Partindo de estudos científicos que relatam que a fissura labiopalatina é uma das malformações congênitas mais comuns na raça humana e que esta população quando comparada a sujeitos sem fissura labiopalatina apresenta maior ocorrência de perdas auditivas, complicações otológicas, disfunção velofaríngea e distúrbios articulatórios compensatórios na fala, os quais são indicadores de risco para o desenvolvimento do processo auditivo, da linguagem, da fala e de aprendizagem, este trabalho tem como objetivo verificar a associação entre a disfunção velofaríngea, o articulação compensatória compensatório e a perda auditiva periférica em sujeitos com fissura labiopalatina operados, visando averiguar se as alterações de fala ainda presentes em pacientes com fissura labiopalatina já operados podem ser justificadas pela perda da acuidade auditiva. Nesta pesquisa foi realizado um estudo retrospectivo de dados da avaliação da audição e de fala constante em prontuários de 60 pacientes, matriculados no HRAC-USP, com fissura transforame incisivo unilateral esquerda operada, com idade nas avaliações entre 4 e 5 anos. A escolha dos prontuários foi aleatória. Foram compostos 4 grupos, cada um com 15 pacientes, sendo G1 apresentando disfunção velofaríngea (DVF) e articulações compensatórias (AC´s), G2 sem DVF e com AC´s, G3 com DVF e sem AC´s e G4 sem DVF e sem AC´s. As otoscopias alteradas (positivas) estiveram prevalentes no grupo G1, com maior ocorrência da presença de retração e de opacificação de membrana timpânica. Nos quatro grupos investigados houve sujeitos que realizaram algum tipo de microtológica. Mais de 70% da amostra não apresentaram queixas auditivas. No histórico da audição obteve-se maior ocorrência de histórico negativo para perda auditiva. Um maior comprometimento da audição, evidenciado pela presença de perda auditiva, foi sinalizado para os grupos de pacientes com fissura labiopalatina com DVF ou com ACs presentes, porém sem significância estatística. O G4 apresentou maior ocorrência de sujeitos com audição normal (80%), enquanto que o G1 apresentou a maior ocorrência de perda auditiva (60%). A perda auditiva condutiva leve foi a mais ocorrente para os quatro grupos. O golpe de glote (mais ocorrente), a fricativa faríngea, a fricativa velar (menos ocorrente), a fricativa nasal posterior e a plosiva dorso-médio-palatal foram os distúrbios articulatórios compensatórios presentes. O estudo estatístico demonstra ausência de significância ao associar a presença de perda auditiva com a presença de articulação compensatória (p=0,05), assim como a presença de perda auditiva com a presença de disfunção velofarígea (p=0,12). Contudo, quando associado a presença de perda auditiva com a presença de DVF e AC concomitantemente houve significância estatística (p=0,025).Não foi encontrada associação entre a disfunção velofaríngea, articulações compensatórias e a perda auditiva periférica na população com fissura labiopalatina quando analisadas de forma isolada, porém as alterações de DVF e AC´s quando apresentadas pelo mesmo sujeito apontou significância estatística ao ser associado com a perda auditiva periférica. Sugere-se continuidade do estudo com aumento da amostra e verificando a associação da disfunção velofaríngea e articulações compensatórias com as habilidades auditivas centrais, visando esclarecer os pontos ainda obscuros no processo diagnóstico, fornecendo dados que favoreçam o processo de intervenção desta população. / Scientific studies report that cleft lip and palate is one of the most common congenital malformations in the human race. This population, when compared to those without cleft lip and palate, show higher occurrence of hearing loss, otologic complications, velopharyngeal dysfunction and compensatory articulation dysfunction in speech, which are risk indicators for the hearing development, language, speech learning processes. This study aims to verify the association between the velopharyngeal dysfunction, the compensatory articulation dysfunction and the peripheral hearing loss in people with operated cleft lip and palate. It inquires if speech alterations in patients with operated cleft lip and palate can be justified by the loss of hearing acuity. It consists of a retrospective study on the hearing and speech evaluation of 60 patients records with transforamen unilateral left cleft lip and palate, aged between 4 and 5 years at the time and registered in the HRAC-USP. Records were chosen randomly. Four groups, of 15 patients each, were organized. G1 presented velopharyngeal dysfunction (VPD) and compensatory articulation disorders (CADs), G2 without VPD and with CADs, G3 with VPD and without CADs and G4 without VPD and CADs. The otoscopies with positive alterations were prevalent in G1, with higher occurrence of retraction and opacification of the tympanic membrane. There were subjects submitted to some kind of microtologic procedure in all groups. More