Regensburg, Universiẗat, Diss., 2008.

HINTERGRUND: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) zeigen eine Fehlfunktion der Epithelbarriere. Antimikrobielle Peptide wie Cathelicidine sind Effektormoleküle des angeborenen Immunsystems auf Epitheloberflächen. Cathelicidine beeinflussen das Bakterienwachstum und die Entzündungsreaktion, und können eine Rolle in der Pathogenes der CED spielen. In dieser Studie wurde die Expression des einzigem humanen Cathelicidin LL37 in Schleimhautbiopsien von Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untersucht. METHODEN: Biopsiematerial aus Colon- und Ileumschleimhaut von insgesamt 61 Patienten (21 Morbus Crohn, 15 Colitis ulcerosa und 25 Kontrollen) wurde mittels Real-Time reverse Transkriptase Polymerasekettenreaktion und Immunhistochemie untersucht. ERGEBNISSE: Die Cathelicidin-Expression ist in Biopsien von Colitis ulcerosa Patienten signifikant erhöht, sowohl aus entzündeten als auch aus nicht entzündeten Darmabschnitten, verglichen mit gesunden Kontrollpatienten. In Biposien von Morbus Crohn Patienten hingegen zeigten die Cathelicidin-Expressionslevel keinen Unterschied beim Vergleich von entzündeten oder nicht entzündeten Darmabschitten mit gesunden Kontrollpatienten. Diese Ergebnisse waren unabhängig vom NOD2-Satus der Patienten. Auch bei Vergleich von Ileumbiopsien konnte kein signifikanter Unterschied in der Cathelicidin-Expression festgestellt werden. Die Biopsien die mittels Immunhistochemie analysiert wurden zeigten Cathelicidin Expression in den oberen Krypten, die in Kontrollen diffus, in Biopsien von Patienten mit CED basal betont ist. DISKUSSION: Bei CED ist die Cathelicidin-Expression im Colon verändert. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Expression erhöht, bei Patienten mit Morbus Crohn nicht. Dies kann die Barrierefunktion des Epithels bei Patienten mit Morbus Crohn beeinträchtigen. / BACKGROUND: Inflammatory bowel diseases (IBDs) are characterized by a breakdown of colon epithelial barrier function. Antimicrobial peptides like cathelicidins are molecules of the innate immune system located at epithelial surfaces. Cathelicidins influence microbial growth and inflammation and may play a role in IBD. In this study, the expression of human cathelicidin LL-37 was investigated in the intestinal mucosa from patients suffering from ulcerative colitis or Crohn's disease. METHODS: Biopsy material from colon and ileal mucosa of a total of 61 patients (21 with Crohn's disease, 15 with ulcerative colitis, 25 control patients) was evaluated for cathelicidin expression by real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction and immunohistochemistry. RESULTS: Cathelicidin expression was significantly increased in inflamed and non-inflamed colon mucosa from ulcerative colitis patients compared to non-inflamed control mucosa. In patients with Crohn's disease cathelicidin expression was not changed in inflamed or non-inflamed colon or ileal mucosa independent of NOD2 status. Biopsies evaluated by immunohistochemistry showed epithelial cathelicidin expression in the upper crypt that was diffuse in controls and only basal in IBD patients. CONCLUSIONS: In IBD the colonic expression of human cathelicidin is altered: cathelicidin expression is increased in inflamed and non-inflamed mucosa in patients suffering from ulcerative colitis but not in Crohn's disease. This deficiency may further compromise the antimicrobial barrier in Crohn's disease.

Ulm, Univ., Diss., 2008.

Thesis (doctoral)--Hamburg, 1982.

Thesis (doctoral)--München, 1983.

