Se analiza la implantación y difusión de la medicina de laboratorio en la Región de Murcia a través del estudio de once revistas sanitarias publicadas en esta Región desde 1881 hasta 1936. El objetivo principal ha sido realizar un repertorio de resúmenes de los artículos publicados que permitiera conocer la importancia relativa de la medicina de laboratorio en las publicaciones en relación a otras materias, el estudio temático de los artículos, la identificación de los autores y su productividad, y una aproximación prosopográfica a los mismos. Para alcanzar estos objetivos, tras la recuperación lo más exhaustiva posible de las publicaciones, han sido identificados los artículos cuya temática era la medicina de laboratorio, así como aquellos en los que el laboratorio representa un papel importante aunque secundario. Sus contenidos han sido resumidos y el conjunto de la información vaciada en una base de datos documental. Con el fin de hacer posible el análisis estadístico y la recuperación precisa de los artículos por materias, ha sido creado un tesauro con la terminología original indicadora de la materia, técnicas, procedimientos y alteraciones patológicas tratados en las publicaciones. Los resultados más relevantes muestran que las especialidades predominantes en los artículos científicos estudiados son la fisiología y la bacteriología, y las enfermedades más frecuentes son la tuberculosis y la sífilis. Se ha realizado un estudio de la actividad científica de los autores más importantes: Salvador Albasanz Echevarría, Antonio Guillamón Conesa, Antonio San Miguel, Belarmino Rodríguez Arias, Eduardo Mangada , Francisco Haro García, Francisco García Triviño, Juan Antonio Martínez Ladrón de Guevara, Albaladejo Cerdán, Laureano, Albaladejo García, Laureano, Enrique Álvarez Sáinz de Aja, Nicolás Calvin, Salvador Pascual Ríos, José Verdes Montenegro y Wenceslao López Albo. / This study analyses the implementation and dissemination of Laboratory Medicine in the Region of Murcia, through the study of eleven medical journals published in Murcia from 1881 to 1936. The main aim was to create a collection of summaries from published articles in order to understand the relative importance of Laboratory Medicine in the Region, while also performing a thematic review of the articles and identifying the main authors, their productivity and their profile. In order to achieve these objectives, the aforementioned journals were collected. Subsequently all articles dealing with the topic of Laboratory Medicine were identified, and also articles in which the topic of Laboratory Medicine played a secondary but important role. A thesaurus was created, which included the original terminology found in the articles related to techniques, procedures and pathological changes. This thesaurus made possible the statistical analysis and classification of the articles. The results of this study show that the most predominant specialities in the scientific articles analysed were physiology and bacteriology. The diseases most frequently mentioned in the articles were tuberculosis and syphilis. The most important authors, whose scientific activity was analysed, were: Salvador Albasanz Echevarría, Antonio Guillamón Conesa, Antonio San Miguel, Belarmino Rodríguez Arias, Eduardo Mangada , Francisco Haro García, Francisco García Triviño, Juan Antonio Martínez Ladrón de Guevara, Albaladejo Cerdán, Laureano, Albaladejo García, Laureano, Enrique Álvarez Sáinz de Aja, Nicolás Calvin, Salvador Pascual Ríos, José Verdes Montenegro and Wenceslao López Albo.

Se determina la actividad sérica de glucosa-fosfato isomerasa y glutation reductasa asi como de fosfatasa alcalina gamma-glutamil transpeptidasa aspartato amino transferasa y alanina amino transferasa en 603 individuos distribuidos en controles sanos enfermedades hepato-biliares benignas y malignas neoplasias con y sin afectación hepática y enfermedades infecciosas diversas con y sin afectación del hígado. Después del estudio estadístico de los resultados se establecen patrones de comportamiento distinto de las enzimas estudiadas para cada grupo de pacientes con diferencias estadísticamente significativas según el tipo de patología y que pueden representar una ayuda adicional en el diagnóstico diferencial enzimático de las mismas.