than 70% of the sample did not present auditory complaints. In the hearing history there was a higher occurrence of negative description for hearing loss. Groups of patients with cleft lip and palate with VPD or CAD\'s presented more hearing alterations, supported by the presence of hearing loss. It was no statistically significant, though. G4 presented higher occurrence of subjects with normal hearing (80%), whereas G1 presented the highest occurrence of hearing loss (60%). The conductive hearing loss presented the highest occurrence in all groups. The stroke of the glottis (more frequent), the pharyngeal fricative consonant, the velar fricative consonant (less frequent), the posterior nasal fricative consonant and the plosive mid-dorsum palatal were the compensatory articulation disorders. Results showed no significance when associating the presence of hearing loss with the presence of compensatory articulation disorders (p=0.05), as well as the presence of hearing loss with the presence of velopharyngeal dysfunction (p=0.12). However, when associated with hearing loss with the presence of compensatory articulation disorders and velopharyngeal dysfunction concomitantly statistical significance has been found (p=0,025). Association between the velopharyngeal dysfunction, the compensatory articulation disorders, and the peripheral hearing loss in the population with cleft lip and palate, when isolation analyzed, was not found. When the velopharyngeal dysfunction and compensatory articulation disorders showed by the same person, sta Statistical significance was found when associate with the presence of hearing loss. Further studies with bigger samples are suggested. It is essential to examine the association of the velopharyngeal dysfunction disorder with the central hearing abilities, aiming at illustrating the unknown questions in the diagnostic process in the future. It may provide favorable data to the intervention process of this population.

As crianças com fissura labiopalatina geralmente apresentam alterações fonoaudiológicas com manifestações em vários aspectos, especialmente no da comunicação. No que se refere à audição, os bebês que nascem com fissura no palato tendem a apresentar acúmulo de fluido na orelha média, devido ao mau funcionamento do mecanismo de abertura e fechamento da tuba auditiva. O quadro pode evoluir para otites, que é umas das causas mais comuns de perda auditiva em crianças com fissura labiopalatina com até 10 anos. Esta perda auditiva geralmente é do tipo condutiva bilateral. Sabe-se que a audição normal é essencial para a aquisição da linguagem oral e efetiva comunicação verbal, e que déficits do sistema auditivo, congênitos ou adquiridos afetam a transmissão e a percepção do som. Qualquer perda auditiva oferece privação sensorial, podendo, assim, levar a alterações em diferentes habilidades auditivas. São crescentes os estudos científicos relacionados às habilidades auditivas em crianças com fissura labiopalatina, contudo, existe uma escassez de trabalhos relacionando habilidades auditivas centrais com as alterações de fala na fissura labiopalatina. Assim, hipotetizou-se que as habilidades auditivas centrais em crianças com fissura labiopalatina que apresentam alterações de fala seriam diferentes das habilidades das crianças com fissura labiopalatina sem alteração de fala e também que poderia existir uma relação entre as alterações de fala relacionadas à Disfunção Velofaríngea e às habilidades auditivas centrais. Este trabalho teve por objetivo verificar a associação entre as habilidades auditivas centrais e alterações de fala decorrentes da Disfunção Velofaríngea (hipernasalidade e emissão de ar nasal), e Articulações Compensatórias em crianças com fissura labiopalatina operada. Nesta pesquisa, foi realizado um estudo prospectivo de 45 pacientes, subdividos em 3 grupos. Todos matriculados no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, com fissura labiopalatina operada. Foram averiguados inicialmente em prontuário dados quanto à Disfunção Velofaríngea e ao uso de Articulações Compensatórias a fim de compor os três grupos do estudo, sendo o G1 com alterações de fala decorrentes da Disfunção Velofaríngea e Articulações Compensatórias, o G2 com alterações de fala decorrentes da Disfunção Velofaríngea, porém sem Articulações Compensatórias, e G3 (grupo controle) sem alterações de fala decorrentes da Disfunção Velofaríngea e sem Articulações Compensatórias. Posteriormente, os sujeitos foram submetidos à avaliação audiológica periférica e a testes do processamento auditivo central. A Articulação Compensatória de maior ocorrência foi a golpe de glote, seguida pela fricativa faríngea e plosiva dorso médio palatal. O G1 foi o grupo que apresentou o maior número de sujeitos com habilidades auditivas alteradas, seguido pelo G2, e G3. Foi encontrada significância estatística na associação do grupo com alterações de fala decorrentes