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) (enfermedad de Crohn (EC) y Colitis Ulcerosa (CU)), es una enfermedad crónica, poligénica y compleja, de curso recurrente, que afecta al tracto gastrointestinal. Estudios recientes in vitro y modelos experimentales en animales sugieren que el Sistema Endocannabinoide (SE) y la Haptoglobina (Hp) pueden tener un papel protector en la EII. Estudio 1: Sistema Endocannabinoide y EII Se analizó, mediante Western-Blot e inmunohistoquímica, la presencia de los componentes del sistema endocannabinoide (receptores - CB1,CB2-, enzimas de síntesis -DAGL-α/β, NAPE-PLD-, y enzimas de degradación -FAAH y MAGL-) en mucosa de colon de individuos normales, y en pacientes con CU en fase activa, antes de iniciar el tratamiento, y en fase quiescente. Se identificó por primera vez la expresión de todos los componentes del SE en mucosa colónica normal. Como novedades destacan la localización de: CB1 en las células “goblet”; CB2 en las células de Paneth y en los plexos neuroentéricos; FAAH y MAGL en células plasmáticas y polimorfonucleares; enzimas de síntesis en las células epiteliales y en ambos plexos mientéricos. Además, se demostró la presencia de un tono endocannabinoide basal que se modifica en pacientes con CU, tanto en la fase activa como en la fase quiescente: - En pacientes con CU leve-moderada, en fase activa, existe un aumento de la expresión de CB2, cuyos niveles se recuperan en la fase quiescente. - En la fase activa existe una disminución de la expresión de NAPE-PLD, que se recupera en fase quiescente, y un aumento de DAGL-α y MAGL, que se mantienen en la fase quiescente. En conclusión, los componentes del SE se modifican durante la inflamación en la CU , fundamentalmente mediante un aumento de receptores CB2. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos que aumenten el tono endocannabinoide durante la inflamación, podrían ser una nueva vía de investigación en la terapéutica de la EII. Estudio 2: Haptoglobina y EII. La Hp es una proteína con propiedades inmunomoduladoras. Existe un polimorfismo en el gen de la Hp, con 2 alelos: Hp1 y Hp2. El objetivo de este estudio fue investigar el papel genético y funcional de la Hp en la EII. Se genotiparon, utilizando PCR “touch-down", 1061 pacientes con EC , 755 con CU y 452 individuos sanos. La prevalencia de la Hp2 fue mayor en EC y en CU que en los controles. Estos resultados se confirmaron en tríos familiares de EII (464 con EC y 151 con CU), en los que el alelo Hp2 se transmite a los descendientes con mayor frecuencia. Se determinaron además los valores séricos de Hp en 62 individuos sanos. Se observaron valores inferiores en aquellos sujetos con genotipo 22. Se desarrollaron dos modelos murinos de colitis experimental (DSS y OXA) en los que demostró que los ratones KO para el gen de la Hp desarrollaban formas de colitis más graves. Además, en ratones KO para el gen de la Hp, los niveles de mRNA de IL-17, INF-γ, TNF e IL-6 en DSS-colitis y los de IL-13 en OXA-colitis se encontraban elevados. En la DSS-colitis, al añadir IL-23 en los ratones KO para el gen de la Hp, aumentaba significativamente la producción de IL-17. En resumen, el polimorfismo de la Hp está implicado en la susceptibilidad genética a padecer EII, lo que subraya la existencia de mecanismos patogénicos comunes con otras enfermedades de base inmunológica. Además, Hp desempeña un papel en la reducción de la severidad de la inflamación en la colitis experimental y modula la producción de IL-17, por lo que podría tener potenciales aplicaciones terapéuticas en la EII. / Inflammatory Bowel Disease (IBD) (Crohn’s disease (CD) and Ulcerative Colitis (CU)), is a chronic, poligenic, complex and relapsing disease of the gastrointestinal tract. Recent studies in vitro and experimental animal models have suggested a protective role of the Endocannabinoid System (ES) and Haptoglobin in IBD. Study 1: Endocannabinoid system and IBD We examined, using Western-Blotting and immunohistochemistry, the expression of all components of ES (receptors - CB1, CB2-, biosynthesis enzymes -DAGL-α/β, NAPE-PLD-, and degradating enzymes -FAAH y MAGL- in healthy human colonic tissue, and in active UC patients, without any previous treatment, and in quiescent phase. We identified for the first time, the presence of all components of ES in normal colonic tissue. As novelties we pointed out the expression of: CB1 in globlet cells; CB2 in Paneth cells and in neuroenteric plexi; FAAH and MAGL in plasmatic cells and in polymorphonuclear cells; byosynthesis enzymes in epithelial cells and in both mienteric plexi. Besides, we evidenced the