Glioblastoma multiforme, one of the most aggressive and lethal tumors, is characterized by a high apoptosis resistance. This doctoral thesis addresses the biochemical behavior of diverse glioblastoma cells, including primary cultures, after cytotoxic insult. Despite the tumoral heterogeneity a limited activation of the caspase-activated DNase (CAD) is a common trait among glioblastoma cells. The results obtained demonstrate that glioblastoma cells cannot correctly degrade DNA during cell death. This should be taken into consideration in order to design more efficient therapies because glioblastoma cells can release their genomic content during cell death / El glioblastoma multiforme, un dels tumors més agressius i letals que es coneixen, es caracteritza per una elevada resistència a l'apoptosi. En aquest treball s'ha caracteritzat el comportament de diferents línies cel•lulars i cultius primaris derivats de glioblastoma enfront d'una gran varietat d'estímuls citotòxics. Tot i la variabilitat tumoral, la limitada activació de la endonucleasa apoptòtica DFF40/CAD és un tret comú a totes les cèl•lules de glioblastoma. Els resultats obtinguts demostren que les cèl•lules d'aquest tumor no són capaces de produir una correcta degradació de l'ADN durant el procés de mort cel•lular. Això s‟ha de tenir en present a l‟hora de dissenyar teràpies més efectives ja que les cèl•lules de glioblastoma poden alliberar el seu material genètic a l'exterior durant el procés de mort cel•lular. / El glioblastoma multiforme, uno de los tumores más agresivos y letales que se conocen, se caracteriza por una elevada resistencia a la apoptosis. En este trabajo, se ha caracterizado el comportamiento de diferentes líneas celulares derivadas de glioblastoma y cultivos primarios, frente a una gran variedad de estímulos citotóxicos. A pesar de la variabilidad tumoral, la limitada disponibilidad de la endonucleasa apoptótica DFF40/CAD parece ser un rasgo común a todas las células de glioblastoma. Los resultados obtenidos demuestran que las células de este tumor no son capaces de producir una correcta degradación del ADN durante el proceso de muerte celular. El tener presente este resultado podría ayudar a diseñar terapias más eficaces ya que las células de glioblastoma son capaces de liberar su material genético al exterior durante el proceso de muerte.

El objetivo de esta tesis era identificar determinantes genéticos de cáncer de mama con metástasis óseas. Para ello se utilizó un enfoque integral que se sustenta en células humanas de cáncer de mama, modelos experimentales de ratón y datos clínicos. En primer lugar, nos centramos en los genes específicamente adquiridos para la metástasis ósea, altamente expresados en las lesiones de metástasis óseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en células de cáncer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metástasis ósea en modelos de ratón. La expresión de NOG aumenta la diferenciación de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovación de las células tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metástasis óseas. Por otra parte, también nos centramos en las alteraciones genómicas que se asocian significativamente con la recurrencia ósea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones genéticas fueron adquiridas en derivados altamente metastáticos a hueso comparado con las células parentales. Curiosamente, se seleccionó una ganancia del número de copias en muestras de tumor primario de cáncer de mama con elevado riesgo de recahída en el hueso. En consecuencia, la expresión del gen metastático, que se encuentra dentro de la región genómica, se incrementó en tumores primarios y se asoció con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metástasis ósea del cáncer de mama. / The aim of this thesis was to identify genetic determinants of breast cancer (BC) metastasis to the bone. For that purpose we used a comprehensive approach that relies on human breast cancer cells, experimental mouse models and clinical data. First, we focused on genes specifically acquired for bone metastasis, highly expressed in bone metastatic lesions, but not enriched in the primary breast tumors that relapse to bone. Among these genes, the secreted factor NOG stand out as highly expressed in breast cancer cells, mainly ER-negative, with high capacity to develop bone metastasis in mouse models. NOG expression increases osteoclast differentiation and self-renewal capacity of breast tumors cells, thus fostering bone metastatic growth. Besides, we also centered on genomic alterations that were significantly associate with bone recurrence in primary breast tumors. We could identify that particular genomic alternations were acquired in highly bone metastatic derivatives compared to parental cells. Interestingly, a depicted copy number gain was selected in primary breast cancer samples at high risk of bone relapse. Consequently, the expression of a metastatic gene, located within this genomic region, was increased in primary tumors and associated with bone recurrence. Such gene emerges as potential mediators of breast cancer bone metastasis.

