Tesi realitzada al Laboratori de Diabetis i Obesitat - IDIBAPS / This thesis aims to progress in deciphering the effect of the cytokines secreted by the visceral adipose tissue of obese individuals with type 2 diabetes on the endothelium, and therefore contribute to the understanding of the complementary effect of hyperinsulinemia and hyperglycemia in these kind of injuries. Taking into account the results obtained from this thesis under the conditions applied, we conclude following: 1. Treatment with metformin presents a partially beneficial action on the deleterious secretion of cytokines from the visceral adipose tissue of type 2 diabetic obese patients. Both secretomes of simple obese and diabetic obese patients treated with metformin induced a comparative inflammatory injury on endothelial cells, but the secretomes of the obese diabetic patients treated with metformin induced the synthesis of a less thrombogenic subendothelial matrix. 2. Insulin does not increase the expression of proinflammatory adhesion molecules and the thrombogenicity of the subendothelial matrix of HUVECs by the cytokines secreted from the obese visceral adipose tissue. Pharmacological levels of insulin induce the increased expression of NF-κB. 3. Glucose does not determine an increase of the endothelial proinflammatory and prothrombotic injury provoked by the cytoadipokines of the visceral obese secretome in HUVECs. High levels of glucose, though, seem to decrease importantly the plaquetary adhesion capacity when acting in combination with the secretome. 4. Obesity, more than the regional distribution of fat pads, markedly affects the metabolic profile of adipose tissue secretomes before the clinical onset of other significant metabolic alterations aside from BMI. Visceral obese adipose depots present the greatest alterations. Amino acid metabolism is blunted and BCAA catabolism overloaded in the obese adipose tissue. This may contribute to the altered and increased plasmatic amino acid metabolite pool, sustaining the deleterious actions of amino acids on the onset of metabolic carbohydrate disturbances in obesity. / Esta tesis pretende avanzar en el intento de descifrar el efecto de las citoquinas secretadas por el tejido adiposo visceral de los individuos obesos con Diabetes Mellitus tipo 2 sobre el endotelio y a su vez contribuir a la comprensión del efecto complementario de la hiperinsulinemia y la hiperglucemia en este tipo de lesiones. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en esta tesis y bajo las condiciones aplicadas, se concluye lo siguiente: 1. El tratamiento con metformina, un método ampliamente utilizado para normalizar la glucosa de pacientes afectos de diabetes tipo 2, actúa sólo de manera parcial en la reducción de las citoquinas nocivas secretadas por el tejido adiposo visceral de pacientes diabéticos tipo 2. 2. La insulina, añadida al secretoma obeso visceral, no amplia ni reduce el daño inducido en el endotelio por el propio secretoma. 3. La glucosa no es capaz de inducir un incremento en la lesión endotelial, adicional al daño inducido por las citoadipoquinas del secretoma obeso visceral. 4. La huella metabólica de los secretomas del tejido adiposo se ve alterada por el estado de la obesidad en general. Los depósitos viscerales obesos presentan las mayores diferencias en el patrón de metabolitos de los secretomas. Las etapas tempranas de la obesidad, incluyendo la presencia de inflamación sistémica y la resistencia a la insulina, se caracterizan por una alteración en el metabolismo y la secreción de aminoácidos por el tejido adiposo.

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El càncer d’ovari (CaOV) és el quart càncer ginecològic més comú després del càncer de mama, endometri i cèrvix i representa la cinquena causa de mort per càncer en la població femenina. El CaOV epitelial (EOC) representa el 90% de tots els tumors ovàrics i és el més letal, amb una mort anual mundial de 115.000 dones, aproximadament. La majoria de les pacients amb CaOV es diagnostiquen quan la malaltia està molt avançada. El tractament es basa en citorreducció quirúrgica seguit de quimioteràpia basada en platí i taxans, però la majoria de les pacients presenten recurrència i acaben morint a conseqüència de la metàstasi. El cisplatí (CDDP) és l’agent citotòxic utilitzat en la teràpia del CaOV, però genera quimioresistència, l’obstacle més gran per tractar les pacients amb la malaltia recurrent. Les proteïnes de resistència MDR (Multidrug resistant proteins), els processos de reparació NER o Mismatch Repair i les alteracions de la via de p53, són exemples de mecanismes que poden adquirir les cèl•lules tumorals resistents al CDDP. L'objectiu del present estudi ha estat comprendre els mecanismes de quimioresistència al CDDP del CaOV humà. L'estudi s’ha centrat en la combinació de nous fàrmacs amb el CDDP per sensibilitzar les cèl•lules resistents al CDDP. Es van establir cultius primaris de CaOV com a model ex vivo per analitzar la resposta als nous tractaments, amb origen tant de tumors sòlids com de líquid ascitic (LASC). La majoria de mostres processades van ser viables, van créixer amb èxit i es van poder congelar per l’ús experimental. El CDDP és un fàrmac genotòxic que dirigeix a les cèl•lules cap a apoptosi a través de l'activació de la via de p53. Una senyalització defectuosa en aquesta via, compromet la funció de p53, i com a conseqüència el CDDP no indueix apoptosi. Un nou grup de molècules petites no genotòxiques, les Nutlines (Nut3a) han estat desenvolupades per inhibir la unió de p53-Mdm2, induint apoptosi en tumors quimiorresistents a través de l’activació de la via de p53. En el present estudi, Nut3a es va usar per