presence of a basal endocannabinoid tone modified in UC patients, in active flares as in quiescent phases: - In UC patients with mild-moderate flares, there was an increase in CB2 expression, that returned to normality in the quiescent phase. - In the active phase there was a decrease in NAPE-PLD expression, that recovered in the quiescent phase, and an increase in DAGL-α and MAGL expression, that is maintained in the quiescent phase. In conclusion, the ES components are altered during inflammation in UC, mainly by an increase in CB2 expression. Therefore, the development of new drugs raising the endocannabinoid tone during inflammation may lead to new therapeutical approaches in IBD. Study 2: Haptoglobin and IBD. Hp is a protein with immunomodulatory properties. There is a polymorphism in the Hp gene, with two different alleles: Hp1 and Hp2. The goal of this study was to investigate the role of Hp in IBD, both genetically and functionally. We genotyped, using a “touch-down” PCR, 1061 CD patients, 755 UC patients and 452 healthy individuals. Prevalence of Hp2 was higher in CD and UC patients than in controls. These results were confirmed in IBD trios families (464 CD trios and 151 UC trios) where Hp2 allele was over-transmitted to the affected offspring. We determined serum levels of Hp in 62 healthy controls. Serum Hp values were lower in individuals with genotype 22. We developed two murine models of experimental colitis (DSS and OXA) and we demonstrated that Hp KO mice developed more severe colitis. In Hp KO mice, mRNA levels of IL-17, INF-γ, TNF and IL-6 in DSS-colitis and mRNA levels of IL-13 en OXA-colitis were higher than in WT mice. In DSS-colitis, after adding IL-23, in Hp KO mice production of IL-17 was significantly increased. To summarized, the Hp polymorphism is implicated in genetic susceptibility to IBD, underscoring common pathogenic pathways with other immune-based diseases. Moreover, Hp has a role in reducing the severity of experimental colitis inflammation and it modulates IL-17 production, suggesting potencial therapeutical applications in IBD.

Tesis entregada a la Universidad de Chile en cumplimiento parcial de los requisitos para optar al grado de Doctor en Ciencias con mención en Microbiología / La mayor concentración y diversidad de microorganismos asociados a la microbiota humana reside en el intestino, estableciendo una relación comensal o mutualista con el hospedero, la cual puede verse interrumpida cuando la estructura y composición microbiana es alterada (disbiosis). La disbiosis puede estar asociada a cambios en la dieta, el uso de antibióticos y en una serie de enfermedades, entre ellas las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) como Colitis Ulcerosa (CU) y Enfermedad de Crohn (EC). Si bien la mayor parte de los estudios sobre microbiota intestinal se han realizado a partir muestras de heces debido a su fácil obtención, la microbiota adherente del colon es la más representativa de la comunidad microbiológica que co-evoluciona con el hospedero en el transcurso de la enfermedad, pues ésta puede interactuar de forma más directa con el sistema inmunitario. Considerando los antecedentes expuestos el objetivo de esta tesis es la caracterización de la microbiota adherente de individuos con EII mediante análisis de secuenciación masiva y generación de librerías de rDNA16S, a partir de muestras de biopsias de individuos chilenos y españoles (n=66) diagnosticados con EC, CU y controles (CTL). Nuestros resultados mostraron diferencias significativas entre la abundancia relativa de las phyla Proteobactería y Firmicutes entre individuos con EII y CTL, sin embargo no observamos diferencias significativas entre la microbiota de individuos con CU y EC. Por otro lado, a diferencia de los estudios realizados con muestras de heces, donde los individuos con EII fueron clasificados en grupos únicos y definidos (EC, CU o CTL), en nuestro estudio los individuos con EII se clasificaron en 5 grupos distintos según su composición microbiana. Los grupo denominados EII-1, EII-3, EII-2 y EII-5 albergaron únicamente individuos con EC y CU, presentando un enriquecimiento de las phyla Bacteroidetes (34.5%), Proteobacteria (75.4%), y de las Unidades Filogenéticas Operacionales (OPUs) afiliadas a las bacterias Ruminococcus gnavus (9.75%); Cupriavidus necator/Ralstonia pickettii (6.60%); Brevundimonas diminuta/Brevundimonas vancanneytii (5.87%) y Klebsiella oxytoca (32.16%). El grupo EII-4 contuvo individuos con EII y CTL mostrando un enriquecimiento del phylum Firmicutes (59.85%) y OPUs afiliados a Faecalibacterium prausnitzii (14.67%), (bacteria