da DVF e AC com as habilidades de figura-fundo e ordenação temporal. A habilidade de resolução temporal esteve alterada em toda amostra estudada. / Children with cleft lip and palate usually have speech-language disorders with manifestations in various aspects of communication and supply. With regard to auditing, children with cleft palate tend to have fluid buildup in the middle ear due to malfunction of the opening and closing mechanism of the Eustachian tube. The table may develop into Otitis, which is one of the most common causes of hearing loss in children up to 10 years with cleft lip and palate. This hearing loss is usually conductive type and bilateral. Normal hearing is essential for the acquisition of oral language and effective verbal communication and that deficits of the auditory system, congenital or acquired, affect the transmission and perception of sound. Any hearing loss offers sensory deprivation and may thus lead alteration in different hearing abilities.Scientific studies related to the auditory abilities in children with cleft lip and palate are increasing, however, there is a paucity of studies linking central auditory skills with speech disorders in the cleft lip and palate. Thus hypothesized dry the central auditory skills in children with cleft lip and palate who have speech disorders would be different from the skills of children with cleft lip and palate speechless change and also that could be a relationship between speech disorders related to velopharyngeal dysfunction and central auditory skills .The objective of this study is investigate the association between central auditory skills and speech disorders resulting from the velopharyngeal dysfunction (hypernasality and nasal air emission) and compensatory articulations in children with cleft palate. In this research it performed a prospective study of 45 patients, subdivided into 3 groups. All enrolled in the Craniofacial Anomalies Rehabilitation Hospital of the University of São Paulo, with operated cleft lip and palate. They were initially investigated in medical records data on the velopharyngeal dysfunction and use of compensatory articulations in order to compose the three study groups: the G1 with speech disorders resulting from the velopharyngeal dysfunction and compensatory articulations, G2 with speech disorders resulting from the velopharyngeal dysfunction But without compensatory articulations and G3 (control group) without speech disorders resulting from the velopharyngeal dysfunction and no compensatory articulations. Later the subjects underwent a peripheral audiological evaluation and auditory processing tests. The compensatory articulation was the most frequent glottal stop, followed by pharyngeal fricative and plosive average back palatal. The G1 was the group that had the highest number of subjects with altered auditory skills, followed by G2 and G3. Found statistically significant association between the group with speech disorders resulting from VPD and CA with the figure-ground skills and temporal skills. The temporal resolution skill was altered in all groups of this study.

Para se avaliar a cronologia, a seqüência de erupção e a prevalência de agenesias dentárias em indivíduos portadores de fissura transforame incisivo unilateral. examinou-se 477 pacientes regularmente matriculados no HRAC - USP, brasileiros, leucodermas, de ambos os sexos, na faixa etária de 5 a 14 anos. Foram realizados exames clínico e radiográfico. A cronologia e a seqüência de erupção foram estabelecidas para cada sexo. Os indivíduos do sexo feminino mostraram, para todos os dentes superiores e inferiores, idade média de erupção menor em relação aos indivíduos do sexo masculino. O incisivo lateral e o canino, ambos superiores e adjacentes à fissura apresentaram idade média de erupção significantemente maior em relação aos seus homólogos do lado não fissurado. A prevalência de agenesias dentárias foi de 63,86% para o sexo feminino e de 50,5% para o sexo masculino, sendo estatisticamente significante. Os indivíduos portadores de fissura apresentaram idade média de erupção maior em relação aos indivíduos não fissurados para a maioria dos dentes permanentes, em todos os hemiarcos e em ambos os sexos. / Clinical and radiographic examination of 477 patients with unilateral cleft lip and palate, age 5 to 14 years, were performed to determine the chronology, sequence of eruption, and frequency of missing permanent teeth. Female subjects showed a lower mean age of tooth eruption than males. Superior lateral incisors and canines on the affected side showed mean age of eruption significantly higher than their similar on the non-affected side. The frequency of hypodontia was significant higher in girls (63,86%) than in boys (50,5%). The mean tooth eruption age for cleft lip and palate patients compared with the general population was delayed for most permanent teeth, on all quadrants and both sex.

