Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.

Les enfants ayant un Trouble du Déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) présentent plusieurs caractéristiques distinctives, dont le fait d’avoir de moins bonnes performances à certaines tâches cognitives, et de faire davantage de vagabondage de l’esprit que les individus sans TDAH. Le vagabondage de l’esprit a été associé à deux principales fonctions cognitives chez des adultes en bonne santé (contrôle exécutif et vigilance). Toutefois, aucune étude n’a, à notre connaissance, évalué la relation entre le vagabondage de l’esprit et le contrôle exécutif ainsi que la vigilance chez les individus ayant un TDAH. La présente étude a donc pour objectif d’évaluer la présence d’une relation entre le vagabondage de l'esprit et le contrôle exécutif ainsi qu’entre le vagabondage de l’esprit et la vigilance chez les enfants avec un TDAH. L’objectif secondaire est de comparer la force de cette association pour chacune des deux fonctions cognitives. Pour ce faire, deux méthodes d’investigation sont utilisées : 1) évaluer les relations entre les variables avant intervention; 2) évaluer les relations entre les degrés de changement des variables suite à une intervention de pleine conscience (PC). Les résultats indiquent une absence de relation entre les variables avant l’intervention. Ils indiquent également que l’intervention de PC permet effectivement de moduler le vagabondage de l’esprit. Après l’intervention, aucune relation entre la vigilance et le vagabondage de l’esprit n’est identifiée alors qu’une relation marginalement significative et modérée avec le contrôle exécutif est présente. Les résultats ont des implications méthodologiques puisqu’il s’agit de la première étude à avoir adapté une tâche de vagabondage de l’esprit en contexte de méditation pour les enfants. Elle a également des implications cliniques puisqu’elle révèle une réduction du vagabondage de l’esprit suite à un programme de PC. Enfin, elle a des implications théoriques. Elle permet notamment d’appuyer le modèle d’échec du contrôle exécutif en relation avec le vagabondage de l’esprit et réfute en partie les arguments avancés par la théorie du découplage.

Avec le vieillissement de la population, la prévalence des démences comme la maladie d'Alzheimer (MA) est en augmentation. Il est désormais largement admis que l'identification précoce de la MA est cruciale. Le développement d’outils diagnostiques permettant d'identifier les premiers symptômes de déclin cognitif lié à la MA représente un défi scientifique et clinique important. Clarifier le profil cognitif retrouvé dans le prodrome de la MA (appelé trouble cognitif léger [TCL]) représente un moyen d'atteindre cet objectif. Très peu d’études ont documenté la compréhension du langage non littéral chez les individus avec un TCL, bien qu’une atteinte de cet aspect langagier ait été proposée à titre de marqueur possible de la MA. La présente thèse vise à caractériser la compréhension du langage non littéral, plus particulièrement de l’ironie verbale, chez les individus avec un TCL. L’implication des capacités de mentalisation est également étudiée. Un premier article présente l’état des connaissances actuelles sur la compréhension de l’ironie verbale aux plans clinique et théorique. Un deuxième article documente la compréhension de l’ironie verbale chez des individus présentant un TCL. Les résultats obtenus soulignent la présence de difficultés de compréhension de l’ironie chez des gens ayant un TCL et montrent que ces difficultés sont fortement liées aux capacités de mentalisation des participants. Un dernier article rapporte les résultats d’une étude dans laquelle la compréhension de l’ironie a été examinée en uniformisant l’implication de la mentalisation à travers les différentes conditions de la tâche. L’interprétation des données suggère que les difficultés de compréhension de l’ironie chez les personnes avec un TCL sont associées à d’autres difficultés cognitives (p.ex., fonctions exécutives, mémoire épisodique, mentalisation). Dans l’ensemble, cette thèse contribue à l’avancement des connaissances quant au profil cognitif des individus en prodrome de MA, notamment en ce qui concerne la compréhension de l’ironie verbale et les capacités de mentalisation chez les individus avec un TCL. De plus, les connaissances issues de cette thèse ont des retombées au plan clinique en soulignant entre autres l’importance de la modalité d’évaluation de la compréhension de l’ironie dans le vieillissement en général. Des considérations quant