características de individuos sanos). Sumado a los anterior aquellos individuos pertenecientes a los grupos EII-3, EII-2 y EII-5 presentaron abundancias que abarcaron entre el 12.74 al 55.60% en OPUs afiliados a bacterias anaeróbicas facultativas y abundancias del 4.25% al 9.68% en OPUs afiliados a bacterias aeróbias estrictas. Por el contrario, los grupos EII-4 y EII-1 abarcaron abundancias del 41.21% al 45.3% en OPUs afiliados a bacterias anaerobias obligadas y abundancias cercanas al 1.5% en OPUs afiliados a bacterias aerobias estrictas. Además, los análisis de correlación mostraron asociaciones negativas entre los OPUs anaerobios facultativos o aerobios, (indicadores de individuos con EII pertenecientes a los grupos EII-1, EII-2, EII-3, EII-5) con aquellos OPUs anaerobios (indicadoras de EII-4). Este tipo de correlación da cuenta de relaciones de competencia (exclusión) entre estas bacterias, dadas posiblemente por las condiciones ambientales del intestino, es decir un incremento en los niveles de oxígeno durante el proceso de inflamación. Estos resultados concuerdan con lo sugerido en la “hipótesis del oxígeno”, donde se plantea que en condiciones de inflamación crónica las paredes intestinales de individuos con EII conducen a una mayor liberación de hemoglobina (que lleva oxígeno), y especies reactivas de oxígeno a la luz del intestinal. Sumado a lo anterior, los colonocitos bajo señales pro-inflamatorias realizarían un cambio en su metabolismo hacia una glicólisis anaeróbica, la cual no consume oxígeno permitiendo que este difunda hacia el epitelio intestinal conduciendo así un ambiente favorable para bacterias anaerobias facultativas y aerobias. En este contexto, uno de los componentes de la respuesta inmune innata que parece controlar la población que conforma la microbiota intestinal son los péptidos antimicrobianos (PAMs). Entre los PAMs estudiados en el epitelio colónico se encuentran las Catelicidina (CAMP) y β-defensinas (hBD), los cuales poseen actividad antimicrobiana sobre grupos bacterianos específicos. Modelos murinos que sobreexpresan PAMs muestran una disbiosis con respecto a sus pares silvestres, dando cuenta de la importancia de los PAMs como reguladores de la composición microbiana intestinal. Adicionalmente, investigaciones recientes han demostrado que pacientes con EII poseen una expresión alterada de PAMs con respecto a individuos CTL. En esta línea de pensamiento, esta tesis propuso como hipótesis “El aumento de la población de Proteobacteria observado en la mucosa intestinal en pacientes con EC con respecto a pacientes CU, se asocia con la disminución en la expresión de péptidos antimicrobianos CAMP y hBD 2-4”. Sin embargo, debido al bajo número de muestras que permitieran obtener un RNA íntegro y de calidad para analizar los niveles de expresión de los PAMs CAMP y hBD-2, no fue posible demostrar que nuestros resultados fueron significativos en la correlación con respecto a los phylum bacterianos. En esta condición esta hipótesis no puede ser aceptada ni rechazada. / The highest concentration and diversity of microorganisms belonging to the human microbiota reside in the intestine, establishing a commensal or mutualistic relationship with the host. This relationship can be modified when the microbial structure and composition is altered (dysbiosis). Dysbiosis may be associated to changes in diet, use of antibiotics and to a number of diseases, including inflammatory bowel diseases (IBD) such as Ulcerative Colitis (UC) and Crohn's Disease (CD). Although, due to the easiness to collect them, most of the studies on intestinal microbiota are carried out analyzing stool samples, the adherent microbiota of the colon is representative of the microbial community which co-evolves with the host, interacting directly with the immune system, during the course of the disease. Considering the above, the aim of this thesis was to characterize the adherent microbiota of individuals suffering IBD by means of massive sequencing analysis. Samples (biopsies) were obtained from Chilean and Spanish individuals (n = 66) diagnosed with CD, UC, and control (CTL). Our results showed significant differences between the relative abundance of phyla Proteobacteria and Firmicutes among individuals with IBD and CTL but no differences were observed when comparing the microbiota of individuals with UC and CD. Unlike the studies based on stool samples, in which individuals with IBD are classified as unique and defined groups (CD, CU or CTL) in our study individuals with IBD were classified into five different groups according to their microbial composition. Groups