para el diagnóstico de los tumores y lesiones pseudotumo¬rales del sistema musculoesquelé¬tico. En los últimos años se ha introducido la biopsia percutánea por su menor agresividad para el paciente y el menor coste. No obstante, en el momento actual no existe consenso acerca del protocolo de biopsia más adecuado en la patología musculoesquelética. Hipótesis: La biopsia percutánea guiada mediante TC permite realizar un diagnóstico con ele¬vada exactitud y con una baja tasa de complicaciones. Esto la postula como la técnica de elec¬ción para llegar al diagnóstico. Objetivos: Determinar la validez de la biopsia percutánea musculoesquelética para la detec¬ción de enfermedades y analizar los factores influyentes en el re¬sultado de ésta. Estudiar as¬pectos poco aclarados, como las causas de las biopsias no diagnósticas, las indicaciones para la repetición de una biopsia percutánea y los resultados en la población pediátrica. Material y métodos: Estudio retrospectivo de 527 biopsias percutáneas mus¬culoesqueléticas realizadas a 507 pacientes con un seguimiento clínico-ra¬diológico mínimo de un año. Se ha calculado la distribución de las muestras adecuadas, diagnósticas y exactas. Se ha examinado el resultado del estudio citológico e histológico y el resultado de la biopsia según el diagnóstico final, el patrón radiológico de las lesiones óseas y la localización. Se han analizado las biopsias no diagnósticas, la repetición de la biopsia y el resultado de la biopsia en la población pediá¬trica. Se ha realizado el análisis descriptivo univariante de to¬das las variables, el análisis biva¬riante para conocer la asociación entre algu¬nas variables y el resultado de la biopsia, el cálculo del poder predictivo de la biopsia percutánea y modelos de regresión logística binaria multiva¬riante para analizar los factores relacionados con un resultado negativo. Resultados: Biopsia percutánea: 515 muestras adecuadas (98%); sensibilidad 93%, especifi¬cidad 100%, valor predictivo positivo (VPP) 100%, valor predictivo negativo (VPN) 48%, exac¬titud diagnóstica 93% y área bajo la curva ROC (AUC) 0,9648 para la detección de enferme¬dad. Estudio citológico: realizado en 438 casos (83% del total); muestras adecuadas: 391 (89%); sensibilidad 73%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 11%, exactitud diagnóstica 74% y AUC 0,8638 para la detección de enfermedad. Estudio histológico: realizado en 303 casos (57,5% del total); muestras adecuadas: 298 (98%); sensibilidad 84%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 34%, exactitud diagnóstica 86% y AUC 0,9221 para la detección de enfermedad. La tasa de complicaciones ha sido del 0,76% del total de biopsias. No se han obtenido diferen¬cias estadísticamente significativas en los resultados de la población pediátrica respecto la población adulta. Los factores que se han asociado de forma estadísticamente significativa con el resultado no diagnóstico de la biopsia han sido, para el total de la serie, benignidad (odds ratio [OR]: 8,8257) y para las biopsias óseas la localización axial (OR: 4,6915), be¬nignidad (OR: 5,0184) y patrón radiológico normal (OR: 4,6734) en relación al patrón lítico. La repetición de la biopsia se ha efectuado con mayor frecuencia en lesiones óseas (86%), líticas (75%), malignas (86%) y en el linfoma (43%). En la repetición de la biopsia se han obtenido 14 muestras ade¬cuadas (86%) y 12 muestras diagnósticas y exactas (86%). Conclusiones: La biopsia musculoesquelética percutánea guiada por TC es una técnica válida para el diagnóstico de lesiones musculoesqueléticas y per¬mite obtener un elevado número de muestras adecuadas, diagnósticas y exactas, con una baja tasa de complicaciones. El análisis combinado del estu¬dio citológico e histológico, para la detección de enfermedad, es mejor que am¬bos estudios por separado. / Background: Open incisional biopsy has been traditionally the method of choice for the diag¬nosis of tumors and tumor-like lesions of the musculoskeletal system. Lastly, percutaneous biopsy has been introduced to perform the diag¬nosis. Essentially, this technique is less inva¬sive. Furthermore, the cost of this procedure is minor. However, currently, there is no consen¬sus concerning which procedure is more adequate. Hipothesis: CT-guided percutaneous biopsy for assessment of musculoskele¬tal lesions is a procedure with a high accuracy and a low rate of complications. CT-guided percutaneous bi¬opsy is the technique of choice for the diagnosis of lesions of the musculoskeletal system. Objetives: To determine the accuracy of CT-guided percutaneous biopsy to diagnose muscu¬loskeletal lesions and the complications rate. To analyze the contributing factors that may have an influence in the results. Secondary as¬pects were: the causes of nondiagnostic specimens, indications to repeat a per¬cutaneous biopsy and the differences between the adult and pediatric popula¬tion. Methods: Retrospective study of 527 percutaneous musculoskeletal biopsies performed to 507 patients. It was required a clinical and radiological follow up of one year. Several items were calculated: adequate, diagnostic and accurate specimens. The results of the cytological and histological diagnoses were correlated with the final diagnosis, radiologic pattern of bone le¬sions and loca¬tion. The indications to repeat a percutaneous biopsy, the causes of nondiagnos¬tic biopsies, and the results of the biopsy in the pediatric age were also examined. Statistical methods: Univariate analysis of variables. Bivariate analyses were performed to know the asso¬ciation between some variables and biopsy results. Predictive power of percutaneous biopsy was calculated. Multivariate logistic regression models were used to analyze factors that may have an influence in those biopsies with nondiagnostic result. Results: Percutaneous biopsy: 515 adequate specimens (98%). Sensibility 93%, specifity 100%, positive predictive value (PPV) 100%, negative predictive value (NPV) 48%, accuracy 94% and area under the ROC curve (AUC) 0.9648 for the detection of the disease. Cytological study: performed in 438 cases (83%). Adequate specimens: 391 (89%). Sensibility 73%, speci¬fity 100%, PPV 100%, NPV 11%, accuracy 74% and AUC 0.8638 for the detection of the di¬sease. Histological study: performed in 303 cases (57.5%). Adequate speci¬mens: 298 (98%). Sensibility 84%, specifity 100%, PPV 100%, NPV 34%, accu¬racy 86% and AUC 0.9221 for the detection of the disease. The complications rate was 0.76 % of the total number of biopsies. There was no significant difference in the results of the biopsy between adult and pediatric po¬pulation. Benignity was associated with nondiagnostic biopsies in the whole series (odds ratio [OR]: 8.8257). Axial location, (OR: 4.6915), be¬nignity (OR: 5.0184) and normal radiological pattern (OR: 4,6734) were associated with nondiagnostic biopsies in bone lesions. The repeti¬tion of a CT-guided biopsy was performed more frequently in bone lesions (86%), lytic pattern (75%), ma¬lignancy (86%) and lymphoma (43%). Of the repeat biopsies 14 (86%) were ade¬quate and 12 (86%) were diagnostic and accurate. Conclusion: CT-guided percutaneous biopsy is an accurate technique for the diagnosis of lesions of the musculoskeletal system. It allows obtaining a high rate of adequate, diagnostic and accurate musculoskeletal specimens. The pro¬cedure has a low rate of complications. The combination of cytological and his¬tological analysis offers better results than isolated cytological and histological analysis.