Recent human and animal data indicate that night shift work might increase the risk for cancer. Epidemiologic evidence is limited and has mostly focused on breast cancer while underlying mechanisms are still poorly understood. The main aim of this thesis was to evaluate the association between night shift work and breast and prostate cancer risk in a population based multi-case-control study in Spain and study possible underlying mechanisms including the disruption of the daily production of melatonin and sex hormones. Having ever worked permanent or rotating night shift were associated with an increased but not statistically significant risk for breast cancer compared to day workers; Risk increased with duration of exposure and was higher among evening chronotypes. Risk was higher for tumors with worse prognosis. Night shift workers had significantly lower 6-sulfatoxymelatonin levels and higher androgens and progestagens, while smaller differences were found for estrogens. Lower melatonin and higher sex hormone levels among night shift workers are two possible mechanisms that might explain the increased risk of hormone-related tumors. / Evidencia reciente en humanos y animales indica que el trabajo nocturno puede aumentar el riesgo de cáncer. La evidencia epidemiológica está limitada y sobre todo se ha enfocado en el cáncer de mama, mientras los mecanismos que se involucran no se han estudiado lo suficiente. El objetivo principal de esta tesis era de evaluar la asociación entre el trabajo nocturno y el cáncer de mama y próstata en un estudio poblacional de casos y controles en España y estudiar posibles mecanismos como la disrupción de la producción de la melatonina y las hormonas sexuales. Haber trabajado de noche de modo permanente o rotativo estaba asociado con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama y próstata, sin embargo las diferencias no eran estadísticamente significativas. El riesgo era mayor para trabajadores de noche con exposiciones más largas y para los que tenían un cronotipo vespertino. Se observo un mayor incremento de riesgo de cáncer para los tumores con peor pronóstico. Los trabajadores de noche tenían los niveles de melatonina más bajos y los andrógenos y progestágenos más altos que los trabajadores de día. La supresión de la melatonina y el incremento de las hormonas sexuales son dos mecanismos que pueden explicar en parte el incremento del riesgo de tumores hormono-dependientes

Magíster en Psicología Clínica de Adultos, Enfoque Sistémico Relacional / El presente estudio comprende la singularidad de los aportes construccionistas para la clínica sistémica, entendiendo por singular lo que es propio o característico de los aportes construccionistas. La clínica sistémica, en un inicio, operó mediante la noción representacionalista del conocimiento, vale decir, concebía el conocimiento como un espejo del mundo y que, además, era aprehendido de un modo neutral. Sin embargo, la noción representacionalista perdió legitimidad y dio paso a una postura epistemológica hermenéutica: una visión que entiende la vida como interpretación de sí misma y que reconoce que toda interpretación refiere a alguien que interpreta. El constructivismo y el construccionismo fueron fieles representantes de esta nueva postura, adoptando una posición antirrepresentacionalista y postulando que el conocimiento se construye. No obstante, estas similitudes no los volvían homologables ni tampoco asimilables. Sin embargo, a menudo se los considera como partes de un continuo epistemológico, vale decir, suponen que, tanto el constructivismo como el construccionismo social, sitúan la construcción del conocimiento en el mismo terreno. A la vez, algunos autores dan a entender, erróneamente, que el construccionismo social respondió las interrogantes inconclusas del constructivismo, entendiendo el primero como una especie de añadidura o complementación. En vista de lo anterior, este estudio, además de exponer los aportes del construccionismo social, persigue la singularización de éstos mismos. En efecto, la singularización facilita la distinción del construccionismo social, le confiere un terreno propio, lo diferencia del constructivismo, aumenta la coherencia entre el hacer y el pensar la psicoterapia y, por ende, ayuda a reducir el creciente eclecticismo. El problema del eclecticismo es que, en su intento por conciliar lo mejor de las distintas teorías, pasa por alto las epistemologías subyacentes o, más precisamente, concierta teorías que difieren o que se contraponen en sus nociones de realidad. This study covers the singularity of the constructionist contributions for the systemic clinic, when “singular” understood as the particular or unique among the constructionist contributions. The systemic clinic in their beginning worked through the depiction notion of the knowledge, in other words, understood the knowledge as a mirror to the world and learned as a neutral way. Besides, the depiction notion lost legitimacy and makes way to a hermeneutical and epistemological point of view, a vision that understand life as an interpretation of itself and recognizes every interpretation refers to somebody who interprets. Constructivism and constructionism were loyal representatives of this new point of view, adopting an anti-representationalist stance and posit that the knowledge is built. Anyways, those similarities didn’t make both theories comparables not assimilables. Taking this in count, both theories are understood as a continuum, when both takes the constructivism and the social constructionism, places the knowledge building process in the same area or field. Some authors suggest –mistakenly– that the social constructionism answered the unfinished questions of the constructivism, understanding constructionism as an addendum or complement. In view of the above, this study, besides of exposing the contributions of the social constructionism, pretends the singularization of them both. The singularization eases the way to distinguish both ideas, gives a proper and own field, makes differences among them and raises the coherence between doing and thinking the psychotherapy, helping to reduce the raising eclecticism. The main problem about eclecticism is when is an attempt to reconcile the best concepts from different theories, it ignores the underlying epistemology or more precisely, it tries to concert theories contradicts between themselves or took the reality in different ways