IBD-1, IBD-3, IBD-2 and IBD-5 contained only individuals with CD and UC, presenting an enrichment of phyla Bacteroidetes (34.5%) and Proteobacteria (75.4%) and Operational Phylogenetic Units (OPUs) affiliated with bacteria Ruminococcus gnavus (9.75%) ;Cupriavidus necator / Ralstonia pickettii (6.60%); Brevundimonas diminuta / B revundimonas vancanneytii (5.87%) and Klebsiella oxytoca (32.16%). Group IBD-4 contained individuals with IBD and CTL showing an enrichment of phylum Firmicutes (59.85%) and OPUs affiliated with Faecalibacterium prausnitzii (14.67%), (bacterium characteristic of healthy individuals). In addition to the above, individuals belonging to groups IBD-3, IBD-2 and IBD-5 showed abundances between 12.74 to 55.60% of OPUs affiliated to anaerobic or facultative bacteria, and abundances of 4.25% to 9.68% of OPUs affiliated to obligate aerobes. On the contrary, groups IBD-4 and IBD-1 showed abundances of 41.21% to 45.3% of OPUs affiliated with obligated anaerobic bacteria and abundances close to 1.5% of OPUs affiliated to obligated aerobic bacteria. In addition, correlation analyzes showed negative associations between facultative anaerobic and aerobic OPUs (indicators of individuals with IBD belonging to groups IBD-1, IBD-2, IBD-3, IBD-5) with those obligated anaerobic OPUs (indicators of IBD-4). This kind of correlation exemplifies competition relationships (exclusion) between these bacteria, possibly due to the environmental conditions of the intestine, i.e. an increase in oxygen levels during the process of inflammation. These results are consistent with the "oxygen hypothesis" which proposes that in/under conditions of chronic inflammation, causing the release of oxygen carrying hemoglobin in the intestinal mucosa and reactive oxygen species in the intestinal lumen. In addition, colonocytes under pro-inflammatory signals shift their metabolism towards an oxygen consuming anaerobic glycolysis, increasing epithelial oxygenation which leads to a favorable environment for facultative and aerobic bacteria. One of the components of the innate immune response that seems to control the microbial population are the antimicrobial peptides (AMPs). Among the AMPs studied in the colonic epithelium, Cathelicidin (CAMP) and β-defensins (hBD), which have antimicrobial activity on specific bacterial groups, can be mentioned. Murine models overexpressing AMPs showed a dysbiosis when compared to their wild type mates, revealing the importance of AMPs as regulators of the intestinal microbial composition. Additionally, recent research showed that patients with IBD have an altered expression of AMPs when compared to CTL individuals. In this context, this thesis proposed the following hypothesis: "The increase in the population of Proteobacteria observed in the intestinal mucosa in patients with CD when compared to patients with UC is associated with the decrease in the expression of antimicrobial peptides CAMP and hBD 2-4". However, due to the low number of samples that allowed to obtain a high-quality RNA to analyze the levels of expression of the CAMP and hBD-2 MAPs, it was not possible to demonstrate that our results were significant in the correlation of MAPs with bacterial phyla. In this condition this hypothesis cannot be accepted or rejected. / Fundación Maria Ghilardi, beca para estudios de postgrado durante el año 2013, Comisión Nacional de Ciencia y Tecnología (CONICYT-21140975), beca para estudios de Doctorado (años 2014-2017) y FONDECYT 1161161. / 15 de julio 2019

Las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa son una de las manifestaciones extraintestinales menos frecuentes. La afectación pulmonar subclínica es mas frecuente que la enfermedad pulmonar activa. En una revisión publicada en el año 2003, los autores destacan como un 62,5% de los casos registrados presentan afectación pulmonar subclinica (alteraciones en la espirometría, volúmenes pulmonares, difusión pulmonar, permeabilidad pulmonar o hallazgos en el lavado broncoalveolar). La determinación de óxido nítrico en aire exhalado (ENO) y la provocación bronquial con adenosina 5´-monofosfato (AMP) y metacolina han permitido estudiar la inflamación y las alteraciones estructurales bronquiales mediante métodos no invasivos. Los objetivos del estudio fueron identificar diferencias en la prevalencia y grado de hiperrespuesta bronquial (HRB) a AMP y en la concentración de ENO entre individuos con colitis ulcerosa y controles sanos. Se incluyeron 24 pacientes con colitis ulcerosa activa o inactiva (índice de Truelove-Witts modificado) y 24 sujetos sanos. Los participantes no tenían enfermedades