. HIPÒTESI: La Porfíria Cutània Tarda (PCT) és una malaltia metabòlica que afecta a la pell i al fetge i que és desencadenada per la interacció de múltiples factors que inclouen l´herència, l´alcohol, el VHC, els estrògens i alguns agents tòxics, entre d´altres encara en estudi. La sobrecàrrega fèrrica, de forma primària o secundària a d´altres factors de risc (com la infecció pel VHC), és un factor desencadenant de la PCT. En aquest contexte, considerem la hipòtesi de que la sobrecàrrega fèrrica observada en alguns pacients amb PCT pot estar associada amb les mutacions descrites en el gen de l´hemocromatosi (C282Y i H63D). Considerem d´interès també conèixer la interrelació entre la freqüència d'aquestes mutacions i els altres factors de risc, especialment el VHC, en el desencadenament de la malaltia en el nostre àmbit geogràfic.OBJECTIUS:1. Establir les prevalences de les mutacions C282Y i H63D del gen HFE en pacients amb PCT esporádica en el nostre ambient.2. Determinar la relació entre les mutacions del gen HFE en pacients amb PCT esporádica i la sobrecàrrega de ferro hepàtic. 3. Establir la relació entre la prevalença d'aquestes mutacions i la infecció pel VHC.MATERIAL I MÈTODES:S´han seleccionat de forma retrospectiva 99 pacients amb PCT i 126 controls (76 sans sense infecció per VHC i 50 individus amb infecció crònica per VHC). En els pacients amb PCT s´han recollit les següents variables: gènere, ingesta d´alcohol, presa d´anticonceptius, serologies per VHC, VHC i VIH. Els paràmetres se sobrecàrrega de ferro determinats en els pacients amb PCT han estat els següents: quantificació del ferro hepàtic (en 41 pacients) i la ferritina (en 71 pacients). S´ha estudiat la presència de les mutacions C282Y i H63D dels exons 4 i 2 respectivament del gen de l´hemocromatosi (HFE) mitjançant les següents tècniques:1-Extracció de l´ADN a partir de sang total i precipitació de l´ADN, 2-amplificació dels exons 2 i 4 i 3-digestió de l´ADN amb endonucleasses de restricció mitjançant tècnica de restriction fragment length polymorphism (RFLP). RESULTATS:Hem observat un augment de la prevalença de la mutació C282Y en els pacients amb PCT en el nostre àmbit geogràfic. Aquest augment és independent de la infecció pel VHC. A més, la mutació C282 s´associa amb un augment del ferro hepàtic i de la ferritina. Per altra banda, no hem observat un augment de la mutació H63D en els pacients amb PCT, excepte en el genotipus en homozigosi. Sí hem observat una associació significativa amb la PCT quan es comparen els pacients infectats per VHC i els controls amb aquesta infecció. Per tant, la mutació H63D pot actuar de forma sinèrgica amb la infecció per VHC en la inducció de PCT. No hem observat tampoc una associació entre la mutació H63D i la sobrecàrrega de ferro. Les mutacions del gen HFE, en especial la mutació C282Y, poden estar relacionades amb la sobrecàrrega de ferro i per tant en el possible desenvolupament d´hepatopatia crònica i de carcinoma hepatocelular. Per altra banda, el tractament amb flebotomies pot ser l´idoni en els pacients amb sobrecàrrega de ferro. Per tant, l´anàlisi de les mutacions del gen HFE s´ha d´incloure de forma sistemàtica en els protocols d´estudi dels pacients amb PCT. / Title: STUDY ON EXONS 2 AND 4 HFE GENE MUTATIONS IN PATIENTS WITH SPORADIC PORPHYRIA CUTANEA TARDAHYPOTHESIS: the iron overload frequently observed in patients with Porphyria Cutanea Tarda (PCT) may be associated with the mutations that are usually found in the HFE gene in patients with hemochromatosis (C282Y and H63D mutations). These mutations may be independent of other risk factors of PCT, such as VHC infection and alcohol intake OBJECTIVES:1-To establish the prevalences of mutations C282Y and H63D of HFE gene in patients with sporadic PCT in our environment.2-To establish the relationship between the mutations in HFE gene in patients with sporadic PCT and iron overload.3-To establish the relationship between these mutations and VHC infectionDESIGN: Retrospective case-control study.SETTING: A large clinical and research institute for the study and treatment of cutaneous diseases in Barcelona, Spain.PATIENTS: Ninety-nine patients with PCT and one hundred and twenty six control patients (76 healthy subjects and 50 patients chronically infected with HCV), were included in the study. MAIN OUTCOME MEASURES: The frequency of the C282Y and H63D mutations in patients with PCT vs controls and the relationship of these mutations with HCV infection, and iron status, as judged by serum iron, liver iron and ferritin levels. RESULTS: C282Y mutation was significantly increased in PCT patients. This mutation was more frequent among non HCV-infected patients. Increased ferritin levels and hepatic iron overload were also observed in PCT patients with heterozygous C282Y state. H63D mutation was only significantly increased among PCT patients with chronic hepatitis C infection. No significant iron overload was observed in patients with H63D mutation.CONCLUSIONS: This study confirms the high frequency of C282Y mutation in patients with PCT and its relationship with iron overload. The C282Y mutation has a relevant role in Spanish patients with PCT non-associated with HCV chronic infection. On the other hand, the prevalence of the H63D mutation seems not to be increased in patients with PCT. The possibility of an association between HCV infection and H63D mutation in inducing PCT can be hypothesized.