Magíster en Psicología Clínica de Adultos / Autor: Alberto López Vásquez; e-mail: alverlo.uchile@gmail.com Profesor Guía: Esteban Radiszcz Sotomayor. Grado Académico obtenido: Magíster. Año de obtención de grado: 2015. Título de la tesis: El test de Rorschach: condiciones de normalización. El presente trabajo versa sobre la normalidad y la anormalidad en el test de Rorschach y propone conocer cuáles son las condiciones que han posibilitado que los discursos normativos del test lleguen, en un determinado momento histórico, a ser concebidos como discursos de “la verdad” en nuestro medio, apareciendo el riesgo de que estos mismos discursos anulen la subjetividad de los individuos, al confrontar a éstos a parámetros preestablecidos y excluyentes, sobre cómo deber ser en nuestra sociedad. Para esto, se realizaron entrevistas a 8 docentes que han dictado cátedras de Técnicas Proyectivas en las principales Universidades de nuestro país, y que destacan por su trayectoria en el manejo del test de Rorschach. Además, se trabajó con los programas académicos de los cursos de Técnicas Proyectivas de 8 Universidades tradicionales y privadas, que fueron dictados entre los años 1969 al 2014, permitiendo de este modo contar con una visión histórica de la relevancia que han adquirido las nociones de normalidad y anormalidad a través de los años. Se presentarán los resultados abordando el plano discursivo y el de la práctica profesional de los psicólogos, permitiendo dilucidar cuál es el lugar que ocupa el test de Rorschach para estos profesionales. Finalmente, esta investigación levanta una reflexión respecto de la carga de poder inherente a la práctica psicodiagnóstica, que pudiese ayudar a pensar usos más responsables con el test