pulmonares concomitantes, su función pulmonar basal era normal, no eran fumadores y no sufrían enfermedades alérgicas. No habían recibido glucocorticoides o sufrido infecciones respiratorias en las cuatro semanas previas. La radiografía de tórax de los pacientes con colitis ulcerosa debía ser normal. Ambos grupos no tuvieron otras enfermedades concomitantes graves o mal controladas. El estudio fue transversal y abierto, constando de 3 visitas. En la visita 1 se recabó la historia clínica de los participantes y se les efectuó una exploración física. En la visita 2 se efectuaron pruebas cutáneas con método prick test a los alergenos respiratorios relevantes de nuestro medio, espirometría, determinación de ENO y provocación bronquial con AMP o metacolina (el orden de las exploraciones se aleatorizó). En la visita 3 se realizó determinación de ENO, espirometría y la provocación bronquial con el broncoconstrictor no empleado en la visita 2. Los resultados demuestran que aunque la prevalencia de HRB a AMP (PC20 ≤400mg/ml) en los pacientes con colitis ulcerosa fue similar a la identificada en sujetos sanos, estos presentaron una significativamente mayor respuesta bronquial a AMP (valorada mediante el índice de reactividad (IR) propuesto por Burrows y cols) que los individuos sanos (IR 4,2% / log mg/ml 95% IC 3,4-5,0 en colitis ulcerosa e IR 3,2% / log mg/ml (95% IC 2,8-3,7) en los controles sanos, p = 0,034. No hubo diferencias significativas en la prevalencia y grado de respuesta bronquial a metacolina ni en las concentraciones de ENO entre ambas poblaciones. La respuesta bronquial a AMP y a metacolina, así como los valores de ENO, no mostraron ninguna relación con la actividad, extensión o tiempo de evolución de la colitis ulcerosa. La correlación entre el IR a metacolina y AMP fue significativa (r = 0,56, p = 0,004) en los pacientes con colitis ulcerosa. En este grupo también se detectó una correlación significativa entre el FEV1% (en % del teórico) y la relación FEV1/FVC y el IR a metacolina (r = −0,44, p = 0,03 y r = −0,49, p = 0,01, respectivamente). En conclusión: la respuesta a AMP inhalado puede usarse para identificar cambios inflamatorios subclínicos en las vías aéreas de pacientes con colitis ulcerosa. Estos cambios sin embargo, no pudieron ser identificados con la determinación de la respuesta bronquial a metacolina ni mediante la determinación de la concentración de óxido nítrico en aire exhalado. Por otra parte la disociación entre la respuesta a AMP y la concentración de ENO, sugieren que los mecanismos que inducen ambos procesos son independientes. / Previous studies have demonstrated that airway responsiveness to direct bronchoconstrictor agents (histamine or methacholine) is increased in a significant proportion of subjects with ulcerative colitis. However, the airway responsiveness of these patients to adenosine 5´-monophosphate (AMP), an indirect bronchoconstrictor agent, has never been investigated. The aim of the present doctoral thesis was to determine differences in exhaled nitric oxide (ENO) and airway responsiveness to AMP between subjects with ulcerative colitis and healthy controls. Forty-eight nonsmoking adults (24 with ulcerative colitis and 24 healthy subjects) were challenged with increasing concentrations of AMP and methacholine. ENO levels were also measured before spirometry and challenge testing. All patients with ulcerative colitis had normal chest x- ray studies and none had current o previos respiratory syptoms. The response to each bronchoconstrictor agent was expressed by the bronchial responsiveness index (BRI), whereas ENO was measured with the single exhalation method. The mean (95% CI) BRI values for AMP were significantly higher in subjects with ulcerative colitis than in healthy controls: 4,2 %/log mg/ml (3,4-5,0) vs 3,2 %/log mg/ml (2,8-3,7, P= 0,03). By contrast, methacholine BRI and ENO values were similar in the two groups. In subjects with ulcerative colitis, BRI values for methacholine and AMP were significantly related (r = 0,56, P = 0,004). However, not significant correlation was found between ENO values and methacholine or AMP BRI. In addition, ENO values were not related with the activity or duration of the disease. We conclude that the response to inhaled AMP can be used to identify subclinical inflammatory changes in the airways of subjects with ulcerative colitis. These changes, however, cannot be identified with the determination of airway responsiveness to methacholine. Furthemore the dissociation between the response to AMP and ENO levels suggests that the mechanisms that induce these two changes are indepent.