Objetivo: Descrever e analisar a visão dos professores de ensino regular a respeito da inclusão da criança com fissura labiopalatina na classe comum; caracterizar os professores quanto a formação e experiência profissional; verificar o conhecimento dos professores sobre FLP e experiências com crianças com estas malformações e verificar o conhecimento dos mesmos sobre inclusão escolar. Modelo: Aplicação do questionário que teve como base o questionário utilizado por Buffa (2002), abrangendo questões referentes à educação inclusiva mediante o seguinte zoneamento: caracterização dos professores quanto à formação e experiência profissional; conhecimento dos professores sobre FLP e experiências com crianças com estas malformações; conhecimento dos professores sobre inclusão escolar. Local de execução: Os questionários foram entregues pessoalmente nas escolas da rede estadual, municipal e particular. Participantes: Responderam o questionário 159 (12,5% do universo) professores que nunca atuaram, que atuaram ou que atuam com crianças com FLP, sendo 46 da rede estadual, 43 da rede municipal e 70 da rede particular. Avaliação: Foi verificada a visão dos professores a respeito da inclusão da criança com FLP em classe comum do ensino regular, sua formação e experiência com estas crianças e o conhecimento dos mesmos sobre FLP e inclusão escolar. Resultados: As respostas mostraram que 94,97% (151) dos professores responderam favoravelmente à inclusão dessas crianças; 84,91% (135) têm formação em nível superior, sendo que 55,35% (88) são graduados em Pedagogia. Mesmo com esta formação, 76,73% (122), dos professores sentem-se despreparados para receber uma criança com FLP em sua sala de aula, apesar de 25,79% (40) deles já terem atuado ou estarem atuando com estes alunos, cujas respostas foram analisadas separadamente. Observou-se que 95,30% (88) dos professores têm pouco conhecimento sobre as FLP, e 72,96% (116) ainda não perceberam a inovação dos princípios da educação inclusiva que defendem o direito de todos os alunos estarem juntos aprendendo e sem nenhum tipo de discriminação. Conclusão: Os resultados permitiram concluir que: a visão dos professores de ensino regular a respeito da inclusão da criança com FLP na classe comum é favorável, sendo aceita pela maioria dos professores, independente da criança estar operada ou não; a maioria dos professores tem formação em nível superior e em Pedagogia, com atuação entre 10 e 20 anos, sem preparo para lidar com a diversidade em sala de aula; os professores de uma forma geral têm pouco conhecimento sobre fissura labiopalatina, e pouca atuação profissional com crianças com esta malformação; os professores em sua maioria têm pouco conhecimento sobre inclusão escolar. / Objective: To describe and analyze the perception of regular education teachers towards the inclusion of cleft lip and palate children in regular classroom; to characterize the teachers regarding their instruction and professional experience; to verify the teachers knowledge on CLP and their experience with children with these malformations and to verify their knowledge on scholar inclusion. Model: Application of a questionnaire that was based on the questionnaire used by Buffa (2002), comprising questions regarding inclusive education through the following areas: teachers characterization regarding instruction and professional experience; teachers knowledge on CLP and experience with children with these malformations; teachers knowledge on scholar inclusion. Site: The questionnaires were personally delivered in the schools of the state, municipal and private network. Participants: The questionnaire was answered by 159 teachers (12.5% of the total) who either never worked, or worked or have worked with CLP children, comprising 46 teachers of state network, 43 of municipal network, and 70 of private network. Assessment: It was verified the teachers perception towards the inclusion of the CLP children in regular classroom, their instruction and experience with these children besides their knowledge on both CLP and scholar inclusion. Results: The results showed that 94.97% (151) of the teachers answered favorably to the inclusion of these children; 84.91% (135) had higher education, with 55.25% (88) graduated in Pedagogy. Even with this instruction, 76.73% (122) of the teachers felt unprepared to receive a CLP child in their classrooms, although 25.79% (40) of them either worked or have worked with these students, whose answers were separately analyzed. It was observed that 95.30% (88) of the teachers presented little knowledge on CLP, and 72.96% (116) still did not realize the innovation of the inclusive education principles, which have defended the right of all students to learn together without any type of discrimination. Conclusion: The results allowed concluding that: the perception of regular education teachers towards the inclusion of CLP children in regular classroom is favorable and it is accepted by the majority of the teachers, regardless either presence or absence of the surgery; the majority of the teachers has higher education in Pedagogy, working from 10 to 20 years, without preparing for handling with diversity in classroom; generally, teachers have both little knowledge on cleft lip and palate and little professional experience with children with this malformation; the majority of teachers has little knowledge on scholar inclusion.