sensibilitzar la línia cel•lular resistent A2780cis al CDDP. Els resultats van mostrar que Nut3a actuava de forma sinèrgica amb el CDDP, induint aturada a la fase G2/M del cicle cel•lular i potenciant la mort cel•lular per apoptosi de la línia resistent A2780cis. A més, la combinació de CDDP+Nut3a també va induir apoptosi i senescència als cultius primaris amb p53 salvatge. Com a conclusió, la Nut3a sensibilitzava a les cèl•lules de CaOV quimiorresistents al CDDP, augmentant l’apoptosi a les línies cel•lulars i als cultius primaris de CaOV. Juntament amb la inducción d’apoptosi es va trobar una disminució del gen Survivina. Survivina, membre de la família de proteïnes anti-apoptòtiques (IAP) es troba altament expressada en tots tipus de tumors i absent en teixits adults diferenciats normals, i és responsable de la progressió del càncer i resistència a fàrmacs en molts tipus de càncer. L’YM155, és un petit compost que inhibeix selectivament l'expressió del promotor de la Survivina induint apoptosi a cèl•lules tumorals in vitro i in vivo. Estudis suggereixen que l’YM155 també és un agent que genera dany al DNA. En el present treball, es va determinar l’eficàcia de l’YM155 en combinació amb el CDDP in vitro i in vivo. Els resultats van mostrar que l’YM155 combinat amb el CDDP va intuir aturada en G2/M del cicle cel•lular, apoptosi i augment del dany al DNA a la línia A2780cis, sensibilitzant les cèl•lules al CDDP. De la mateixa manera, la combinació de l’YM155 amb el CDDP va sensibilitzar als cultius primaris de CaOV al CDDP induint també apoptosi i senescència. Treballs in vivo mostren com la combinació de CDDP i YM155 va disminuir significativament la mida tumoral dels xenoinjerts de CaOV, i va ser ben tolerat pels ratolins. Els nostres resultats suggereixen que les combinacions de Nut3a i/o YM155 amb el CDDP podrien ser una bona opció per la teràpia de CaOV resistent al CDDP, éssent la combinació amb la Nut3a exclusiva pels tumors amb p53 salvatge, i amb l’YM155 independent de l’estat de p53. / Ovarian cancer (OVCa) is the fourth most common gynecological cancer followed by breast, endometrial and cervical cancer, representing the fifth cause of death for cancer in female population. Epithelial OVCa (EOC) represents 90% of all ovarian tumors and is the most lethal, killing approximately 115.000 women annually world-wide. The majority of patients with EOC are diagnosed with advanced disease, and managed with surgical cytoreduction followed by platinum and taxane-based chemotherapy, but the majority of them will eventually suffer from recurrence of disease and death as a consequence of metastasis. Cisplatin (CDDP) is the cytotoxic agent used in OVCa as therapy, but it leads to chemoresistance, the largest obstacle in treating patients with recurrent disease. Multidrug Resistance Proteins (MDR), Mismatch Repair processes and alterations in the p53 pathway are examples of properties within tumor cells that may lead to CDDP resistance. The aim of the present study has been to understand the mechanisms of human epithelial OVCa chemoresistance to CDDP. The study was focused in the combination of novel drugs with CDDP to sensitize OVCa resistant cells to the chemotherapeutic agent. OVCa primary cell culture was established as an ex vivo model for analyzing the response to new treatments. Primary cell cultures were obtained from both solid tumors and ascites (LASC). The majorities of samples processed were viable, growth successfully and could be frozen for experimental use. CDDP is a genotoxic drug that leads cells to apoptosi through the activation of the p53 pathway. Defective signaling in this pathway compromises p53 function, and thus CDDP does not induce apoptosi. A new group of non-genotoxic small molecules called Nutlins (Nut3a) have been developed to inhibit p53-Mdm2 binding, inducing apoptosi in chemoresistant tumors through the activation of the p53 pathway. In the present study, Nut3a was used to sensitize the resistant OVCA cell line A2780cis to CDDP. The results showed that Nut3a synergized with CDDP, inducing cell cycle arrest in G2/M and potentiating apoptotic cell death in the A2780cis resistant cell line. In addition, the combination CDDP+Nut3a also induced apoptosi and senescence in wild type TP53 primary cell cultures. Nut3a sensitized chemoresistant OVCa cells to CDDP, increasing apoptosi both in cell lines and in primary tumor cell lines. Together with the induction of apoptosi, there was a decrease of the Survivin gene. Survivin, a member of the anti-apoptotic protein family (IAP), is highly expressed in all types of tumor and is missing in normal differentiated adult tissues, and it is responsible for cancer progression and drug resistance in many types of cancer. YM155 is a small chemical compound that selectively suppresses the Survivin promotor, inducing apoptosi in cancer cells both in vitro and in vivo. Studies also suggest that YM155 is a DNA damaging agent. In the present study, the efficacy of YM155 in combination with CDDP was determined both in vitro and in vivo. The results showed that YM155 combined with CDDP induced G2/M cell cycle arrest, apoptosi and increased DNA damage in the A2780cis resistant cell line sensitizing these cells to CDDP. Additionally, YM155 in combination with CDDP sensitized primary cell cultures to CDDP inducing apoptosi and senescence. Studies in vivo show how the CDDP+YM155 combination significantly decreased the tumor size of the OVCa xenografts, being well tolerated by mice. Our results suggested that the combination of Nut3a and/or YM155 with CDDP could be a good option for the therapy of CDDP resistant OVCa, being the Nut3a combination exclusive for wild type p53 tumors, and YM155 combination independently of p53 status.