Els objectius de la present Tesi Doctoral han estat validar un model animal de pneumònia greu, estudiar la resposta inflamatòria associada a la pneumònia tant a nivell pulmonar com sistèmic, i valorar els efectes de diferents teràpies antibiòtiques i del tractament corticoideu sobre la modulació de la resposta inflamatòria i sobre variables clíniques, microbiològiques i histopatològiques en el model animal.La hipòtesis de treball ha consistit en que la inoculació endobronquial d'altes concentracions de Pseudomonas aeruginosa indueix pneumònia greu en porquets ventilats mecànicament, que la resposta inflamatòria associada pot ser estudiada de forma fidedigna per la detecció de diferents citoquines tant en sèrum com en rentat broncoalveolar mitjançant tècniques ELISA, i que tant els antibiòtics com els glucocorticoids modulen aquesta resposta inflamatòria, tenint efectes positius sobre variables clíniques, microbiològiques i histopatològiques de la pneumònia greu experimental.Els resultats dels estudis que composen la present Tesi Doctoral han permès arribar a les següents conclusions:1.- La inoculació endobronquial d'altes concentracions de Pseudomonas aeruginosa en porquets intubats i ventilats mecànicament durant 96 hores provoca pneumònia i permet estudiar la resposta inflamatòria pulmonar i sistèmica, que augmenta sobretot a nivell pulmonar (publicat a Eur Respir J 2007; 30: 1167-1172).2.- L'administració de diferents teràpies antibiòtiques en la pneumònia greu experimental disminueix la resposta inflamatòria i el creixement bacterià a nivell pulmonar (publicat en Chest 2007; 132(2): 523-31)3.- L'administració de glucocorticoids associats al tractament antibiòtic en la pneumònia greu experimental disminueix tant la resposta inflamatòria com el creixement bacterià a nivell pulmonar, millorant la gravetat de les lesions histopatològiques i la mecànica pulmonar (publicat a Eur Respir J 2008; 32. 1037-1046) / Los objetivos de la presente Tesis Doctoral han sido validar un modelo animal de neumonía grave, estudiar la respuesta inflamatoria asociada a la neumonía tanto a nivel pulmonar como sistémico, y valorar los efectos de diferentes terapias antibióticas y del tratamiento corticoideo sobre la modulación de la respuesta inflamatoria y sobre variables clínicas, microbiológicas e histopatológicas en dicho modelo animal.La hipótesis del trabajo ha consistido en que la inoculación endobronquial de altas concentraciones de Pseudomonas aeruginosa induce neumonía grave en cerdos ventilados mecánicamente, que la respuesta inflamatoria asociada puede ser estudiada de forma fidedigna por la detección de distintas citoquinas tanto en suero como en lavado broncoalveolar mediante técnicas ELISA, y que tanto los antibióticos como los glucocorticoides modulan esta respuesta inflamatoria, teniendo efectos positivos sobre las variables clínicas, microbiológicas e histopatológicas de la neumonía grave experimental.Los resultados de los estudios que componen la presente Tesis Doctoral, han permitido llegar a las siguientes conclusiones:1.- La inoculación endobronquial de altas concentraciones de Pseudomonas aeruginosa en cerdos intubados y ventilados mecánicamente durante 96 horas provoca neumonía y permite estudiar la respuesta inflamatoria pulmonar y sistémica, que aumenta sobretodo a nivel pulmonar. (publicado en Eur Respir J 2007; 30: 1167-72).2.- La administración de distintas terapias antibióticas en la neumonía grave experimental disminuye la respuesta inflamatoria y el crecimiento bacteriano a nivel pulmonar. (publicado en Chest 2007; 132 (2); 523-31).3.- La administración de glucocorticoides associados al tratamiento antibiótico en la neumonía grave experimental disminuye tanto la respuesta inflamatoria como el crecimiento bacteriano a nivel pulmonar, mejorando la gravedad de las lesiones histopatológicas y la mecánica pulmonar. (Eur Respir J 2008, Epub may 28)

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) / El càncer de pulmó afecta 1,6 milions de persones a tot el món, i és la primera causa de mort per càncer. El promig de l’índex de supervivència als 5 anys per tots els càncers està al voltant del 50%, mentre que en el cas del càncer de pulmó no arriba a un 10%, és un dels més baixos. El mal pronòstic del càncer de pulmó es deu al diagnòstic en fases avançades i a la manca de teràpies específiques pels seus subtipus. Tot i així ja hi ha teràpies basades en alteracions genètiques que es donen específicament en un tipus histològic i que estan funcionant de manera exitosa. Aquests avenços posen en relleu la importància del coneixement de les bases moleculars del càncer des d’un punt de vista de la biologia del càncer i la necessitat de la classificació dels tumors segons les alteracions genètiques que pateixen. Per tot això, en aquesta