Introduction: The objective of this study was to compare the dentoskeletal effects of the slow (SME) and rapid maxillary expansion (RME) in patients with bilateral complete cleft lip and palate (BCLP). Methods: The sample comprised 46 patients with BCLP (34 male and 12 female) with a mean age of 9,2 years. They were randomly assigned into two groups: Group RME comprised 23 patients with posterior crossbites treated with Hyrax or Haas appliances. Group SME comprised 23 patients with posterior crossbites treated with quad-helix appliance. Both expansion modalities were performed prior to secondary alveolar bone graft procedure. Conebeam computed tomography (CBCT) was performed before expansion (T1) and after appliance removal at the end of a 6-month retention period (T2). Sagittal and vertical changes were evaluated using the cephalometric reformatted images that were obtained from the CBCT. Cephalometric analysis was performed using Dolphin Imaging Software (Chatsworth, CA, USA). Intraclass correlation coefficient (ICC) was used to calculate intraexaminer agreement. Intragroup changes were evaluated using paired t test. Intergroup comparisons were performed using t test (p<0.05). Results: The intraexaminer agreement was excellent (ICC varied from 0.88 to 0.96). RME group showed a significant increase of lower anterior facial height (p=0.042), mandibular length (p= 0.003) and maxillomandibular difference (p=0.006). SLM group demonstrated an increase of mandibular length (p<0.001) and maxillomandibular difference (p<0.001) and a decrease of the ANB angle (p=0.034). No significant differences between RME and SME were found. Conclusions: Rapid and slow maxillary expansion produced similar sagittal and vertical changes in patients with BCLP / Introdução: O objetivo desse estudo foi comparar os efeitos dentoesqueléticos da expansão lenta (ELM) e expansão rápida (ERM) da maxila em pacientes com fissuras labiopalatinas completa e bilateral (FLPCB). Métodos: A amostra compreendeu 46 pacientes com FLPCB (34 do sexo masculino e 12 do feminino) com idade média de 9,2 anos. Eles foram aleatoriamente alocados em dois grupos: Grupo ERM compreendeu 23 pacientes com mordida cruzada posterior (MCP) tratados com aparelho Hyrax ou Haas. Grupo ELM compreendeu 23 pacientes com MCP e tratados com aparelho quadrihélice. Ambas as modadlidades de expansão foram realizadas previamente ao enxerto ósseo alveolar secundário. Tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC) foi realizada antes da expansão (T1) e após a remoção do aparelho, no fim do período de contenção de 6 meses (T2). Alterações anteroposteriores e verticais foram mensuradas em imagens cefalométricas reformatadas a partir da TCFC. A análise cefalométricas foi realizada usando o Software Dolphin Imaging® (Chatsworth, CA, EUA). O coeficiente de correlação intraclasse (CCI) foi usado para calcular o erro do método. Alterações intragrupo foram calculadas usando teste t pareado. Alterações intergrupo foram calculadas usando teste t (p<0,05). Resultados: A confiabilidade foi considerada excelente (CCI variou entre 0,88 a 0,96). O grupo ERM demonstrou aumento significativo na altura facial anterior inferior (p=0,042), no comprimento mandibular (p<0,003) e na diferença maxilo-mandibular (p=0,006). O grupo ELM mostrou aumento no comprimento mandibular (p<0,001) na diferença maxilomandibular (p<0,001) e uma redução do ângulo ANB (p=0,034). Não foram encontradas diferenças entre ERM e ELM. Conclusões: Expansão rápida e lenta da maxila produziram alterações cefalométricas sagitais e verticais semelhantes em pacientes com FLPCB

Pessoas com fissura lábio palatina apresentam alterações na acuidade auditiva por um grande período de suas vidas, ou por toda vida, devido à constante disfunção tubária, que acarreta a otite média, impedindo assim uma recepção adequada dos sons da fala. Influência de otite média durante a infância é uma das características que está associada com o distúrbio de aprendizagem e transtornos de processamento auditivo. A consciência fonológica envolve o reconhecimento de que as palavras são formadas por diferentes sons que podem ser manipulados, abrangendo além da capacidade de reflexão (constatar e comparar), também a de operação com fonemas, sílabas, rimas e aliterações (contar, segmentar, unir, adicionar, suprimir, substituir e transpor). O objetivo principal deste trabalho foi estudar a associação entre a consciência fonológica e o processamento temporal em crianças com fissura labiopalatina. Foram avaliadas 41 crianças de ambos os sexos, com idades entre 7 anos e 10 anos e 11 meses, com fissura labiopalatina transforame unilateral, sem outras anomalias associadas ou síndromes. As crianças foram submetidas ao teste de processamento temporal Random Gap Detection Test (RGDT) e a avaliação de consciência fonológica CONFIAS adaptada com figuras. Os resultados indicaram não haver associação, nesta amostra, entre