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El trabajo fue desarrollado en el Laboratorio Novartis Chile S.A y se extendió desde 01 abril de 2014 hasta 30 de septiembre de 2014 con el fin de conocer las actividades realizadas por el Químico Farmacéutico y los integrantes del Departamento de Estudios Clínicos. Además, realizar mejoras en procesos y procedimientos relacionados con el Manejo del Producto de Investigación, Notificaciones de Seguridad y desarrollar entrenamientos sobre Guía de Inspecciones del Instituto de Salud Pública a los centros de investigación que llevan a cabo estudios clínicos patrocinados por Novartis. Durante esta práctica se desarrollaron los siguientes temas: 1. Realizar funciones como Químico Farmacéutico en el equipo de Estudios Clínicos. Se realizaron actividades relacionadas con el Manejo del Producto de Investigación como provisión, almacenamiento, etiquetado, devolución y destrucción. Además, actividades relacionadas con gestión, logística y coordinación del Departamento de Estudios Clínicos. 2. Seguimiento y Flujo de Producto de Investigación. Se realizó un seguimiento del Manejo del Producto de Investigación desde el inicio de los estudios hasta el final de éstos, garantizando la existencia de la totalidad de los formularios Clinical Trial Drug Transmmital Sheet (CTDTS son formularios obligatorios de Novartis cuya principal función es hacer un seguimiento del fármaco en estudio desde el envío de la bodega hasta que llega a los centros de investigación) y la calidad en el completamiento de ellos. Debido a una desviación reportada al Departamento de Aseguramiento de Calidad, cuyas acciones correctivas y preventivas (Corrective and Prevention Action (CAPA)) corresponden a una revisión exhaustiva para que de este modo, toda la documentación de manejo del fármaco en estudio esté correcta. Este trabajo realizó un seguimiento en los sitios de investigación que permitió además al estudiante desarrollar sus habilidades sociales y de comunicación para el trabajo dentro de la Industria. 3. Seguimiento del manejo y documentación adecuada de las Notificaciones de Seguridad al Investigador (INs). Es imprescindible garantizar no sólo el envío en tiempo de los INs a los Investigadores (función de Novartis), sino también asegurar que estos los envíen a los Comités de Ética (CE) en tiempo. Los tiempos en que los CE desean recibir la información relacionada con los INs no están definidos según normativas. Por tanto, es necesario trabajar en la definición de estos tiempos, como requerimiento del Laboratorio y como parte del seguimiento a un desvío reportado al Departamento de Aseguramiento de Calidad, y para el cual el CAPA consiste en documentar las comunicaciones con los CE que permitan respaldar el envío en tiempo de los IN. 4. Guía de Inspección de Estudios Clínicos Farmacológicos. Resolución exenta N° 1847: Preparación de entrenamientos a cada centro de investigación. Consistió en la visita a cada centro de Investigación con un entrenamiento personalizado para orientar y apoyar a los Investigadores en la redacción de los procedimientos que esta guía sugiere, así como entrenarlos en el modo correcto de conducirse ante una Inspección del ISP. 5. Apoyo al Departamento de Estudios Clínicos. Se llevó a cabo la realización de tareas propias de Estudios Clínicos (EC) como son: el envío, retorno y mantenimiento de Notificaciones de Seguridad al Investigador (INs) a los Centros de Investigación y seguimiento del envío a los Comités de Ética; mantenimiento y organización de Currícula de Entrenamiento, la cual se basa en los procedimientos operativos estándar (POEs) locales y globales aplicables a Estudios Clínicos como otras áreas del laboratorio; organización de versiones históricas de POEs y de documentación general de EC en repositorio electrónico; apoyo al equipo de EC, incluyendo labores administrativas y visitas a centros de investigación

El documento digital no refiere asesor / Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la etiología de la enfermedad cerebro vascular isquémica en los adultos jóvenes hospitalizados en el departamento de enfermedades neurovasculares del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas durante el periodo 2010 al 2013. Se realizó un estudio observacional, transversal de casos. Se revisaron 43 de pacientes jóvenes que presentaron desorden cerebrovascular isquémico, en el Servicio de neurología del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas en el periodo que correspondió al estudio. Del 55.8% eran mujeres y el 44.2% eran varones. La media de la edad de los varones fue de 37.3+/-6.6 años y de las mujeres fue de 37.9+/-6.4 años, siendo la media global de 37.6+/-6.4 años. El 69.8% de los pacientes provenían de Lima. Hubo una mayor frecuencia de etiología cardioembólica en el 23.3% de los casos. El 44.2% de los pacientes no tenían causa indeterminada. El 52.6% de los varones tuvo etiología indeterminada, seguido de un 15.8% de etiología cardioembólica y aterotrombótica respectivamente. En las mujeres el 37.5% tuvo etiología indeterminada, seguido del 29.2% que tuvo etiología cardioembólica. Hubo una mayor media de la edad en los pacientes que tuvieron etiología aterotrombótica (41.8 años), y una menor edad en los pacientes cuya etiología fue indeterminada (34.7 años). El territorio comprometido con mayor frecuencia en los pacientes adultos jóvenes con ECV isquémico fue la circulación anterior parcial en un 65.1% de los casos. Se concluye que la etiología de la enfermedad cerebro vascular isquémica de mayor frecuencia en los adultos jóvenes hospitalizados en el departamento de enfermedades neurovasculares del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas fue la etiología no determinada y la cardioembólica. La etiología del ECV isquémico en adultos jóvenes con migraña (indeterminado), uso de anticonceptivos (indeterminado), tabaquismo (aterotrombótico) y trastornos de coagulación (inhabitual).La frecuencia de ECV isquémico en adultos jóvenes según sexo fue indeterminada.No hubo mortalidad en la población estudiada. El territorio cerebral comprometido con mayor frecuencia fue la circulación anterior parcial. Los exámenes auxiliares utilizados con mayor frecuencia fueron la TAC, Eco carotidea, ETT, Holter, RM. La mayoría de pacientes provenían de Lima. / Trabajo académico

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Estágio realizado na ALERT e orientado pelo Eng.º Tiago Silva / Tese de mestrado integrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2009

Tese de mestrado integrado. Engenharia Informátca e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2008