à la conceptualisation de la mentalisation sont également abordées. / With the aging of the population, the prevalence of dementia such as Alzheimer’s disease (AD) is increasing. It is now largely accepted that early identification of AD is crucial. An important scientific and clinical challenge is to develop diagnostic tools allowing identification of the earliest symptoms of AD-related cognitive decline. Clarifying the cognitive profile of the prodromal phase of AD (also known as mild cognitive impairment [MCI]) represents one way to attain this goal. Very few studies have documented nonliteral language comprehension in individuals with MCI, although impairment of this aspect of language has been proposed as a potential marker of AD. This thesis aims to characterize nonliteral language comprehension, more specifically verbal irony comprehension, in individuals with MCI. The relative implication of mentalizing capacity is also studied. The first article presents the current state of knowledge on verbal irony comprehension, at clinical and theoretical levels. A second article documents verbal irony comprehension in individuals with MCI. The results highlight the presence of difficulties in comprehending irony in individuals with MCI and these difficulties are strongly linked to mentalizing abilities. A final article reports the results of a study which examined verbal irony comprehension in elders with MCI by mean of a task which standardized the involvement of mentalizing across task’s conditions. Interpretation of the data suggests that impaired verbal irony comprehension in individuals with MCI is associated with other cognitive difficulties (i.e., executive functions, episodic memory, mentalizing). This thesis contributes to the advancement of knowledge about the cognitive profile of individuals with prodromal AD. In addition, this thesis has clinical implications by highlighting the importance of the evaluation modality of irony comprehension in aging. Considerations regarding the conceptualization of mentalization are also discussed.

Contexte : Chaque année au Canada, près de 420 000 aînés subissent des blessures. Plus de la moitié consulte les départements d'urgence (DU) et 75% de ces aînés seront libérés à domicile. Près de 17% des aînés libérés des DU avec une blessure traumatique mineure subissent un déclin fonctionnel, qui se traduit par des difficultés à réaliser les activités de la vie quotidienne et domestique; un déclin qui persiste 6 mois après la consultation. Les services offerts dans les départements d'urgence ne répondent pas aux besoins spécifiques de ces aînés. Par ailleurs, des preuves convaincantes existent quant aux bénéfices fonctionnels de l'exercice physique chez les aînés en communauté. Toutefois, ce type d'intervention ne fait pas partie des recommandations courantes prodiguées aux aînés blessés lors du congé du département d'urgence. Objectif : Comparer les effets de programmes d'exercice physique (intervention), à la pratique usuelle dans les départements d'urgence (DU) (contrôle) sur le déclin fonctionnel et les capacités physiques des personnes âgées à risque modéré et élevé de déclin fonctionnel, dans les 3 à 6 mois suivant la consultation pour une blessure mineure. Méthodologie : Essai randomisé pragmatique de type «stepped-wedge» dans 4 départements d'urgence canadiens entre 2017 et 2020. Les participants ont été évalués 3 fois : dans les 2 semaines suivant la consultation au DU puis à 3 et à 6 mois post-consultation. L'intervention comprenait des programmes d'exercices misant sur l'endurance, le renforcement musculaire, l'équilibre et la flexibilité. Les exercices étaient adaptés aux deux niveaux de risque et étaient réalisés à une fréquence de 2 à 3 fois par semaine pendant 12 semaines, à domicile ou en communauté sous la supervision d'un professionnel de la santé. La variable principale, le déclin fonctionnel, était définie comme une perte de 2 points sur l'échelle de l'Older American Resource Service (OARS) dans le temps. Les capacités physiques de base (force des membres inférieurs, vitesse de marche et équilibre) ont été mesurées avec le Short Physical Performance Battery (SPPB). Des régressions log-binomiales mixtes linéaires généralisées ont été utilisées pour examiner les effets de l'intervention sur les variables d'intérêt. Résultats : Parmi les 447 participants à risque modéré de déclin fonctionnel, il y avait deux fois moins de perte fonctionnelle à 3 mois dans le groupe intervention que dans le groupe contrôle (13% [IC 95% : 9%-19%] vs 27% [IC 95% : 