Le diagnostic de l'asthme professionnel (AP) est toujours un défi. Le test de provocation bronchique spécifique (TPS), comme une méthode de diagnostic de référence, n’est pas aisément accessible. Cette étude diagnostique rétrospective vise à évaluer des outils diagnostiques actuels et à développer des scores cliniques pour AP (définis comme ayant le résultat positif en TPS). Les données concernant les travailleurs soupçonnés d'avoir de l’AP qui, d’une part, ont été exposés aux agents de haut-poids-moléculaire élevé (HPM) (n=139) et à bas-poids-moléculaire (BPM) (n=285), et d’autre part, ont travaillé encore un mois avant de l’évaluation de TPS. Par ailleurs, les modèles de régression logistique sont développés dans chaque groupe d'exposition. Ainsi, concernant des tests objectifs, les valeurs de différents tests distinctifs sont ajoutées aux caractéristiques cliniques, et enfin, le résultat a été évalué. Les modèles ont été testés pour l’exactitude, et pour la validation interne par la procédure bootstrapping. Suite à cela, les modèles finaux sont traduits en scores cliniques et le score total est stratifié en groupes à risque. Chez les travailleurs exposés à des agents BPM, si le test de la méthacholine est fait isolément, le modèle prédictif n'a pas montré de meilleures valeurs diagnostiques que le test de provocation. Cependant, dans le groupe HPM, le modèle final, y compris le sexe, l'âge> 40 ans, la durée des symptômes ≥1 an, la rhinoconjonctivite, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, le test de provocation à la méthacholine, et le test de la piqûre épidermique spécifique, avait un bon calibrage et une validation interne raisonnable. Par ailleurs, la catégorie de sujets avec une probabilité élevée d’avoir AP avait une meilleure spécificité et une meilleure valeur prédite positive par rapport à la combinaison de test de provocation à la méthacholine et de la piqûre épidermique spécifique dans la détection de l'AP, cependant n'avait pas de signification statistique. En conclusion, ce modèle quantifie la probabilité individuelle d'AP. Dans les centres où l'accès à TPS est difficile ou impossible, notre modèle serait utile dans le diagnostic d’OA, néanmoins, la validation externe du modèle reste nécessaire. Mots-clés : asthme professionnel, modèle diagnostique, prévention, score clinique. / The diagnosis of occupational asthma (OA) is challenging since the use of specific inhalation challenge (SIC) as the reference test is not widely accessible. This retrospective diagnostic study is aimed to evaluate current diagnostic tools and to develop clinical scores for OA (defined as positive SIC). Data from workers with suspected OA who were exposed to high-molecular-weight (HMW) (n=139) and low-molecular-weight (LMW) agents (n=285) and still working one month before the SIC were evaluated. Logistic regression models were developed in each exposure group. The added values of different objective tests to clinical and exposure characteristics were evaluated. The models were tested for accuracy, and, validated internally by the bootstrapping procedure. The final models were translated into clinical score and the sum scores were stratified into risk groups. In workers exposed to LMW agents, the predictive model did not perform better diagnostically than the methacholine challenge test alone. In the HMW group, the final model including sex, age >40 years, symptom duration ≥1 year, rhinoconjunctivitis, inhaled corticosteroid use, the methacholine challenge test, and specific SPT had a good accuracy and reasonable internal validation. The high probability category of the predictive model had a better specificity and positive predicted value compared to the combination of methacholine challenge test and specific SPT in detecting OA but did not reach the statistical significance. Our results suggest that this model could quantify an individual’s probability of OA. This model emphasizes the necessity of performing both tests in order to have a more accurate diagnosis in workers exposed to HMW agents. In centers where access to SIC is difficult or impossible, our model might be of benefit in diagnosing OA. Nevertheless, external validation of the model is necessary. Key words: occupational asthma, diagnostic model, prevention, clinical score.