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) - Hospital Clínic / La radiación ultravioleta (RUV) juega un papel fundamental en el desarrollo de lesiones melanocíticas adquiridas, benignas y malignas, siendo al igual que la presencia de nevus, los principales factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Asimismo, las nuevas clasificaciones moleculares del melanoma han suscitado un creciente interés por el papel etiopatogénico de la RUV. A pesar de los revolucionarios avances en terapéutica, la prevención continúa siendo la pieza clave de la lucha contra el melanoma. Los fotoprotectores han tenido un gran impacto en la prevención del daño fotoinducido en queratinocitos, sin embargo su papel en la protección del daño melanocítico no está totalmente establecido. Esta tesis se presenta en formato de tres publicaciones científicas. El primer trabajo es un estudio retrospectivo de melanomas en extremidades, puesto que se consideran un tipo de melanoma estrechamente relacionado con la exposición solar intermitente. Se caracterizaron dermatoscópica e histológicamente 36 casos incipientes, tumores clínicamente indistinguibles de lesiones melanocíticas benignas (nevus), aportando nuevas particularidades que mejoran su diagnóstico precoz y abren nuevas hipótesis sobre la etiopatogenia de un tipo de melanoma potencialmente prevenible. El segundo trabajo presenta el diseño de un método de estudio mediante la reproducción in vivo de los efectos agudos de la RUV en la piel y en lesiones melanocíticas benignas (nevus). De forma pionera en la literatura científica, esta innovación ha supuesto un modelo para testar en condiciones reales, el posible papel de la fotoprotección tópica sobre lesiones melanocíticas. En el tercer trabajo, y en base al modelo previamente publicado, se presenta un estudio prospectivo intervencional que compara los efectos foto-inducidos en lesiones melanocíticas protegidas mediante una barrera física, mediante un fotoprotector en crema o sin protección. Se demuestra por primera vez, que no todos los efectos biológicos de la RUV se pueden evitar mediante una correcta protección local, el fotoprotector en crema puede evitar la mayoría de cambios inducidos, pero no todos, puesto que existen ciertos efectos biológicos en áreas protegidas. Asimismo, se detectan efectos histológicos y moleculares en todas las lesiones irradiadas, a pesar de que en algunos casos no había cambios evidenciables clínica ni dermatoscópicamente, es decir de forma sorprendente se demuestran cambios inducidos por la RUV “no visibles”, y sólo evidentes a nivel molecular. En conclusión, la interacción entre la RUV y las lesiones melanocíticas y melanoma es compleja, y no solo relacionada con las vías pigmentarias celulares. A pesar de que la prevención primaria mediante una correcta fotoprotección es primordial, en base a nuestra experiencia, la detección precoz y extirpación de lesiones potencialmente malignas sería la estrategia más eficiente para mejorar la prevención y el pronóstico de melanoma en nuestro medio. / Ultraviolet radiation (UVR) plays an important role in the development of acquired melanocytic lesions. Together with number of nevi they are the main individual markers for melanoma risk. Recent melanoma molecular classifications have increased the interest in UVR and melanoma ethiopathogenics. Moreover, despite the revolutionary therapeutic development of new drugs, prevention continues to be the most efficient strategy to deal with melanoma. Photoprotection and sunscreen creams have demonstrated an important role in the prevention of photodamage in keratinocytes, however their role in melanocytes damage has not been totally established. The first publication presented here is a retrospective study on melanoma on the limbs, since they are considered one of the types of melanoma more related to non-chronic sunexposure. We have reviewed the dermoscopic and pathologic features of 36 early cases, clinically similar to other nevi. New insights about melanomagenesis and early detection are discussed. The second publication describes the development of a human model to study the in vivo induced effects of a controlled unique dose of UVR on melanocytic lesions. For the first time in the literature, this innovation has allowed us to suggest a model to reproduce the supposed protective role of sunscreens under real conditions. The third publication shows a prospective study based on the previously developed model, to demonstrate the clinical, dermoscopical, pathological and immunohistochemical effects produced by UVR-B irradiation on melanocytic nevi. By means of this methodology we could compare the UVR induced effects on non-protected halves of nevi, with protected halves, either by physical barrier or by sunscreen. Despite the fact that several biological effects after UVR were not visible, ie. neither erythema, nor pigmentation, nor dermoscopic changes, all lesions showed some histological and molecular effects. Furthermore, not all the UVR effects were avoided by topical protection, some differences were observed in protected parts of the nevi, and surprisingly sunscreen cream seemed to appear less effective in avoiding inflammation and melanocytes activation than a physical barrier. In conclusion, interaction between UVR and melanocytic lesions and melanoma is complex, and not only related to pigmentary traits. Although primary prevention by means of sun-avoidance and proper photo-protection is crucial, early detection of potentially malignant melanocytic lesions seems to be the most efficient strategy to improve the prevention and prognosis of melanoma in our population.

