Submitted by Diogo Misoguti (diogo.misoguti@gmail.com) on 2017-12-20T11:43:39Z No. of bitstreams: 1 Karina Kores Dorsa.pdf: 911771 bytes, checksum: ca19244fb37aa89a8027b2aed43157b5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-20T11:43:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Karina Kores Dorsa.pdf: 911771 bytes, checksum: ca19244fb37aa89a8027b2aed43157b5 (MD5) Previous issue date: 2013 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / O estresse precoce representa um importante fator de risco para transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão. Suas consequências tardias dependem, entre outros fatores, do período de desenvolvimento em que o evento adverso ocorre, em um fenômeno conhecido como timing effect. O objetivo do presente estudo foi avaliar a influência da privação materna (PM) em dois momentos do desenvolvimento neonatal sobre os comportamentos do tipo-depressivo e do tipo-ansioso, em ratos machos adultos, correlacionando esses dados com o perfil monoaminérgico desses animais. Após o nascimento, um terço das ninhadas foi submetido à PM no 3º dia pós-natal (PM3); outro terço, submetido à PM no 11º dia (PM11) e o último terço não foi submetido a nenhuma manipulação neonatal (CTL). Na idade adulta os ratos machos foram alojados individualmente e avaliados primeiramente quanto ao comportamento tipo-depressivo, realizada pela medida do consumo de sacarose durante o paradigma do estresse crônico moderado (ECM). Para tanto, metade dos animais de cada ninhada foi submetida ao paradigma do ECM enquanto que a outra metade foi utilizada como controle deste paradigma (NECM), totalizandose seis subgrupos: CTL-NECM, PM3-NECM, PM11-NECM, CTL-ECM, PM3- ECM e PM11-ECM. O comportamento-tipo ansioso foi avaliado, ao final deste paradigma, no labirinto em cruz elevado (LCE). O perfil de liberação de corticosterona (CORT) foi avaliado imediatamente antes da exposição ao LCE e 30 e 60 minutos após o teste. Por fim, foi realizada a determinação das concentrações de monoaminas cerebrais por HPLC. Os resultados mostraram que: 1) a PM11 produziu menor ganho de peso ao longo do período avaliado; 2) embora o ECM tenha resultado em comportamento anedônico, a PM não modificou esse efeito; 3) os grupos PM3 e PM11 apresentaram redução de comportamento ansioso quando alojados individualmente na idade adulta, mas não submetidos ao ECM; 4) o ECM induziu aumento da resposta de CORT ao LCE; 5) os animais PM3 e PM11, alojados individualmente e não submetidos ao ECM, apresentaram redução das concentrações de serotonina na amígdala. Esses resultados podem ser interpretados à luz da hipótese match/mismatch, que postula que respostas comportamentais, neuroendócrinas e neuroquímicas adaptativas resultariam de uma consonância entre as experiências neonatais e experiências na idade adulta. Segundo essa hipótese, indivíduos submetidos a estressores na infância poderiam exibir comportamentos mais adaptativos em situações de estresse na idade adulta

O gás composto monóxido de carbono (CO), está envolvido na modulação de diferentes funções orgânicas, tais como a regulação cardiovascular, a temperatura corporal e a nocicepção. A participação do CO nos processos fisiológicos ocorre por meio da atividade da enzima heme-oxigenase (HO), e seu produto CO, o qual por sua vez aumenta a produção de guanosina monofosfato ciclíco intracelular (GMPc). De particular interesse, o locus coeruleus possui elevada expressão da enzima HO-2 sugerindo o envolvimento do gasotransmissor CO na modulação das funções executadas por esta estrutura encefálica. O objetivo deste trabalho foi avaliar o envolvimento da via HO-CO do LC na modulação da ansiedade, avaliada pelo teste de labirinto em cruz elevado e teste claro-escuro; nocicepção aguda, avaliada pelo teste de retirada de cauda e a nocicepção inflamatória, avaliada pelo teste de formalina em ratos. Para atingir estes objetivos, ratos (± 250grs; Wistar) foram anestesiados (ketamina 75 mg/kg e xilasina 10 mg/kg i.m.) e submetidos à cirurgia estereotáxica para implante unilateral de cânulas-guias direcionadas para o LC, e para o ventrículo lateral. Após o período de recuperação, os ratos foram divididos em distintos grupos experimentais para administração intra-LC do ZnDPBG (inibidor inespecífico da enzima HO, nas doses 5,50 ou 200 nmol/0,1 µl) ou seu veículo, Na2CO3 (50 mmol/0,1 µl); do Heme-lisinato (150, 300 ou 600 nmol/0,1 µl) ou seu veículo, L-lisina (14,2 µmol/0,1 µl); do ODQ i.c.v. (inibidor específico da enzima guanilase ciclase solúvel, 1,3 nmol/1,0 µl) ou seu veículo (DMSO 1%, 1,0 µl) e após 15 min o Heme-lisinato (600 nmol/0,1 µl) ou seu veículo (L-lisina, 14,2 µmol/0,1 µl), intra-LC. Após o tempo de 15 min, os ratos foram avaliados no teste de LCE ou no TCE por 5 minutos, no teste de retirada de cauda por 120 minutos e no teste de formalina intra-podal por 45 minutos. Os resultados obtidos mostram que o aumento da produção do neuromodulador gasoso CO no LC, pela ativação da via HO-CO-GMPc com Heme-lisinato, promove efeito ansiolítico avaliado no teste do LCE e no TCE, evidenciado pelo aumento do tempo de permanência e pelo aumento do número de entradas nos braços abertos do LCE, e pelo aumento tempo de permanência no compartimento claro do TCE. Este efeito ansiolítico é dependente da atividade de GMPc intracelular, desde que o tratamento i.c.v. com inibidor específico da enzima GCs bloqueou os efeitos do Heme-lisinato no LCE e no TCE. Ainda, a ativação da via HO-CO-GMPc por meio da administração intra-LC do Heme-lisinato promoveu efeito antinociceptivo frente estímulo térmico agudo (teste de retirada de cauda em ratos), sendo este efeito dependente da atividade do GMPc, desde que o pré-tratamento com o inibidor da enzima guanilase ciclase solúvel, ODQ, bloqueou o aumento do IARC. O bloqueio da via HO-CO promove efeito hipernociceptivo em modelo de dor inflamatória, desde que o tratamento intra-LC com inibidor inespecífico da HO, ZnDPBG aumenta o número de sacudidas no teste de formalina intra-podal. Assim, este estudo é pioneiro em demonstrar que o neuromodulador CO do LC modula a ansiedade e a nocicepção aguda térmica e inflamatória. / The gas composed carbon monoxide (CO) is involved in the modulation of various physiological functions such as cardiovascular regulation, nociception and body temperature. CO participation in physiological processes occurs through the activity of the enzyme heme oxygenase (HO), and its product CO, which in turn increases the production of intracellular cyclic guanosine monophosphate (cGMP). In particular interest, the locus coeruleus (LC) has a high HO-2 enzyme expression suggesting the involvement of CO in the modulation of the functions performed by this brain structure. The aim of this study was to evaluate the involvement of HO-CO pathway of LC in modulating anxiety, assessed by elevated plus maze test and light-dark box test. Additionally, acute nociception, as assessed by the tail flick test and inflammatory nociception, as assessed by formalin test in rats were analyzed after HO-CO pathway activation. Rats (±250 grs; Wistar) were anesthetized (ketamine 75 mg/kg and xylazine 10 mg/kg im) and underwent stereotactic surgery for cannulas guides unilateral implantation directed to the LC, and to the lateral ventricle. After the recovery period, rats were divided into distinct experimental groups for intra-LC ZnDPBG (nonspecific enzyme inhibitor HO doses 5, 50 or 200 nmol/0.l µl) or its vehicle, Na2CO3 (50 mmol/0.l µl); Heme-lysinate (150, 300 or 600 nmol/0.l µl) or its vehicle, L-lysine (14.2 nmol/0.1 µl), the ODQ i.c.v. (specific inhibitor of the enzyme guanilase soluble cyclase, 1.3 nmol/1.0 µl) or its vehicle (1% DMSO, 1.0 µl) and after 15 min the Heme-lysinate (600 nmol/0.1 µl), or its vehicle (L-lysine, 14.2 mmol/0.1 µl), intra-LC. After time 15 min, rats were evaluated in the EPM test or LDB for 5 minutes and in the tail flick test for 120 minutes and in the formalin test for 45 minutes. The results show that CO increased production in LC, by HO-CO-cGMP pathway activation, promotes anxiolytic effect evaluated in the EPM test and LDB. The anxiolytic effect is dependent on the activity of intracellular cGMP, since treatment i.c.v. with enzyme sGC inhibitor blocked the effects of Heme-lysinate. Moreover, the activation of the HO-CO-cGMP pathway into the LC promoted antinociceptive effect in the tail flick test, this effect being dependent on the activity of cGMP, since pre-treatment with the guanilase cyclase soluble inhibitor, ODQ, blocked the increase in analgesic index. Furthermore, the block of the HO-CO pathway intra-LC promoted hypernociception in a model of inflammatory pain, since treatment with nonspecific inhibitor HO, ZnDPBG, increases the nociceptive behavior in the formalin test. Thus, this study is the first to demonstrate that the CO neuromodulator into LC modulates anxiety and acute thermal and inflammatory nociception.

