratamentos testados, corroborando com os resultados negativos encontrados em rela??o ? atividade da mieloperoxidade (MPO) em todos os grupos. Em rela??o ? contagem total de leuc?citos, a ciclofosfamida aumentou consideravelmente o n?mero de neutr?filos, levando ? redu??o do n?mero de linf?citos. Entretanto, tanto a suplementa??o com ?mega-3, como o tratamento com DHA (i.p.) reverteu parcialmente esse perfil leucocit?rio, ap?s aplica??o da ciclofosfamida. A administra??o de ciclofosfamida resultou em aumento significativo dos n?veis s?ricos de interleucina-6 (IL-6) e da prote?na quimiot?tica de mon?citos-1 (MCP-1), sendo que o tratamento com DHA produziu apenas uma leve redu??o da produ??o de IL-6. Em rela??o ? ativa??o de c?lulas da glia na medula espinhal, viu-se que a ciclofosfamida n?o foi capaz de ativar as c?lulas da micr?glia; por?m, estimulou a ativa??o de astr?citos. O tratamento com DHA sist?mico mostrou uma tend?ncia em diminuir essa ativa??o, mas de maneira n?o significativa. No que diz respeito ? express?o do receptor GPR40/FFAR1 na medula espinhal, a ciclofosfamida foi capaz de diminuir de forma significativa sua express?o, sendo este par?metro revertido pelo tratamento com DHA i.p. De forma interessante, a incuba??o com DHA, de forma isolada, causou redu??o significativa da viabilidade de c?lulas humanas de c?ncer de mama da linhagem MDA-MB231. Al?m disso, o DHA potencializou o efeito antitumoral da ciclofosfamida, quando testado em esquemas de combina??o. Os resultados apresentados demonstram que o ?mega-3, tanto na forma de suplementa??o ou, administrado por via parenteral ou central parece representar um tratamento coadjuvante promissor durante as terapias anti-c?ncer. Ademais, os dados obtidos indicam que o DHA pode melhorar os efeitos antitumorais de f?rmacos quimioter?picos, incluindo a ciclofosfamida