Los hallazgos histopatológicos fundamentales en la psoriasis sonuna hiperplasia epidérmica y un infiltrado linfomononuclear dérmico, conexocitosis hacia la epidermis. También se observan cambios vasculares,probablemente secundarios factores angiogénicos producidos por célulasdel infiltrado o por los queratinocitos y un infiltrado por polimorfonucleares.La mayoría de autores aceptan que es una enfermedad hereditaria, sobrela que actuarían como desencadenantes fenómenos inmunológicos, traumatismos,la ingesta de determinados fármacos, o el estrés.No se conoce bien si la alteración genética se localiza a nivel delcontrol de la proliferación del queratinocito (teoría clásica) -en cuyo caso loscambios dérmicos (infiltrado y vascularización) serían secundarios a laliberación de mediadores por el queratinocito, la exocitosis a factores quimiotácticosy moléculas de adhesión derivadas de los mismos y los tratamientosactuarían frenando la actividad mitótica de las células epidérmicas;o bien si el defecto básico reside en el sistema inmune (teoría inmune) -según la cual la hiperplasia epidérmica sería secundaria a la liberación decitocinas hiperproliferativas por parte de las propias células CD4+ o porotros inmunocitos y los tratamientos actuarían como inmunomoduladores-.Esta última teoría ha cobrado un gran interés en los últimos años, especialmentepor el papel de la ciclosporina A en el tratamiento de la psoriasis.Con el fin de determinar si es más precoz la activación/proliferacióndel queratinocito o la activación/proliferación de las células del infiltrado sehan estudiado lesiones incipientes y el borde de lesiones en actividadhabiéndose obtenido resultados contradictorios.Desde hace años se sabe que la hiperplasia epidérmica en la pso-riasis es secundaría a la hiperproliferación del queraíinocito, la cual se ca-racteriza por un aumento del número de células germinativas en fase deproliferación (100% vs 60% según una técnica de timidina tritiada) y de lafracción de crecimiento de la epidermis (56.1±18,6% vs 5.2±1%). También seha detectado un aumento del índice de captación de la ^H-timidina, delnúmero de mitosis y del número de células en fase cíclica. La piel sana delos pacientes con psoriasis también presenta características hiperproliferati-vas.La hiperproliferación epidérmica en la psoriasis se debe a la entradade células que estaban en fase latente (GQ) a fase cíclica, las cuales puedenponerse de manifiesto mediante la tinción con Ki-67, Ac monoclonal quereacciona con un Ag nuclear expresado por las células en fase Gj tardía, S,My Q>2 Tiene la ventaja, respecto a la timidina tritiada, de que es un métodono radioactivo y más rápido para cuantificar la proliferación epidérmica.Este Ac monoclonal se ha utilizado principalmente en la valoración de laproliferación en tumores. Existen 2 estudios previos de la proliferación epi-dérmica en la psoriasis con Ki-67.Por otra parte, varios autores habían afirmado que en la psoriasis loslinfocitos T dérmicos estaban en fase GQ o de descanso (eran K¡67-) y queúnicamente eran + los que infiltraban la epidermis. Esto significaría que loslinfocitos T proliferarían en los ganglios linfáticos, pasarían posteriormente ala circulación general y finalmente llegarían a la epidermis donde se activarían.El infiltrado dérmico de una lesión de psoriasis está compuesto porlinfocitos T (75% de tipo CD4+) activados, que expresan en superficie HLA-DRy rlL-2, dendrocitos dérmicos/macrófagos y células de Langerhans. Se había afirmado que cuando las lesiones de psoriasis involucionaban predomminaban los linfociíos T CD8+, mientras que las lesiones crónicas se caracterizabanpor una reducción en los mismos. En el infiltrado se han detec-tado las atocinas proinflamatorias IL-2 e IFN-y, mientras que están ausenteslas atocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10. Este patrón corresponde al secre-| tado por los linfocitos Thl, por lo que se cree que son los que predominan. en el infiltrado de la psoriasis. También se ha detectado una elevada pro-porción de dendrocitos/macrófagos, con elevada capacidad de presentarAg y de secretar citocinas como el TNF-a, implicadas en la psoriasis. Supapel se ha reforzado con la teoría de los superantígenos en la patogénesis| de la misma.Por otra parte, una de las características del queratinocito psoriásicoes la expresión en superficie de ICAM-1 y HLA-DR. Ambas se expresan enrespuesta al estímulo del IF-y y, mientras la primera sirve como molécula deadhesión para la unión de la LFA-1 linfocitaria, la segunda se ha visto quepuede servir para presentar superantígenos que mantengan al linfocito activado.