a consciência fonológica e o processamento temporal. Porem outros estudos devem ser realizados com um número maior de crianças na amostra. / Persons with cleft lip and palate presents alterations in the auditory sharpness by a big period of his lives, or by all life, because the constant tube dysfunction, that causes otitis media, stopping like this an adequate reception of the sounds of the speak. Influence of the otitis media during the childhood is one of the characteristics that is associated with the disturbance of learning and auditory process disorders. The phonological awareness involves the recognition of that the words are graduates by different sounds that can be manipulated, including beyond the capacity of reflection (establish and compare), also the operation with phonemes, syllables, rhymes and alliterations (count, segment, unite, add, suppress, replace and transpose). The main objective of this work was study the association between the phonological awareness and the temporal processing in childrens with cleft lip and palate.The work counted on 41 children of both sexes, with ages between 7 years and 10years and 11 monts, with cleft lip and palate, without other anomalies associated or syndromes. The children were submitted temporal processing test Random Gap Detection Test (RGDT) and the evaluation of the phonological awareness CONFIAS, adapted with figures. The results showed there isnt association, in this sample, bettween the phonological awareness and the temporal processing. But others studies should be realized with more children in the sample.

Uma das malformações mais comuns na infância é a fissura labiopalatina, esta afecção contribui para alterações no desenvolvimento global, incluindo a fala e linguagem. O objetivo deste estudo foi caracterizar e comparar as habilidades do desenvolvimento infantil em crianças com fissura labiopalatina de 4 anos a 4 anos e 11 meses, com enfoque na linguagem. A amostra foi dividida em grupo amostral (GA), com 27 crianças entre 4 anos a 4 anos e 11 meses com fissura labiopalatina, e o grupo comparativo (GC), com 27 crianças sem fissura labiopalatina de 4 anos a 4 anos e 11 meses provenientes de um Banco de dados. Os grupos foram submetidos à avaliação por meio de três instrumentos: Teste de Screening de Desenvolvimento de Denver II; Escala de Avaliação do Desenvolvimento da Linguagem - ADL e o Inventário MacArthur de Desenvolvimento Comunicativo. O tratamento estatístico constou de análise descritiva e aplicação do Teste t student, Teste exato de Fisher, Teste de Mann-Whitney e Teste Correlação de Spearman. A habilidade com pior desempenho foi a Linguagem, seguido por Motor Fino-Adaptativo, Pessoal-Social e Motor Grosso. Nas habilidades receptiva e expressiva das crianças com fissura labiopalatina mesmo que dentro dos padrões de normalidade, foram inferiores quando comparadas como grupo sem fissura labiopalatina. O desempenho do vocabulário receptivo e expressivo foi inferior quando comparados com o GC. Em relação à caracterização de fala, as crianças com fissura labiopalatina do GA apresentaram comprometimento de inteligibilidade, articulação compensatória e alterações fonológicas. Observou-se desempenho abaixo do esperado nas habilidades do desenvolvimento infantil nas crianças com fissura labioplatina. / One of the most common malformations in children is the cleft lip and palate, this condition interferes with global development, including speech and language. The objective of this study was to characterize and compare the child development abilities in children with cleft lip and palate from 4 years to 4 years and 11 months, with a focus on language. The sample was divided into a sample group (SG), with 27 children between 4 years and 4 years and 11 months with cleft lip and palate, and a comparative group (CG) with 27 children without cleft lip and palate from 4 years to 4 years and 11 months from a database. The groups were submitted to evaluation through three instruments: Denver II Development Screening Test; Language Development Assessment Scale - ADL and the MacArthur Communicative Development Inventory. The statistical treatment consisted of descriptive analysis and application of Teste t Student, Fischer\'s Exact Test, Mann-Whitney Test and Spearman\'s Correlation Test. The worst results were indicated by the ability related to language, followed by fine-adaptive, personal-social and gross motor. Even though the receptive and expressive abilities of the SG were within normality, they were inferior when compared with the GC. In addition, the receptive and expressive vocabulary performance was inferior when compared to the CG. In relation to speech characterization, the SG presented impairment as for intelligibility, compensatory articulation and phonological alterations. We observed that children with cleft lip and palate had a performance below the expected for child development skills.