tesi doctoral s’ha fet una cerca de nous gens supressors tumorals que estan implicats en càncer de pulmó. Partint de la informació de número de còpies de la base de dades de Sanger, s’han buscat línies cel•lulars de càncer de pulmó amb delecions homozigotes en possibles gens supressors tumorals. Després d’escollir alguns dels candidats i confirmar les delecions que patien, s’ha fet un screening de mutacions en els gens SMAD2, PARD3 i PIK3R1. El gen SMAD2 està alterat en càncer de pulmó però amb una freqüència molt baixa, doncs no s’han trobat mutacions addicionals a la deleció homozigota de partida (Sanger Database). El treball amb el gen PARD3 ha permès la identificació de delecions intragèniques i homozigotes i de mutacions puntuals en tumors primaris i línies cel•lulars de pulmó. S’ha detectat una major incidència d’inactivació de PARD3 en tumors del subtipus histològic escamós, on la freqüència d’inactivació és del 8%. Algunes de les mutacions s’han estudiat fenotípicament. Algunes proteïnes PAR3 mutants no permeten la formació dels contactes entre cèl•lules veïnes mitjançant la reducció de la capacitat de formar unions estretes i protrusions d’actina. La senyalització corrent avall de PAR3 també està afectada en alguns mutants, ja que perden la capacitat d’unió a aPKC i activació de RAC1. A més, també s’ha descobert que la proteïna PAR3 salvatge activa l'expressió de transcrits relacionats amb l'adhesió cel•lular i la polaritat; així com dianes transcripcionals de STAT3. S’ha vist que PAR3 activa STAT3 sota condicions de confluència cel•lular. Finalment, la restitució de PAR3 en models in vivo redueix significativament la formació de metàstasis. Pel que fa al gen PIK3R1, la freqüència mutacional trobada en càncer de pulmó ha estat del 3,5%. En aquest cas, s’ha vist que una manca de la proteïna codificada per aquest gen (p85alfa) en línies cel•lulars de càncer de pulmó no activa constitutivament la via de AKT. Contràriament a l’esperat, la manté menys activa comparant-se amb altres línies cel•lulars de càncer de pulmó sense aquesta alteració. Per altra banda, la reintroducció de la proteïna p85alfa en línies deficients disminueix l’expressió de transcrits de la via de PI3K que són protumorogènics. En conclusió, en aquesta tesi doctoral s’han descobert dos nous gens supressors tumorals implicats en la carcinogènesi pulmonar i s’han establert les bases moleculars per les quals potencien l’oncogènesi. / Lung cancer is the leading cause of cancer death and has very bad prognosis. Despite that, nowadays, there are therapies based on genetic alterations that are running successfully. These developments highlight the importance of understanding the molecular basis of cancer and the need to classify tumors according to their genetic alterations. Therefore, the aim of this thesis has been the search for new tumor suppressor genes that are involved in lung cancer. Based on the copy number information from the Sanger database, we have selected genes with homozygous deletions in lung cancer cell lines to be candidate tumor suppressor genes. After choosing some candidates and confirming the deletions they suffer we made mutational screenings. We identified homozygous intragenic deletions and mutations in primary tumors and cell lines of lung cancer at PARD3 gene. We detected a higher incidence of PARD3 inactivation in the squamous histological subtype, where the inactivation rate is 8%. Some of the mutations found were studied phenotypically. Some PAR3 mutant proteins do not allow the formation of contacts between neighboring cells by reducing the ability to form tight junctions and actin protrusions. Signaling downstream of PAR3 is also affected in some mutants, as they lose the ability to bind aPKC and to activate RAC1. In addition, we have discovered that the wild type PAR3 protein activates the expression of transcripts related to cell adhesion and cell polarity, as well as transcriptional targets of STAT3. We have shown that PAR3 activates STAT3 especially under conditions of high cell density. Finally, the recovery of PAR3 in tumors produced in two mouse models significantly reduces metastasis formation. The mutation frequency found for PIK3R1 gene in lung cancer was 3.5%. The lack of the protein encoded by this gene (p85alpha) in lung cancer cell lines does not maintain constitutively active the AKT pathway. Contrary to the expectations, this pathway is less active in cell lines without p85alpha expression compared to other lung cancer cell lines without this alteration. Furthermore, the reintroduction of p85alpha protein in deficient lines decreases the expression of transcripts of the PI3K pathway that are protumorogenic. In conclusion, in this thesis we have discovered two new tumor suppressor genes involved in lung carcinogenesis.