Introducción: La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que comporta un importante problema sanitario y social. Un adecuado nivel de glicemia disminuye la morbilidad y la mortalidad derivadas de las complicaciones crónicas, mejorando la calidad de vida de los pacientes diabéticos (PD). Un mal control metabólico y/o la presencia de complicaciones pueden afectar a las capacidades para el trabajo. La hipótesis de este estudio fue que los diabéticos con un buen control de la enfermedad tienen un absentismo laboral por incapacidad temporal (IT) similar a la población general. El objetivo de la investigación fue evaluar la influencia del grado de control de la diabetes, la presencia de complicaciones, la educación sanitaria y los factores laborales asociados sobre el absentismo de la población ocupada diabética. Población y métodos: Se realizo un estudio observacional transversal, que incluía trabajadores diabéticos atendidos en la atención primaria de salud (n=1113) de la Regió Sanitària de Costa de Ponent y un grupo comparable en edad y sexo de trabajadores no diabéticos (n=1320). Las fuentes de información utilizadas fueron los registros de factores de riesgo y de IT, la historia clínica y un cuestionario laboral estandarizado administrado por entrevista telefónica. Resultados: Un 72,7% de la PD estudiada no presentó ningún episodio de IT. Sin embargo, el porcentaje de trabajadores diabéticos que presentaron algún episodio de IT fue superior al de la población no diabética (PND) (27,31% PD, 17,42% PND; p=0,001), incluso en aquellos que tenían un buen control metabólico (26,1%; p=0,006). El número de episodios de IT y su duración fueron similares en ambos grupos. Se ha observado mayor absentismo por IT en PD con mal control metabólico (n=368) (33%; p= 0.006) y en aquellos que presentaban complicaciones (37,4 %; p< 0.001). La presencia de IT en diabéticos bien controlados estaba asociada significativamente (p< 0,05) con la presencia de diabetes y la demanda física del trabajo. Se observaron unas condiciones sociolaborales más desfavorables para la población diabética, siendo similar la valoración de los factores de riesgo laborales percibidos para ambos grupos Discusión: Las características que presnta la enfermedad en las personas diabéticas ocupadas, facilitan su abordaje y control en el medio laboral. Los trabajadores diabéticos tienen mayor riesgo de presentar IT que aquellos que no lo son. El control metabólico y la presencia de complicaciones tienen efecto sobre la magnitud IT de la PD, siendo básicas respecto a las capacidades para el trabajo. También se asocia a la presencia de IT de la PD las demandas físicas de trabajo. Destacar la elevada proporción de diabéticos que tenía mal control metabólico. Estos trabajadores necesitan un control exhaustivo de sus planes terapéuticos. Esta situación, requiere establecer ámbitos de actuación común entre la atención primaria y las unidades sanitarias de los servicios de prevención que faciliten el diseño y seguimiento de los planes terapéuticos, así como la adecuación de la actividad laboral a sus capacidades funcionales. / Introduction: Diabetes mellitus is a chronic disease which is a major health and social problem. An adequate blood glucose level decreases morbidity and mortality resulting from chronic complications, improving the quality of life of diabetic patients (DP). A poor metabolic control and / or the presence of complications may affect the capacity for work. The hypothesis of this study was that diabetics with good control of the disease have a sickness absence (SA) similar to the general population. The objective of the research was to evaluate the influence of the degree of control of diabetes, presence of complications, health education and work related factors associated to the absenteeism of the employed diabetic population. Subjects and methods: We performed a cross-sectional study, which included diabetic workers attended at primary health care (n = 1113) of Health Area of Costa de Ponent and a comparable group in age and sex of non-diabetics (n = 1320). Information sources used were records of risk factors and sickness certification, medical records and an occupational standardized questionnaire administered by telephone interview. Results: 72.7% of the studied DP presented no spell of sickness absence. However, the percentage of workers with diabetes who had an spell of sickness absence was higher than in the non-diabetic population (NDP) (DP 27.31%, 17.42% NDP, P = 0.001), even in those with a good metabolic control (26.1%, P = 0.006). The number of spell of sickness absence and duration were similar in both groups. It has been observed increased absenteeism with sickness absence in PD with poor metabolic control (n = 368) (33%, P = 0.006) and in those with complications (37.4%, P <0.001). Sickness absence presence in well-controlled diabetics was significantly associated (p <0.05) with the presence of diabetes and physical demands of the job. There were less favorable social inclusion conditions for diabetic population, being similar assessment of perceived work related risk factors for both groups. Discussion: The characteristics of the disease in diabetic workers facilitates facilitate their approach and control in the workplace. Diabetic’s workers have higher risk of Sickness absence that those who are not. Metabolic control and presence of complications have effect on Sickness absence of DP, being basic with respect to determining the working capacities. Also associated with the presence of PD sickness absence physical working demands. Highlighting the high proportion of diabetics who had poor metabolic control. These workers require greater scrutiny treatment plans. Given this situation, it would be desirable to establish areas for common action between primary health care and occupational health services to companies. This would facilitate the design and monitoring of treatment plans and the adequacy of work activity to their functional abilities.