Condições músculo-esqueléticas como as desordens da articulação temporomandibular (ATM) são as principais causas de dor não odontogênica na região orofacial e incluem um grupo de condições usualmente acompanhadas de dor na região das ATMs e dos músculos mastigatórios, limitação da abertura bucal e dores de cabeça. Pacientes com desordens da articulação temporomandibular (DTM) também podem apresentar desordens relacionadas ao estresse caracterizadas por alterações somáticas e psicológicas como fadiga, distúrbios do sono, ansiedade e depressão. A causa exata das DTMs ainda não é completamente entendida, mas acredita-se que envolva fatores fisiológicos, comportamentais e ambientais. É possível que alguns sintomas de DTM e dor orofacial sejam apenas manifestações somáticas de estresse emocional. De fato, situações de estresse promovem uma série de mudanças fisiológicas e comportamentais que podem afetar os sistemas hormonais e de neurotransmissores. Estudos demonstraram que o CRF e seus receptores medeiam respostas comportamentais, endócrinas e autonômicas para o estresse, além de estar envolvidos em outras funções, como na modulação nociceptiva. O objetivo deste trabalho foi avaliar a nocicepção e o comportamento emocional em ratos com inflamação persistente nas ATMs, induzida por administração de adjuvante completo de Freund (CFA) em diferentes situações de estresse (agudo - EA, crônico repetido - ECR e crônico variado - ECV), bem como a ação do antidepressivo tricíclico (inibidor da recaptação de catecolaminas), imipramina, nessas respostas. Ainda, investigou-se o possível envolvimento de receptores CRF do núcleo central da amígdala (CEA) na modulação nociceptiva de animais com inflamação persistente das ATMs. Os resultados mostraram que a inflamação persistente das ATMs promoveu alodinia mecânica orofacial e hiperalgesia secundária. O EA per se promoveu analgesia nos animais sem inflamação das ATMs, além de reverter a alodinia mecânica e a hiperalgesia secundária induzidos pelo CFA intra-articular. Ainda, o ECV e o ECR promoveram per se hiperalgesia nos animais sem inflamação, mas não alteraram o efeito da administração intra-articular de CFA. Em adição, a inflamação persistente das ATMs promoveu alterações comportamentais com efeitos ansiogênicos significativos que não foram alterados pela exposição dos animais ao EA ou ECR. Em contrapartida, o ECV demonstrou efeito ansiogênico nos animais sem inflamação, porém não houve alterações nos animais com inflamação persistente nas ATMs. Em adição, a administração de imipramina reverteu a hiperalgesia, exercendo, dessa forma, efeito analgésico, e o efeito ansiogênico causado pelo CFA intra-articular. Com relação ao envolvimento de receptores para CRF no CEA verificamos que sua ativação promoveu analgesia nos animais sem inflamação das ATMs e ainda reverteu a hiperalgesia decorrente da administração intra-articular do CFA. Assim, nossos resultados sugerem que a inflamação persistente nas ATMs induzida por CFA produz efeitos ansiogênicos e aumenta a sensibilidade nociceptiva, bem como situações de estresse agudo e crônico podem modular essas alterações. Ainda, os efeitos da inflamação persistente podem ser revertidas pelo tratamento sistêmico com imipramina, e pela