Para se avaliar a cronologia, a seqüência de erupção e a prevalência de agenesias dentárias em indivíduos portadores de fissura transforame incisivo unilateral. examinou-se 477 pacientes regularmente matriculados no HRAC - USP, brasileiros, leucodermas, de ambos os sexos, na faixa etária de 5 a 14 anos. Foram realizados exames clínico e radiográfico. A cronologia e a seqüência de erupção foram estabelecidas para cada sexo. Os indivíduos do sexo feminino mostraram, para todos os dentes superiores e inferiores, idade média de erupção menor em relação aos indivíduos do sexo masculino. O incisivo lateral e o canino, ambos superiores e adjacentes à fissura apresentaram idade média de erupção significantemente maior em relação aos seus homólogos do lado não fissurado. A prevalência de agenesias dentárias foi de 63,86% para o sexo feminino e de 50,5% para o sexo masculino, sendo estatisticamente significante. Os indivíduos portadores de fissura apresentaram idade média de erupção maior em relação aos indivíduos não fissurados para a maioria dos dentes permanentes, em todos os hemiarcos e em ambos os sexos. / Clinical and radiographic examination of 477 patients with unilateral cleft lip and palate, age 5 to 14 years, were performed to determine the chronology, sequence of eruption, and frequency of missing permanent teeth. Female subjects showed a lower mean age of tooth eruption than males. Superior lateral incisors and canines on the affected side showed mean age of eruption significantly higher than their similar on the non-affected side. The frequency of hypodontia was significant higher in girls (63,86%) than in boys (50,5%). The mean tooth eruption age for cleft lip and palate patients compared with the general population was delayed for most permanent teeth, on all quadrants and both sex.

Cleft lip and/or palate (CL/P) is a group of congenital birth defect caused by the failure of the lip and/or palate to properly fuse during facial development. This defect occurs in approximately 1:700 live births and is the most second most common developmental defect. Twin studies and evaluation of family history reveals that risk for CL/P is influenced by genetics. However, to date less than half of the heritable risk for CL/P has been ascribed to specific genes. To identify new genes involved in CL/P, our colleagues, Dr. Manak and Dr. Murray, screened DNA from CL/P patients for rare copy number variants. A single copy deletion of Isthmin1 (ISM1) was identified in this screen. To test the hypothesis that this deletion contributed to the pathogenesis of CL/P we conducted functional tests of the zebrafish ortholog, isthmin1. The results indicated that Ism1 is necessary for development of the face in zebrafish, supporting the hypothesis. Together with Dr. Bassuk, we applied a similar approach to another structural birth defect, spina bifida. Dr. Manak discovered a de novo single copy deletion encompassing Glypican 5 (GPC5) and part of Glypican 6 (GPC6) in a spina bifida patient. Our functional tests in zebrafish support the notion that mutations in GPC5 cause spina bifida in some patients. To identify additional CL/P loci, we investigated two putative transcriptional targets of Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6), a transcription factor encoded by a gene which is mutated in the majority of patients with Van der Woude orofacial clefting syndrome. The Cornell lab found evidence that Irf6 regulates expression of grhl3 and klf4 in zebrafish periderm. Partly in response to our findings, Jeff Murray's group sequenced the coding region GRHL3 gene in Van der Woude patients lacking IRF6 mutations and found 8 different coding mutations in GRHL3. We tested 5 of theses GRHL3 mutations in zebrafish-based functional studies, and found the 5 patient-derived GRHL3 variants had dominant negative effects. We conclude that GRHL3 is indeed a CL/P locus. Because all the patient derived variants were dominant negative (as opposed to null), and because such variants would be expected to block the function of the other copy of GRHL3 as well as other family members (GRHL1 and GRHl2), which are also cleft candidate genes. Multiple KLF4 coding mutations were also detected in patients with CL/P. We tested one of them but did not detect evidence of disruption in protein function. We conclude that this mutation does not seem to affect the function of KLF4, even though it was