En este estudio prospectivo tipo cohorte con una población de 129 niños y adolescentes (74 varones, 48 prepuberales), afectos de obesidad no sindrómica, edad media 11,95 ± 2,5 DE, se determinaron parámetros antropométricos, bioquímicos, test de tolerancia oral a la glucosa, presión arterial clínica y ambulatoria. Además se evaluó la caída fisiológica nocturna de la presión arterial “DIP”. Los pacientes fueron categorizados de acuerdo al índice de masa corporal – desviación estandar (IMC-DE) así: sobrepeso +1.6 a +1.9; obesidad moderada +2 a + 2.9; obesidad severa +3 a +3.9; obesidad mórbida > +4 DE. Con esta población se encontró la prevalencia de HTA, HTA de bata blanca, HTA enmascarada mediante medición de PA por oscilometría y MAPA y se analizó la relación de HTA con el grado de obesidad y diferentes parámetros de laboratorio. Además se describió el comportamiento circadiano de la PA. Hallándose en la población estudiada una prevalencia de HTA sistólica y/o diastólica por método clínico de 36.4% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 7%) y por MAPA de 40.3% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 27.1%). El 34.2% de los pacientes presentó HTA severa. La prevalencia de HTA de bata blanca 20.2% y la prevalencia de HTA enmascarada 24%. El 34.2% de los pacientes presentan HTA severa, lo cual comporta un alto riesgo de compromiso de órgano blanco. El ritmo circadiano de la PA está alterado en el 76,7% de la población. La prevalencia y la severidad de la HTA sistólica y/o diastólica por MAPA guarda una relación muy estrecha con el grado de obesidad y con la presencia de criterios de síndrome metabólico, siendo los pacientes con obesidad mórbida los que presentan una mayor prevalencia de HTA (74%) y un porcentaje más alto de HTA severa (56%) . Por otro lado, se encontró que los promedios de PA sistólicos y diastólicos por MAPA, aumentan progresivamente con relación al grado de obesidad, insulinoresistencia y niveles de ácido úrico. Ademas, en un modelo univariado se encontró una correlación positiva entre HTA por MAPA y la presencia de IMC > 4 DE, HOMA >3 y concentraciones plasmáticas altas de ácido úrico, insulina, PCR y aldosterona. Según el análisis de regresión logística el riesgo de desarrollar HTA en los niños y adolescentes obesos se incrementa de forma muy significativa cuando el IMC es superior a +4 DE, el índice HOMA es superior a 3 y las concentraciones de ácido úrico sérico son superiores a 5,3 mg/dL. En conclusión este estudio confirma el riesgo de HTA que comporta la obesidad y la utilidad de MAPA para detectar alteraciones de PA en estos pacientes. Se encontró que la intensidad de la obesidad, la hiperuricemia y la insulinoresistencia pueden contribuir al desarrollo y severidad de la HTA. Existe una alteración del ritmo circadiano de la PA en una alta proporción de la población (76,9%). / In this prospective cohort study with a population of 129 children and adolescents (74 males, 48 prepubertal), all suffering a nonsyndromic obesity and with mean age in year of 11.95 ± 2.5 SD. In this population were determined anthropometric, biochemical, oral tolerance test to glucose, blood pressure and ambulatory clinic. Also it was evaluated the physiological nocturnal fall in blood pressure "DIP". Patients were categorized according to Standard Deviation of Body Mass Index (BMI-SD) and following this BMI-SD ranges: overweight [1.6 to 1.9], moderately obese [2 to 2.9], severe obesity [3.9 to 4], morbid obesity > 4 SD. In this population we found the prevalence of hypertension, white coat hypertension, masked hypertension by measuring BP using oscillometry and ABPM, also we analyzed the relation between hy pertension, degree of obesity and different laboratory parameters, moreover it was described the BP circadian behavior. In the population studied was founded a prevalence of systolic hypertension and/or diastolic clinical method of 36.4% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 7%) and ABPM of 40.3% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 27.1%). The 34.2% of patients had severe hypertension. The prevalence of white coat hypertension 20.2% and the prevalence of masked hypertension 24%. Also, a 34.2% of patients had severe hypertension, which carries a high risk of target organ involvement. The circadian rhythm of BP is altered in 76.7% of the population. The prevalence and severity of systolic hypertension and/or diastolic ABPM maintains a close relation to degree of obesity and presence of metabolic syndrome criteria, on the other hand, patients with morbid obesity had a higher prevalence of hypertension (74%) and a higher percentage of severe hypertension (56% of patients). In addition, we found that the average systolic and diastolic BP by ABPM increased progressively with respect to obesity degree, insulin resistance and uric acid levels. Furthermore, in a univariate model, it was found a positive correlation between hypertension by ABPM and the presence of BMI > 4 SD, HOMA > 3 and high plasma concentrations of uric acid, insulin, CRP and aldosterone. According to logistic regression analysis, the risk of developing hypertension in obese children and adolescents, increases very significantly when the BMI is greater than +4 SD, the HOMA index is greater than 3 and serum uric acid concentrations are higher than 5.3 mg/dL. In conclusion, this study confirms the risk of hypertension due to obesity. Also, it confirms the usefulness of ABPM to detect changes in BP in these patients. It was found that the intensity of obesity, hyperuricemia and insulin resistance contributes to the development and severity of hypertension. Besides, it was found that there is a circadian rhythm of BP in a high proportion of the population (76.9%).

El proceso de angiogénesis es necesario para el crecimiento de los tumores por encima de los 2-3mm y para el desarrollo de metástasis a distancia. El Factor de Crecimiento vascular endotelial (VEGF) es el factor angiogénico más potente conocido. Puede actuar de forma sinérgica junto al Factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) en algunos modelos tumorales. VEGF ejerce sus funciones principalmente en las células endoteliales a través de dos receptores con acción tirosín quinasa FLK/ KDR (VEGFR2) y Flt-1( VEGFR2). En el cáncer prostático se ha demostrado un aumento de la densidad vascular o angiogénesis en el carcinoma respecto al tejido normal, correlacionándose con otros marcadores pronósticos del cáncer prostático ya conocidos. Nuestro estudio ha demostrado un incremento de la densidad vascular y de la expresión de los factores angiogénicos VEGF y bFGF, y de los receptores FLK/ KDR y Flt-1 en la lesión precursora del cáncer de prostático, la neoplasia intraepitelial de alto grado (PINAG). Además, el aumento de la angiogénesis se ha correlacionado con los adenocarninomas prostáticos de alto grado de Gleason y estadios avanzados (pT3).El aumento de la angiogénesis y la expresión de los factores angiogénicos y de sus receptores en la neoplasia intraepitelial de alto grado, apoya un papel de esta lesión como precursora en el cáncer prostático, y plantea su posible aplicación en biopsia por aguja en la próstata como marcador pronóstico adicional del adenocarcinoma prostático. / The process of angiogenesis is necessary for tumor growth beyond 2-3mm and for the development of metastasis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most potent angiogenic factor so far detected, and can function synergistically with Basic Fibroblastic growth factor (bFGF) inducing angiogenesis. VEGF acts upon binding to two tyrosine kinase receptors FLK/ KDR (VEGFR2) and Flt-1 (VEGFR2).In prostate cancer the study of angiogenesis has revealed an increase in the microvessels density in the carcinoma compared to normal prostatic glands, and its has been correlated with pathological stage. Our results demostrated an increase in the vessels density and in the expression of the angiogenic factors VEGF and bFGF, and the receptors FLK/ KDR and Flt-1 in the prostatic intraepithelial neoplasia. Interestingly, angiogenesis also correlated with tumor grade and pathological stage (pT3).The increased angiogenesis and expression of the angiogenic factors and their receptors in the prostatic intraepithelial neoplasia, support a premalignant role for this lesion, and suggest their application in prostatic core-biopsies as an additional prognostic factor in prostatic cancer.