Hintergrund: Patienten mit chronischen entzündlichen Erkrankungen sind aufgrund ihrer Grundkrankheit, aber auch durch die häufig notwendige immunsuppressive Therapie gefährdet, an einer impfpräventablen Infektionskrankheit zu erkranken. In einer Stichprobe sollte der Impfstand bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) erhoben werden. Besondere Beachtung galt Vorbehalten der Patienten gegen die empfohlenen Schutzimpfungen. Methoden: Wir baten 203 Patienten mit CED (davon 57% Mb. Crohn, 63% weiblich; medianes Alter 36 Jahre), die im letzten Jahr keine Impfberatung erhalten hatten, einen Fragebogen mit 38 Fragen zu beantworten. Zudem wurden alle Impfnachweise erfasst und mit den aktuellen Empfehlungen der Ständigen Impfkommission abgeglichen. Die Befragung erfolgte vom 1.4. bis 30.9.2009. Ergebnisse: Nur 83% der Patienten hatten einen Impfausweis. Es fanden sich erhebliche Impfdefizite; so wurden in den letzten zehn Jahren nur 67% der Patienten gegen Tetanus und 21% gegen Pertussis geimpft, 28% nahmen die Impfung gegen die saisonale Grippe 2008 wahr und nur 9% wurden jemals gegen Pneumokokken geimpft. Im Subgruppenvergleich von Patienten mit TNF-Blockern (n=39) mit denjenigen Patienten, die noch nie eine immunsuppressive Dauertherapie erhielten (n=67), zeigten sich keine Unterschiede. 80% der Patienten wären bereit, alle offiziell empfohlenen Schutzimpfungen durchführen zu lassen. 22% aller Patienten gaben an, Schutzimpfungen zu vermeiden, weil sie Nebenwirkungen befürchteten, 15% weil das Immunsystem „nicht intakt“ ist und 9% befürchten eine Verschlimmerung der CED durch eine Impfung. Schlussfolgerungen: Der Impfstand in der untersuchten Stichprobe war unzureichend. Es fand sich insbesondere eine deutliche Diskrepanz zwischen der hohen Bereitschaft der Patienten, Schutzimpfungen durchführen zu lassen, und dem tatsächlichen Impfstand. Unsere Daten legen die Notwendigkeit einer erhöhten ärztlicher Wachsamkeit für Impflücken bei immunsuppressiv behandelten Patienten nahe. / Background: Patients with chronic inflammatory diseases are at increased risk for vaccine preventable infectious diseases. This is caused by the inflammatory state itself as well as often necessary immunosuppressive therapy. In a random sample, we investigated whether patients with inflammatory bowel disease (IBD) are sufficiently vaccinated. Special attention was spent to arguments for vaccine refusal. Methods: Between 1.4.2009 and 30.9.2009, we asked 203 consecutive IBD patients (thereof 57% Crohn’s disease, 63% female; median age 36 years), who got no vaccination advise within the last year to answer a questionnaire with 38 questions. As well, the vaccination cards were adjusted with the official recommendations. Results: Only 83% of patients had a vaccination card. We recognized substantial vaccination deficiencies. Within the past 10 years, only 67% of patients had tetanus and 21% had pertussis vaccination. Only 28% had an influenza vaccination in 2008 and only 9% were ever immunized against pneumococcus. A subgroup analysis of patients with TNF-blockers (n=39) with patients, who never had immunosuppressive therapy (n=67) revealed no difference. 80% of all patients are willing to adhere to all officially recommended vaccinations. 22% and 15% of patients stated that they avoid vaccinations as they afraid side effects or as they assess their immune system as not intact. Nine per cent feared a worsening of IBD after vaccination. Conclusions: In this random sample, the adherence to vaccination recommendations was low. We observed a marked difference between the willingness of IBD patients for immunizations and the realized vaccinations. Our data suggest that an increased medical awareness for vaccination deficiencies in immunosuppressed patients is mandatory.

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