20%-38%]) ainsi qu'une tendance à l'amélioration de l'équilibre dans le groupe intervention. Parmi les 345 participants à risque élevé de déclin fonctionnel, il y avait une tendance à une amélioration aux scores du SPPB-total et au sous-test de la force des membres inférieurs chez le groupe intervention, mais de grandes variations dans les résultats des participants du groupe contrôle pourraient ne pas avoir permis d'obtenir des différences significatives. Conclusion : Les programmes d'exercice physique de 12 semaines aident à la récupération fonctionnelle précoce après une blessure mineure chez les personnes âgées à risque modéré. Malgré une tendance à l'amélioration avec l'intervention chez les participants à risque élevé de déclin fonctionnel, des programmes d'exercice physique de plus longue durée pourraient être nécessaires pour améliorer davantage leur récupération fonctionnelle et leurs capacités physiques. / Background: Each year in Canada, nearly 420,000 seniors sustain injuries. More than half of them visit emergency departments (ED) and 75% of these individuals will be discharged home. Nearly 17% of seniors discharged from ED with a minor traumatic injury experience functional decline, which translates into difficulty performing activities of daily living and domestic activities; a decline that persists 6 months after consultation. Services offered in ED do not meet the specific needs of these seniors. On the other hand, there is convincing evidence of the functional benefits of exercise for community-dwelling seniors. However, this type of intervention is not a common recommendation for injured seniors discharged from the ED. Objective: To compare the effects of exercise programs (intervention) to usual practice following Emergency Department discharge (control) on functional decline and physical abilities of seniors at moderate and high risk of functional decline, identified using the Canadian Emergency Department Team Initiative - Clinical decision rule (CETIe-CDR), within 3-6 months of consultation for a minor injury. Design and settings: Stepped-wedge pragmatic randomized trial in four Canadian EDs in 2017-2020. Participants were assessed 3 times: within 2 weeks of the ED consultation and at 3 and 6 months post-consultation. Intervention included exercise programs focusing on endurance, muscle strengthening, balance, and flexibility. The exercises were adapted to risk levels and were performed 2-3 times per week for 12 weeks, at home or in the community under the supervision of a health care professional. The primary outcome, functional decline, was defined as a 2-point loss on the Older American Resource Service (OARS) scale. Basic physical abilities (leg-strength, walking speed and balance) were measured by the Short Physical Performance Battery (SPPB). Generalized linear mixed log-binomial regressions were used to examine the effects of intervention on outcomes. Results: Among the 447 moderate-risk participants, there was half as much functional loss at 3-month in intervention vs. control (13% [CI 95%: 9%-19%] vs. 27% [CI 95%: 20%-38%]). A trend for better balance overtime was also observed in the intervention group. Among the 345 high-risk participants, there was a trend in intervention for more improvements overtime on the SPPB-total and leg-strength scores, but wide variations in controls' outcomes may not have allowed for statistical significance. Conclusion: 12-week multicomponent exercise programs help early functional recovery after minor injuries in moderate-risk seniors. Despite a trend toward improvement with intervention in participants at high risk for functional decline, longer-term exercise interventions may be needed to further improve their functional recovery and physical abilities.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Le vieillissement, même normal, s'accompagne de modifications sur le plan physiologique et neurologique et les conséquences sur le fonctionnement cognitif sont parfois importantes. Cette thèse s'intéresse aux troubles de l'attention au cours du vieillissement normal et pathologique, et plus particulièrement à l'attention préparatoire. Dans un premier temps, les principales théories du vieillissement cognitif sont brièvement présentées ainsi que les éléments théoriques ayant motivé les études empiriques rapportées dans la thèse (Chapitre l). Les études empiriques sont ensuite présentées sous forme de chapitres distincts. Les résultats seront finalement discutés dans le contexte des théories actuelles du vieillissement cognitif (Chapitre 8).