El uso de fentanilo transdérmico (FT) en el tratamiento del dolor postoperatorio es controvertido debido a sus características farmacocinéticas. Nuestro estudio postula que la aplicación de un parche FT ocho horas antes de la intervención, proporciona analgesia segura y eficaz durante las primeras 72 horas del postoperatorio, en pacientes intervenidos de artrodesis vertebral. En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, evaluamos 52 pacientes que recibieron una dosis de FT de 1,5 ug/kg/h (grupo FT) o un parche placebo (grupo C). El parche se aplico en el tórax, 8h antes de la intervención y fue retirado a las 72h. Los pacientes recibieron anestesia general con profofol, remifentanilo, N2O y cisatracurio, y antes de finalizar la intervención recibieron 30mg de ketorolaco intravenoso. Como analgesia postoperatoria utilizamos PCA-intravenosa de ketorolaco con rescate mediante tramadol ± morfina. Se evaluó periódicamente la intensidad del dolor/analgesia mediante escalas analgésicas (EVA, ECN, alivio del dolor), el consumo de analgésicos y los efectos indeseables. Como variables secundarias registramos los niveles plasmáticos de fentanilo, la satisfacción del paciente y la estancia hospitalaria. La intensidad del dolor en reposo y movimiento fue significativamente menor en el grupo FT, excepto al final del estudio en que se aproximan los valores de ambos grupos (a partir de las 44-56 h). El FT disminuyó en un 60% el consumo postoperatorio de analgésicos, que convertidos en equivalentes de morfina corresponden a 39 y 101 mg para los grupos FT y control, respectivamente (p<0,001). Ocho horas después de aplicar el parche FT e inmediatamente antes de la inducción anestésica, el grupo FT presentó una disminución significativa de la frecuencia respiratoria y somnolencia. La sedación se prolongó durante las primeras 16h del estudio disminuyendo gradualmente, mientras que la frecuencia respiratoria permaneció significativamente más baja en el grupo FT durante las primeras 32h del postoperatorio (p<0,01). Los cambios observados, aunque estadísticamente significativos, fueron de escasa magnitud y no tuvieron relevancia clínica. Un paciente del grupo FT (3,8%) presentó sedación y depresión respiratoria a las 46h que remitió con naloxona, y fue retirado del estudio. El grupo FT presentó también una mayor incidencia de nausea y prurito (p<0,05), aunque los pacientes mostraron menos temblor al despertar (p<0,001). La mínima concentración plasmática analgésica de fentanilo para el dolor postoperatorio, se alcanzó a las 16h (0,67 ng/ml), coincidiendo con la aparición de analgesia en reposo y movimiento; sin embargo concentraciones plasmáticas no analgésicas (0,46 ng/ml) obtenidas a las 10h, fueron capaces de inducir sedación y disminución de la frecuencia respiratoria. El FT no modificó el tiempo de despertar de la anestesia, ni la duración del ingreso hospitalario. La satisfacción de los pacientes fue similar con ambos tratamientos analgésicos. En conclusión, el FT aplicado 8h antes de la cirugía de artrodesis de columna, proporciona analgesia efectiva de larga duración y disminuye significativamente los requerimientos de analgésicos. La analgesia va acompañada de una disminución significativa de la frecuencia respiratoria, así como de incrementos de la sedación, las nauseas y el prurito. En relación al riesgo de depresión respiratoria, el FT sólo está indicado en el postoperatorio de intervenciones que cursan con dolor intenso y persistente. Es aconsejable ajustar la dosis de FT al peso del paciente y mantener una monitorización continua durante las primeras 48 h después de la aplicación del parche. / The administration of transdermal fentanyl (TF) for postoperative analgesia is controversial due to the pharmacokinetic profile of the opioid preparation. Our study hypothesized that TF treatment started eight hours before spine fusion, provides safe and effective postoperative analgesia during 72h. In this randomized, prospective and double blind study, 52 patients received a transdermal fentanyl patch of 1,5 ug/kg/h (TF group) or a placebo patch (C group). The patch was applied 8 h before surgery in the chest wall and removed after 72 h. Patients had general anaesthesia with propofol, remifentanil, nitrous oxide and cis-atracurium, and before the end of surgery they received a bolus of 30 mg of intravenous ketorolac. For postoperative analgesia, we administered intravenous PCA with ketorolac and for rescue analgesia with tramadol ± morphine were used. We periodically evaluated pain intensity (PI) using a visual analogical scale (VAS), a verbal rating scale (VRS), and a pain relief scale. Postoperative analgesic requirements and adverse effects were registered. As secondary variables, we measured the plasma fentanyl concentrations, the satisfaction degree of the patients and the hospitalization duration. The TF group had significantly lower PI at rest and on movement, except during the last hours of the study, when the values of both groups were similar (from 44-56h). TF reduced by 60% the postoperative analgesics requirements than converted to morphine equivalents were 39 mg and 101 mg for the TF and C groups, respectively (p<0,001). Eight hours after the application of the TF patch and just before the anaesthetic induction, the TF group showed a significant reduction of respiratory rate and somnolence. Sedation was present during the first 16 hrs of the study and gradually disappeared, while respiratory rate remained significantly lower in the FT group during the first 32 postoperative hours (p<0,01). However, these changes, were of small magnitude and without clinical relevance. One patient in the TF group (3,8%) had intense sedation and respiratory depression at 46h that resolved after naloxone administration, and had to be removed from the study. Nausea and pruritus were higher in the TF group (p<0,05), while the incidence of shivering was significantly lower (p=0,001) in the same group. The minimum effective plasma concentration of fentanyl (0,67 ng /ml) for postoperative pain was reached at 16 h, concurring with significant analgesia rest and on movement; however, sub-analgesic plasma concentrations (0,46 ng/ml) observed at 10h were able to induce significant sedation and reduction of respiratory rate. The TF treatment did not change the time of awakening from the anaesthesia or the length of hospital stay. Patient satisfaction was similar with both analgesic treatments. In conclusion, applying the TF patch 8 hours before spine fusion surgery, produces an effective and long lasting analgesic effect, significantly reducing the analgesics requirements. The analgesia is associated with a significant reduction in respiratory rate, and increased sedation, nausea and pruritus. Due to the risk of respiratory depression, TF analgesia is only suitable for use in the postoperative care of surgeries that induce intense and persistent pain. It is recommended to adjust the TF dose to the patient weight, and maintain a continuous monitoring during the first 48 hours after FT patch application.