La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica recesiva, más frecuente en la raza caucásica. Es ocasionada por la mutación de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma siete. Este gen codifica una proteína de 1480 aminoácidos que actúa como un canal de cloro dependiente de ATP y AMPc llamado Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (RTFQ). Hasta la fecha se han descubierto más de 1.400 mutaciones y 200 variables y polimorfismos diferentes causantes de la enfermedad, y su prevalencia varía ampliamente de acuerdo al grupo étnico y el área geográfica que se estudie. Los pacientes con cuadro clásicos de la enfermedad suelen desarrollar, desde los primeros meses de vida, manifestaciones clínicas digestivas y/o respiratorias de la enfermedad. Además, existe un grupo de pacientes que pueden cursar con manifestaciones clínicas leves o atípicas de la enfermedad durante los primeros años de la vida y que son diagnosticados en la edad adulta. La gran diversidad tanto en el genotipo como en el fenotipo ha sido ampliamente investigada con el fin de tratar de correlacionar el genotipo con la variabilidad de las manifestaciones clínicas. En este sentido, se ha demostrado una correlación estrecha entre el genotipo y la insuficiencia pancreática (IP) y con la ausencia bilateral de conductos deferentes (ABCD). Sin embargo, la correlación entre el genotipo y la gravedad de la enfermedad pulmonar no ha podido ser plenamente demostrada. Pacientes y métodos. Se realizó un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes adultos con fibrosis quística, en quienes fue posible el diagnóstico de dos mutaciones del RTFQ. Los pacientes fueron clasificados en base a la clase de mutaciones del RTFQ que presentaban de acuerdo con el tipo de disfunción molecular ocasionado por las mutaciones. Posteriormente los pacientes fueron divididos en dos grupos en base a la presencia o no del RTFQ en la superficie celular, de acuerdo con la clase mutaciones del RTFQ en ambos cromosomas (I-II/I-II, I-II/III-V). Se analizaron y compararon las características demográficas, así como los valores espirométricos, progresión de la función pulmonar, probabilidad de supervivencia y riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar moderada-grave y su relación con la presencia o no de insuficiencia pancreática. Resultados. Se incluyeron 74 pacientes en el estudio. Los pacientes con genotipo I-II/I-II presentaron menores valores espirométricos actuales (p<0.001), mayor progresión de la enfermedad pulmonar (P < 0.04), mayor proporción de pacientes con enfermedad pulmonar terminal (P < 0.001), mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar moderada-grave [OR = 7.12 (1.3-40.5)], siendo este riesgo independiente de la presencia o no de insuficiencia pancreática y una menor probabilidad de supervivencia que los pacientes con genotipo I-II/III, I-II/IV y I-II/V (p<0.001). Conclusión. La FQ es una enfermedad también de diagnóstico en la edad adulta. Existe una diferencia en la prevalencia de las mutaciones del RTFQ entre pacientes con diagnostico en la edad adulta con respecto a los que se diagnostican en la infancia. Los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta presentaron una menor incidencia de manifestaciones digestivas, insuficiencia pancreática, diabetes mellitus y de enfermedad hepática crónica. Además, presentaron una mejor función pulmonar medida por espirometría y menor incidencia de muerte por enfermedad pulmonar terminal y transplante pulmonar. La prueba del sudor puede ser negativa o indeterminada en los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta y el pronóstico más favorable. La presencia de mutaciones de las clases I o II en ambos cromosomas esta asociada con una enfermedad pulmonar más grave, una progresión más rápida de la enfermedad pulmonar y una menor probabilidad de supervivencia. / Cystic fibrosis (CF) is the most common recessively-inherited disease in white people, occurring in approximately 1 in 5,532 live births in our area. Cystic fibrosis is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene which encodes a protein expressed in the apical membrane of exocrine epithelial cells. Since the CFTR was cloned in 1989, over 1,000 mutations and 200 sequence variations in this gene have been identified so far. The CFTR functions principally as a cAMP-induced chloride channel and appear capable of regulating other ion channels. Mutations in the CFTR gene cause inspissated secretions leading to disease in the affected organs. With reference to chloride transport dysfunction, the CFTR mutations can be grouped into five classes: (I) CFTR not synthesised, (II) defective processing, (III) defective regulation, (IV) defective conductance, (V) partially defective production or processing. This classification makes it possible to predict the likely effect of a known mutation on the CFTR function, although the effect of a given mutation on cell function may not be known in full. While the CFTR protein does not reach the epithelial cell surface in presence of class I and II mutation, it is present on the cellular surface in class III, IV or V CFTR mutations, and a certain residual function could be found. This genotypic variation provides a rationale for phenotypic effects of the CFTR mutations.The relationship between genotype with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) and pancreatic insufficiency (PI) has been established in several publications. In them, it