predicted to be damaging. This enforces the idea that conclusions from in silico studies should be examined in vivo. Finally, the protein structure of Irf6 has been examined to identify important residues within the C-terminus of the protein. Using constructs built by Dr. Mankad, we tested 5 different phosphor-mimetic amino acid substitutions. Of the variety of constructs, only Irf6 S447D in zebrafish Irf6 was able to cause ectopic expression of downstream Irf6 targets. This predicts that phosphorylation at S447 is sufficient to activate Irf6. All of these studies have expanded our understanding of the genetics behind CL/P, either by discovering new loci in human patients and testing them in Danio rerio, or from finding downstream targets of Irf6 in zebrafish, sequencing human patients for mutations in those genes, and then testing the functional changes of those variants. From our work with zebrafish, we can determine additional components of the IRF6 regulatory network.

Clefts of the lip and/or palate (CL/P) are one of the most common birth defects in the world occurring about every 1 in 700 live births. Individuals with non-syndromic clefting (NSCL/P) account for about 70% of all cleft cases and exhibit a cleft only whereas syndromic occurrences (SCL/P) include additional cognitive or structural abnormalities. Linkage, genome-wide association, candidate gene, animal model, sequencing and copy number variant (CNV) analyses have been used to study CL/P and have established that it is a heterogeneous, complex disorder. However, the impact of identified sequence variants on protein structure and the contribution of structural genetic variation to CL/P remains poorly understood. In our first analysis we reassessed the phenotype of a 30-year-old individual of SCL/P and noticed phenotypic overlap with Hartsfield syndrome, a rare syndrome resulting from sequence variants in Fibroblast growth factor 1 (FGFR1). We sequenced the coding region of FGFR1 and identified a novel, de novo variant. Due to the fact sequence variants in FGFR1 contribute to multiple syndromes encompassing a wide phenotypic spectrum, we performed an extensive literature search to record every published sequence variant of FGFR1 and mapped it to the protein structure by disease and phenotype. Although no statistically significant protein domain-phenotype correlations were identified, many regions neared significance. This work stresses the need for systematic, comprehensive phenotyping of patients and provides a method for assessing the impact of the location of sequence variants within the 3D structure of the protein. Although rare and common CNVs have been identified in individuals with CL/P, prior to our work no large-scale studies of rare CNVs for the identification of novel clefting genes had been performed. For our second set of analyses, we conducted two such studies, first focusing on a smaller cohort of 140 individuals with NSCL/P from the Philippines to establish our informatic and functional validation pipeline. We used whole-genome tiling arrays to assess rare deletions overlapping genes not previously implicated in clefting, and identified one deletion overlapping Isthmin1 (ISM1) and a deletion just 3’ of the gene in a second affected individual. Functional validation of Ism1 in Xenopus laevis showed strong expression in structures necessary for craniofacial development, and morpholino and CRISPR/Cas9 knockdown of Ism1 resulted in a median cleft lip in some embryos, establishing ISM1 as a novel craniofacial patterning gene. We then expanded our study and assessed genomic CNVs in 1021 individuals with NSCL/P and 81 individuals with SCL/P, finding no differences in CNV number, load or burden between these groups. We also identified 8 putative clefting genes overlapped by deletions in two or more individuals but at a rare (< 1% frequency) in the cohort. Functional validation of these genes using CRISPR/Cas9 in zebrafish and Xenopus tropicalis is currently underway. This work has identified a novel sequence variant leading to the diagnosis of Hartsfield syndrome in an individual with SCL/P, developed an innovative method for assessing the impact of sequence variation on protein structure, improved our understanding of the contribution of CNVs to SCL/P and NSCL/P and identified several putative novel clefting loci which may help explain a portion of the missing heritability of CL/P.