Compte tenu du nombre grandissant de cas de maladie d'Alzheimer (MA), il est impératif d'accroître notre compréhension de sa phase prodromique. Cette thèse vise à contribuer aux travaux dans ce domaine en caractérisant le fonctionnement cognitif d’individus à risque de développer la MA : ceux avec un trouble cognitif léger amnésique (TCLa), une dépression gériatrique (DEP) et un TCLa avec symptômes dépressifs concomitants (TCLa/D+). Leurs performances sont comparées à celles de participants contrôles (CONT) dans trois expériences. La première explore l’influence de la valence émotionnelle des stimuli sur les performances mnésiques pour des mots positifs, négatifs et neutres. Comparativement aux mots neutres, les CONT et TCLa/D+ rappellent davantage de mots émotionnels (positifs et négatifs), les TCLa rappellent davantage de mots positifs et les DEP rappellent davantage de mots négatifs. Dans la deuxième expérience, l’influence de la valence et de l’intensité émotionnelles des stimuli sur les performances mnésiques est testée à l’aide d’images. Les résultats révèlent une association entre les images émotionnelles et les performances des TCLa et CONT, et entre les images négatives et les performances des TCLa/D+. La valence n'est pas associée au rappel chez les DEP. Par ailleurs, l’intensité émotionnelle des stimuli est positivement associée au rappel d’images positives chez les CONT, et au rappel d’images négatives chez les TCLa/D+ et DEP. L’intensité est négativement associée au rappel d’images positives chez les TCLa. Dans une troisième étude comparant ces groupes sur leurs connaissances sémantiques d’objets biologiques et manufacturés, seuls les TCLa/D+ présentent des déficits, surtout en ce qui concerne les objets biologiques. En revanche, les TCLa et DEP obtiennent des résultats normaux. Globalement, cette thèse démontre que les individus avec TCLa, TCLa/D+ et DEP présentent des caractéristiques distinctes au plan de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique. Les conclusions ont d’importantes retombées théoriques et cliniques. Notamment, elles éclaircissent les caractéristiques sémiologiques de chaque groupe et appuient la notion qu’ils correspondent à des syndromes distinguables sur le plan du fonctionnement cognitif. De plus, les résultats contribuent à clarifier la nosologie du TCLa/D+, ce qui ouvre la voie aux recherches futures sur les traitements adaptés à cette condition. / As the prevalence of Alzheimer’s disease (AD) rises in Canada and worldwide, it is imperative to increase our understanding of its prodromal stages. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring the cognitive characteristics of three at-risk groups: those with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), late-life depression (LLD) and aMCI with concomitant depressive symptoms (aMCI/D+). The cognitive performance of these groups is compared to that of healthy elderly control subjects (CONT) on three experimental tasks. The first explores the influence of emotional valence on memory for positive, negative and neutral word lists. Results reveal that, compared to neutral words, CONT and aMCI/D+ subjects recall more emotional (positive and negative) words, aMCI subjects recall more positive words, and LLD subjects recall more negative words. The second experiment investigates the effect of valence and intensity on memory for emotional images. Results show that valence is associated with recall of positive and negative images in the aMCI and CONT groups, and with recall of negative images in the aMCI/D+ group. Valence is not associated with recall in the LLD group. In addition, the stimuli’s emotional intensity is positively associated with recall of positive images in CONT subjects, but negatively associated with recall of positive images in aMCI subjects. Intensity is positively associated with recall of negative images in aMCI/D+ and LLD subjects. A third experiment compares these same groups on their semantic knowledge of biological and man-made objects. Only aMCI/D+ are impaired on this task, and their perofmrance is particularly impaired for biological items. Performance of aMCI and LLD groups, on the other hand, is normal. This dissertation provides compelling evidence that aMCI, aMCI/D+ and LLD individuals present distinct cognitive characteristics, namely on tests of episodic and semantic memory. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the semiological features of each group, and corroborate the notion that each of these syndromes is cognitively distinct. In addition, these results contribute to clarifying the nosology of aMCI/D+, which paves the way for future research exploring treatment opportunities for this condition.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Il n’existe à ce jour aucun traitement permettant de guérir les millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) à travers le monde. L’efficacité des traitements pharmacologiques proposés pour en traiter les symptômes étant très modeste, plusieurs interventions non pharmacologiques, dont les interventions ciblant la cognition, sont actuellement en développement. L’effet des interventions cognitives sur les symptômes comportementaux et psychologiques associés à la démence (SCPD) est cependant encore peu connu. Ce mémoire doctoral étudie l’impact d’une intervention de réadaptation cognitive sur douze SCPD. L’étude s’est déroulée sur une période de six mois auprès de quinze participants dans les stades léger à modéré de la MA. L’effet de cette intervention sur le fardeau et la détresse des proches est également observé. Le Chapitre I détaille l’état actuel des connaissances et situe cette étude dans son contexte scientifique. Le Chapitre II présente les résultats de l’étude randomisée contrôlée en chassé-croisé, principalement une augmentation significative des comportements moteurs aberrants chez les participants recevant l’intervention et une diminution significative des idées délirantes pour les deux groupes dans la seconde moitié de l’étude. Le Chapitre III étaye certaines hypothèses explicatives et propose des pistes de recherche futures. Enfin, un regard critique sur ce travail doctoral est posé.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Les données épidémiologiques indiquent que de plus en plus de personnes âgées développeront la maladie d'Alzheimer (MA) dans les années à venir, entraînant des coûts financiers et sociaux considérables. En l'absence d'un traitement capable de guérir cette affection, des scientifiques provenant de plusieurs domaines de recherche tentent de mettre au point des moyens pour en traiter les symptômes. La présente thèse s'inscrit dans cet effort en proposant une intervention dont le but est de réapprendre à des personnes atteintes de MA une activité instrumentale de la vie quotidienne (AIVQ) spécifiquement identifiée comme étant problématique par le patient et son proche. Les chapitres de la thèse présentent la démarche complète de la conception et l'évaluation de cette intervention. Après une introduction présentée au Chapitre I, le Chapitre II met de l'avant une synthèse critique visant à vérifier l'état de la littérature portant sur les interventions cognitives, et plus spécifiquement les écrits adressant la réadaptation cognitive et les techniques de l'apprentissage sans erreur (ASE) et du rappel espacé (RE). Le Chapitre III présente ensuite une étude de cas à niveaux de base multiples portant sur la faisabilité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire d'un programme de réadaptation cognitive basé sur les techniques d'ASE et de RE. Les résultats positifs obtenus chez les deux participants de cette étude de cas ont mené à l'élaboration d'un protocole randomisé contrôlé en chassé-croisé présenté dans le Chapitre IV. Dans cette deuxième étude, 20 participants ont été entraînés deux fois par semaine pendant quatre semaines avec les techniques de l'ASE et du RE. Une différence statistiquement significative a été observée entre le groupe ayant reçu l'intervention et le groupe en attente. Ces améliorations ont été maintenues jusqu'à trois mois après la fin du traitement. L'intervention n'a pas eu d'effet sur la réalisation de l’ensemble des activités de la vie quotidienne, le fonctionnement de la mémoire, le fonctionnement cognitif général, ainsi que le niveau de qualité de vie des patients. Enfin, le Chapitre V se veut une critique de l'ensemble de cette démarche doctorale et propose des pistes de recherche futures.