was pointed out that the pair of CFTR mutations is closely linked to the development of CBAVD and PI. However, attempts to link mutations in CFTR to severity of lung disease have not been successfully demonstrated.Methods. A prospective cohort of adult CF patients, in whom it was possible to detect two CFTR mutations, was analysed. Patients were classified according to the CFTR mutation classes. Then, patients were grouped based on the CFTR molecular position on the epithelial cell surface and the type of molecular dysfunction (I-II/I-II, I-II/III, I-II/IV, I-II/V, I-II/III-V). The demographic characteristics as well as the spirometric values, the progression of lung disease, the probability of survival and the clinical characteristics were analysed and compared.Findings. Seventy four patients, in whom two CFTR mutations were detected, were included in the study. Patients with genotype I-II/I-II had significantly lower current FVC and FEV1 predicted values than patients with genotype I-II/III, I-II/IV and I-II/V. Moreover, the progression of lung disease (p<0?04), the proportion of patients with end-stage lung disease (p=0?001) and the risk of suffering from moderate-severe lung disease in univariate and multivariate analysis were higher and the probability of survival was lower among patients with genotype I-II/I-II. Interpretation. CF can also be diagnosed in adult age. Those patients diagnosed in adulthood have less digestive affectations, better lung function and different genetic mutations. Sweat test can be negative or indeterminate. Moreover, they had a higher mean age and higher weight, less incidence of initial digestive abnormalities, pancreatic insufficiency, malnutrition, hepatic disease, chronic bronchial colonization of Pseudomonas aeruginosa, hospitalizations, lung transplantation and deaths due to CF. On the contrary, these patients had a higher incidence of pancreatitis, allergic bronchopulmanary aspergillosis at diagnosis and better respiratory function test parameters. There is a correlation between genotype and progression of lung disease. Patients with class I or II mutation on both chromosomes are associated with worse respiratory disease and lower probability of survival.

Los datos disponibles sobre el estado de la vitamina D en el paciente con obesidad mórbida son escasos hasta la fecha y poco clarificantes, ya que casi siempre se ha relacionado esta insuficiencia con la cirugía bariátrica, sin considerar que esta hipovitaminosis D ya pueda preceder a la cirugía. En este sentido, en los pacientes con obesidad no sometidos a cirugía existen mecanismos patofisiológicos que se han relacionado con este déficit de vitamina D, incluyendo el control negativo de la regeneración en la síntesis hepática de la 25(OH) Vitamina D, la disminución de la exposición ultravioleta solar y la baja biodisponibilidad de esta vitamina en estos pacientes.Por otra parte, la asociación de la deficiencia de vitamina D y el hiperparatiroidismo secundario con la obesidad mórbida ha sido descrito en pacientes tratados con y sin cirugía bariátrica previa. Los estudios realizados en esta Tesis sugieren que la cirugía bariátrica previa no parece influir significativamente en dicho efecto. Estos datos van en contra de la creencia establecida en relación a la deficiencia de vitamina D como una de las complicaciones más habituales de la cirugía bariátrica e indican que en la mayoría de los pacientes sometidos a este tipo de cirugía, el déficit ya es previo a ésta. En conclusión, teniendo en cuenta la elevada prevalencia del déficit de la vitamina D, la morbilidad asociada al mismo y la disponibilidad de tratamiento eficaz y económico que, además, revierten la situación, parece recomendable la monitorización de los niveles séricos de calcio, fosfato y vitamina D en los pacientes con obesidad grave e instaurar la suplementación de calcio y vitamina D en aquellos que ya presenten déficit. / There is scarce and flawed data regarding vitamin D status in morbidly obese patients. More often than not, vitamin D deficits have been linked with bariatric surgery not considering that the deficit may well precede surgery. Moreover, there are several patho-physiological mechanisms well described in non-surgical morbidly obese patients which partially explain vitamin D deficits including the negative feedback on hepatic 25-OH-Vitamin D synthesis, sunlight underexposure and diminished bio-availability of Vitamin D due to enhanced uptake by adipose tissue. On the other hand, the association between vitamin D deficits and secondary hyperparathyroidism in morbidly obese patients has been reported prior to and after bariatric surgery. The studies carried out in this Thesis suggest that this surgery is unlikely to cause vitamin D deficits. This latter line of thought contradicts the well established "health-belief" stating that hypovitaminosis D was frequently encountered after bariatric surgery and indicates that in the vast majority of patients undergoing these procedures, hypovitaminosis D preceded surgery. In conclusion, taken into account the elevated prevalence of vitamin D deficits in morbidly obese patients, its associated co-morbidity and the efficacy and low-cost of its treatment to restore normal serum values of 25 (OH) Vitamin D, it seems advisable to recommend routine monitoring of serum calcium, phosphorus, and 25-OH-vitamin D levels in morbidly obese patients and implement calcium and vitamin D supplementation whenever necessary.