administração de agonista de receptores CRF no CEA. / Musculoskeletal conditions such as disorders of the temporomandibular joint (TMJ) are the main cause of non-odontogenic pain in the orofacial region and include a group of conditions usually accompanied by pain in TMJ region and masticatory muscles, limitation of mouth opening and headache. Patients with temporomandibular joint disorders (TMD) may also show related stress disorders characterized by somatic and psychological changes such as fatigue, sleep disturbances, anxiety and depression. The exact cause of TMD is not yet completely clarified, but is believed to involve physiological, behavioral and environmental factors. It is possible that some symptoms of TMD and orofacial pain are only somatic manifestations of emotional stress. In fact, stressful situations promote a series of physiological and behavioral changes that may affect hormonal and neurotransmitter systems. Studies have shown that CRF and its receptors mediate behavioral, endocrine and autonomic responses to stress, in addition to being involved in other functions such as nociceptive modulation. The aim of this study was to evaluate emotional behavior and nociception in rats with persistent inflammation in TMJ induced by administration of complete Freund\'s adjuvant (CFA) in different stress situations (acute stress - AS, chronic restraint stress - CRS and unpredictable chronic stress - UCS) and the action of the tricyclic antidepressant (catecholamine reuptake inhibitor), imipramine, in these responses. In addition, we investigated the possible involvement of CRF receptors in the central nucleus of the amygdala (CEA) in nociceptive modulation in animals with persistent inflammation of the TMJs. The results have shown that persistent TMJ inflammation produced mechanical orofacial allodynia and widespread secondary hyperalgesia. AS induced analgesia in animals without TMJ inflammation and reversed both mechanical allodynia and secondary hyperalgesia induced by intra-articular CFA injection. In addition, CRS and UCS induced hyperalgesia in animals without inflammation, but did not alter the effect of intra-articular administration of CFA. Also, the persistent inflammation of the TMJ promoted behavioral changes with significant ansiogenic effects that were not altered by exposure of the animals to AS or CRS. In contrast, UCS showed ansiogenic effect in animals without inflammation, but no changes in animals with persistent TMJ inflammation. In addition, administration of imipramine had an ansiogenic and analgesic effect, reversing the hyperalgesia caused by intra-articular CFA administration. Regarding the involvement of CRF receptors in the CEA this study demonstrated that this activation promoted analgesia in animals without inflammation of the TMJ and was able to reverse the hyperalgesia caused by intra-articular CFA administration. Thus, our results suggest that persistent temporomandibular inflammation induced by CFA produces anxiogenic effects and decreases nociceptive sensitivity and situations of acute and chronic stress can modulate these changes. In addition, these changes can be reversed by systemic treatment with imipramine and by administration of CRF receptor agonist in CEA.