Los Trastornos de la Conducta Alimentaria, son un problema de salud que se encuentra castigando, de un modo especial a lo/as adolescentes de los países desarrollados. Respondiendo a una demanda de los profesionales de la educación y de la salud en general, y, especialmente de las Autoridades Políticas del Ayuntamiento de Cornellá de LLobregat de abordar este problema; se emprende esta investigación, que incluye 3 estudios y una propuesta de intervención. Todos los estudios exigieron de un extenso y profundo análisis de la literatura científica española e internacional, así como formas de análisis correspondientes a la metodología cuantitativa (con instrumentos tales como EAT-40, EQI y SCLD) como cualitativa (análisis de contenido de sus ítems). En el primer estudio, los autores comienzan por identificar si, efectivamente se encontraban ante la presencia de preocupantes porcentajes de riesgo de Trastorno de la Conducta Alimentaria, en las poblaciones catalanas objeto de estudio. En el segundo estudio se trata de establecer, con cierto nivel de certeza, la asociación de tal condición de riesgo, con determinadas competencias socio-emocionales y la adecuación del autoconcepto. En el tercer estudio se analiza la relación entre el riesgo de TCA y la presencia de dimensiones psicopatológicas. Los estudios se exponen respetando el formato utilizado para su envío a publicación. Se constatan niveles de riesgo de TCA entre un 23 y un 29% en población adolescente, escolarizada y supuestamente sana, así como significativas relaciones entre la presencia del riesgo de TCA con dificultades en la gestión del estrés, la inadecuación del autoconcepto y la presencia de las dimensiones psicopatológicas estudiadas. Sobre la base de tales hallazgos y la experiencia directa de trabajo educativo, con la mayor parte de los adolescentes estudiados, los autores realizan la propuesta de un Sistema de Vigilancia e Intervención Precoz dirigida a reducir drásticamente el riesgo de TCA, en una población escolar y desde dentro de la Comunidad. Los autores confirman la necesaria perspectiva integradora e interdisciplinar, que debe caracterizar este tipo de estudios / Eating behavioural disorders are a health problem that is punishing in a special way to adolescents in first world countries. This research, which includes three studios and a proposal for intervention, was undertaken in response to a demand from general education health professionals and especially from the political authorities of the Town hall of Cornella de Llobregat to tackle this problem. All studies required an extensive and thorough analysis of the Spanish and international literature and forms of analysis for quantitative methodology (with tools such as EAT-40, EQI and SCLD) and qualitative (content analysis of the items). In the first study, the authors begin by identifying if indeed they were in the presence of worrisome risk percentages of Eating Disorder Behaviour in the Catalan populations studied. The second study is to establish, with some degree of certainty, the association of such risk condition with certain socio-emotional competence and adequacy of self-concept. The third study examines the relationship between the risk of eating disorders and the presence of psychopathological dimensions. The studies are presented according to the format used for submission for publication. Evaluators found EDB risk levels between 23 and 29% in adolescents enrolled in school and supposedly healthy, as well as meaningful relationships between the presence of ED risk with difficulties in managing stress, inadequate self-concept and the presence of the psychopathological dimensions studied. Based on these findings and the direct experience of educational work with most of the adolescents studied, the authors made the proposal of a Surveillance System and Early Intervention Programme addressed to drastically reducing the risk of eating disorders in the school population and from within the community. The authors confirm the necessary integrative and interdisciplinary perspective that should characterize this type of study.