Les maladies complexes telles que les maladies cardio-Vasculaires (MCV) sont influencées par des facteurs génétiques et environnementaux. L’estimation du risque cardio-Vasculaire chez un individu est généralement évaluée par la sommation des facteurs de risque reconnu des MCV (p. ex. l’âge, le sexe, le tabac, la pression artérielle et le cholestérol). Dernièrement, plusieurs bio-Marqueurs ont été examiné pour leur aptitude à améliorer la prédiction des maladies cardio-Vasculaires au-Delà des facteurs de risques traditionnels. L’intérêt de découvrir de nouveaux loci est incité notamment par les découvertes qui émergent des études d'association pangénomique (GWAS) qui permettent de tester l’association de variation génétique au risque de contracter une maladie commune. Les GWAS ont considérablement amélioré notre connaissance de l'architecture génétique des maladies cardio-Vasculaires, à ce jour plus de 50 variations génétiques sont formellement associées à des maladies cardio-Vasculaires, de même plus de 200 marqueurs génétiques seraient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (p. ex. le taux sanguin des lipides, la pression artérielle, l’indice de masse corporelle et le diabète de type 2). Le succès remarquable de ces études d’association, qui a permis l’identification de nombreux bio-Marqueurs, a conduit à une réévaluation des données génétiques dans le but de définir des informations cliniquement utiles pour limiter et mieux prédire les risques de maladies, grâce à une application plus efficace des stratégies de prévention. Dans cette thèse, nous examinons tout d'abord une nouvelle approche pour étudier l'architecture génétique de l'hypertension artérielle (HTA; facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires prématurées), puis nous avons constitué plusieurs modèles pour prédire le risque de développer une maladie coronarienne (MC; type le plus commun de MCV), enfin nous avons déterminé une base génétique commune du principal prédicteur de complications cliniques des maladies coronariennes – l'athérosclérose subclinique - afin d'ajouter une valeur pronostique supplémentaire en plus des scores de risque traditionnels à différents âges. Nous avons estimé l'héritabilité de la première mesure de la pression artérielle systolique (PAS) à ~25%/~45% et à ~30%/~37% pour la pression artérielle diastolique (PAD) chez les sujets d’origine Européenne (N = 8901) et d’origine Africaine (N = 2860) faisant respectivement partie de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), en accord avec les études antérieures. Par ailleurs, nous avons développé un moyen de combiner un score de risque génétique (SRC) – somme des effets génétiques parmi un ensemble de marqueurs – avec une évaluation indépendante du risque clinique, en utilisant un système d'équations log-Linéaire. Nous avons employé cet outil à la prédiction de la maladie coronarienne (MC) dans la cohorte ARIC. L'ajout d'un score de risque génétique (SRG) à un score de risque clinique (SRC) améliore à la fois la discrimination et l'étalonnage des maladies coronariennes dans la cohorte ARIC, et révèle par la même comment cette information génétique influence l'évaluation des risques ainsi que l’approche clinique. Enfin, parmi 1561 cas et 5068 contrôles (de la présence ou non de calcifications coronaires), faisant partie de plusieurs ensembles de données cliniques et génétiques disponibles via la base de données NCBI de Génotypes et Phénotypes (dbGAP), nous avons constaté qu’une augmentation d'un écart-Type dans le score de risque génétique de 49 bio-Marqueurs de MC est associée à 28 % d’augmentation de risque de développer une athérosclérose coronarienne subclinique diagnostiquée à un stade avancé (p=1.43x10-16). Cette augmentation du risque est significative dans chaque catégorie d'âge (de 15 ans en 15 ans) (0,01 > p > 9.4x10-7) et a été remarquablement similaire dans toutes les catégories d'âge (test d'hétérogénéité p = 0.98). (...) / Complex diseases such as cardiovascular disease (CVD) are influenced by both genetic and environmental factors. Estimation of an individual’s cardiovascular risk usually involves measurement of risk factors correlated with risk of CVD (e.g. age, sex, smoking, blood pressure, and total cholesterol). Lately, several biomarkers have been evaluated for their ability to improve prediction of cardiovascular disease beyond traditional risk factors. The interest in novel loci is propelled notably by emerging discoveries from the advent of genome-Wide association studies (GWAS) of genetic variants associated with risk for common diseases. GWAS has greatly enhanced our knowledge of the genetic architecture of cardiovascular disease, yielding over 50 variants confirmed to be associated with CVD to date, as well as over 200 associated with traditional cardiovascular risk factors (e.g. lipids, blood pressure, body mass index, and type 2 diabetes mellitus). This recent and continuing success in discovering increasing numbers of robustly associated genetic markers has led to reassessment of whether genetic data can provide clinically useful information by refining risk prediction and moderating disease risk through a more efficient application of prevention strategies. In this thesis, we first address novel approach to survey the genetic architecture of hypertension (i.e. major risk factor for premature CVD), then construct risk prediction models for coronary artery disease (CAD; i.e. most common type of CVD) and finally establish a common genetic basis of the strongest predictor of clinical complications of CAD, subclinical atherosclerosis, to add incremental prognostic value above traditional risk scores across a range of ages. We show that, for first visit measurements, the heritability is ~25%/~45% and ~30%/~37% for systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in European (N=8,901) and African (N=2,860) ancestry individuals from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, respectively, in accord with prior studies. Then we present a means to combine a polygenic risk score - genetic effects among an ensemble of markers - with an independent assessment of clinical risk using a log-Link function. We apply the method to the prediction of coronary heart disease (CHD) in the ARIC cohort. The addition of a genetic risk score (GRS) to a clinical risk score (CRS) improves both discrimination and calibration for CHD in ARIC and subsequently reveal how this genetic information influences risk assessment and thus potentially clinical management. Finally, Among 1561 cases and 5068 controls, from several clinical and genetic datasets available through the NCBI's database of Genotypes and Phenotypes (dbGAP), we found a one SD increase in the genetic risk score of 49 CAD SNPs was associated with a 28% increased risk of having advanced subclinical coronary atherosclerosis (p = 1.43 x 10-16). This increase in risk was significant in every 15-Year age stratum (.01 > p > 9.4 x 10-7) and was remarkably similar across all age strata (p test of heterogeneity = 0.98). We obtained near identical results and levels of significance when we restricted the genetic risk score to 32 SNPs not associated with traditional risk factors. Accordingly, common variation largely recapitulates the known heritability of blood pressure traits. The vast majority of this heritability varies by chromosome, depending on its length, and is largely concentrated in intronic and intergenic regions of the genome but widely distributed across the common allele frequency spectrum. Respectively, our proposed method to combine genetic information at established susceptibility loci with a nongenetic risk prediction tool facilitates the standardized incorporation of a GRS in risk assessment. (...)