Background. Recent experimental studies have suggested a relevant contribution of lipid abnormalities in the development of the glomerulosclerosis associated with NIDDM-related nephropathy. Furthermore, clinical studies have recently suggested that HMG-CoA reductase inhibitors reduce proteinuria in diabetic population. However, it remains unclear how lipids cause glomerulosclerosis. The aim of this study was to assess whether primary lipid correction diminishes glomerulosclerosis and to characterize the mechanisms involved.Methods. Obese Zucker rats were used as a model of early diabetic nephropathy. Histological (desmin, chemokines, ED1, Ki67), biochemical and molecular analysis (TGF-b1 and PDGF-B) were performed to characterize the glomerular lesions. The high-tissue affinity ACE inhibitor quinapril was selected as a positive control of treatmentResults. Multivariate regression analysis showed that lesions in OZR may have been produced mainly by cholesterol. The lesions showed positive desmin staining in podocytes and weak cytokine expression. ACE inhibition normalized proteinuria, glomerular lesions and desmin staining in podocytes. HMG-CoA inhibition with atorvastatin ameliorated renal damage and proteinuria, and was independently associated with high cholesterol levels. Conclusions. Renal lesions in OZR were correlated with high blood cholesterol levels, proteinuria and glomerular damage. Atorvastatin decreased proteinuria and preserved podocyte injury, probably due to the improvement on blood lipids as well as to its non-lipid effects. As expected, quinapril exerted a more marked beneficial effect on those parameters. Treatment with ACE inhibitors and statins could be relevant for the treatment of diabetic nephropathy in humans.Key words: cholesterol, atorvastatin, podocyte, Zucker obese, quinapril.

L’oncogènesi en la cavitat oral és deguda a l’acumulació d’alteracions genètiques, epigenètiques i metabòliques, que ocasionen un procés de transformació gradual des d’una mucosa oral normal a una mucosa displàsica, i posteriorment a un carcinoma escatós invasiu, normalment com a resultat de l’exposició a diversos factors ambientals (begudes alcohòliques, tabac, virus del papil·loma humà, etc.). El nombre d’alteracions cromosòmiques sembla que augmentaria durant la progressió del càncer. S’han descrit diferents alteracions citogenètiques en el carcinoma escatós oral (CEO) que inclouen anormalitats del cromosoma Y, l’activació de proto-oncogens com ciclina D1 (CCND1), v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 (ERBB2), neuro/glioblastoma derived oncogene homolov-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog (MYC), RAS p21 protein activator (RAS), epidermal growth factor receptor (EGFR) i la inactivació de gens supressors tumorals com cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) i tumor protein p53 (TP53). L’objectiu de l’estudi que presentem és la descripció de les alteracions genètiques i d’expressió proteica de CCND1, MYC, EGFR, CKS1B, ERBB2 i el supressor tumoral TP53 en mostres de CEO i metàstasis ganglionars i comparar-ho amb mucosa oral sana, amb lesions inflamatòries orals (liquen pla oral [LPO]) i lesions pre-malignes com la leucoplàsia oral (LKO). / The oncogenesis in the oral cavity is due to the accumulation of genetic, epigenetic and metabolic alterations that cause a gradual transformation from a normal oral mucosa to dysplastic mucosa, and subsequently to invasive squamous cell carcinoma, usually as a result of exposure to various environmental factors (alcohol, tobacco, human papilloma virus). The number of chromosomal abnormalities appears to increase during the progression of the illness. Different cytogenetic abnormalities have been described in oral squamous cell carcinoma (OSCC) that include the activation of proto-oncogenes such as cyclin D1 (CCND1), v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene 2 (ERBB2) , neuro / glioblastoma derived Oncogene homolov-myc myelocytomatosis viral oncogene (MYC), RAS p21 protein activator (RAS), epidermal growth factor receptor (EGFR) and inactivation of tumor suppressor genes such as cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) and tumor protein p53 (TP53). The aim of the herein study is the description of the genetic alterations and proteic status of CCND1, MYC, EGFR, CKS1B, ERBB2 and TP53 in OSCC and lymph node metastatic samples, and to compare it with healthy oral mucosa, oral inflammatory lesions (oral lichen planus [OLP]) and pre-malignant lesions such as oral leukoplakia (OLK). Methods We included 108 samples corresponding to 14 biopsies of normal oral mucosa, 51 samples of OSCC, 14 lymph node metastases, 13 OLP and 16 OLK, with which we have constructed two tissue microarrays (TMA). We collected clinical and pathological variables of each case. We performed immunohistochemical stains and fluorescent in situ hybridization (FISH) markers of interest. Results The first paper includes the findings by FISH and immunohistochemistry of the oncogenes and suppressor genes CCDN1, MYC, EGFR, ERBB2 and TP53. We found polisomies and amplifications of the oncogenes and losses of TP53 in a proportion significantly higher in samples of primary and metastatic OSCC, with correlation with the expression of their protein products. The presence of two or more genetic abnormalities in the studied loci was only found in OSCC primary and metastatic samples. The second paper describes the genetic and proteic status of CKS1B. It appears significantly overexpressed in primary and metastatic OSCC samples, which correlates with the infraexpression of p27 and overexpression of SKP2. The study also shows gains by FISH (polisomies and amplifications) of 1q21. Conclusions This study shows that the increased expression of several molecular markers can occur in all stages of oral cancer. The genetic aberrations detected by FISH were frequently observed in malignant lesions, rarely in OLK and iexceptionally rare in benign inflammatory samples. This supports the role of CKS1B, MYC, TP53, CCDN1, ERBB2 and EGFR in the pathogenesis of the CEO. Thus, OSCC samples accumulate more aberrations than pre-malignant and benign samples, both in the genetic and proteic level, which remains in agreement with the literature. This is indicative of the chromosomal instability that characterizes these solid tumors.