Made available in DSpace on 2011-03-23T21:19:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Item created via OAI harvest from source: http://www.bdtd.ufpa.br/tde_oai/oai2.php on 2011-03-23T21:19:13Z (GMT). Item's OAI Record identifier: oai:bdtd.ufpa.br:64 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Recent studies done by behavior analysts have aimed at gaining more knowledge about the function which self-descriptive accounts of feelings, emotions and motivational states (SEM) can have on the therapeutic process. This would allow for the development of a model of behavior-analytic intervention in light of such report. This study investigated the possible relationship between the clients verbalizations which were made concerning SEM, the interventions of the therapist in light of these comments and the evolution of the problems or complaints of the client in the development of a clinical case. The participants in the study were an experienced behavior-analytic therapist and a married adult client, who had no record of psychiatric problems. Thirty-six sessions were recorded, transcribed and analyzed over a period of one year. The analysis of the verbalizations which occurred in the sessions was done on the basis of four categories, two referring to the therapist: categories related to the basic functions of the therapists verbalization (FBVT) and categories of analysis. The other two categories referred to the client: categories of analysis and indicators of complaint or change. These categories were also compared regarding their occurrence within and outside of emotional episodes (EE), defined as sequences of dialogues between therapist and client, in which there was at least one mention of the clients SEM. The analysis of the results showed that the main complaints of the client were related to her husband, body events, mood, parents or relatives, work colleagues and the lack of assertiveness. The SEM which were referred to most in the report of the client and the therapist were those related to motivational states, sadness and fear. It was verified that the therapists interventions, in light of the accounts with reference to SEM took place mainly in the form of investigation and confrontation. Only a small portion of these interventions suggested any relationship between a response of the client and environmental contingencies, predominately the antecedent-response type. The client made more relationships between environmental events and her responses than the therapist did, which were also of the antecedent-response type. Regarding the evolution of complaints made, one can affirm that there was no evidence of the occurrence of consistent changes in the clients repertoire, nor in the way she referred to her problems. Comparing the categories which were studied within and outside of the EE, a major change was found in the FBVT, in the categories of analysis of the therapist and the client. There was also a larger number of and variation of the occurrences of indicators of complaint or change within such episodes. Such results confirmed that feelings, emotions and motivational states are targets of investigation and intervention of the analytic-behavioral therapist, which are consistent with existing literature. The clients and therapists mention of SEM or of related events strengthen the idea that these can be dealt with, some times as hidden responses, some times as private stimulus and quite frequently as the relationship between those who are involved in the events, as well as groups of interrelated links. Not being occasionally able to observe terms of behavioral relationships which define SEM did not lead to a different type of approach on the part of the therapist. On the contrary, the mention of SEM by the therapist and client seemed to favor the occurrence of verbalization which established connections between the clients behavior and environmental events. / Estudos recentes têm sido realizados por analistas do comportamento visando um maior conhecimento sobre as funções que relatos autodescritivos de sentimentos, emoções e estados motivacionais (SEM) podem exercer no processo terapêutico, o que permitiria o desenvolvimento de um modelo de intervenção analítico-comportamental frente a tais relatos. O presente estudo investigou, na evolução de um caso clínico, as possíveis relações entre as verbalizações do cliente que faziam referências a SEM, as intervenções do terapeuta frente a esses relatos, e a evolução dos problemas ou queixas do cliente. Os participantes da pesquisa foram uma terapeuta analítico-comportamental experiente que atendeu uma cliente adulta, casada, sem histórico psiquiátrico. Foram gravadas, transcritas e analisadas 36 sessões de atendimento, correspondentes a um período de um ano de atendimento terapêutico. A análise das verbalizações ocorridas nas sessões foi feita com base em quatro tipos de categoria, sendo duas referentes à terapeuta: categorias relativas às funções básicas das verbalizações de terapeuta (FBVT) e categorias de análise; e duas referentes à cliente: categorias de análise e indicadores de queixa ou mudança. Essas categorias também foram comparadas em relação à suaocorrência dentro e fora de episódios emocionais (EE), definidos como seqüências de diálogos entre terapeuta e cliente nas quais houve pelo menos uma referência a um SEM da cliente. A análise dos resultados mostrou que as principais queixas da cliente foram em relação ao marido, a eventos corporais, ao estado de humor, aos pais ou familiares, aos colegas de trabalho e à falta de assertividade. Os SEM mais referidos nos relatos da cliente e da terapeuta foram aqueles relacionados a estados motivacionais, à tristeza e ao medo. Em relação à terapeuta, verificou-se que suas intervenções frente aos relatos com referências a SEM ocorreram principalmente sob a forma de investigações e confrontações, mas apenas uma pequena proporção dessas intervenções sugeria relações entre uma resposta da cliente e contingências ambientais, predominando dentre estas, as relações do tipo antecedente-resposta. Comparada com a terapeuta, a cliente estabeleceu um maior número de relações entre eventos ambientais e suas respostas, também predominantemente do tipo antecedente-resposta. No que se refere à evolução das queixas relatadas, pode-se afirmar que não houve evidência da ocorrência de mudanças consistentes no repertório da cliente nem na forma como a mesma se referia aos seus problemas. Comparando as categorias investigadas dentro e fora dos EE, verificou-se uma maior variação nas FBVT, nas categorias de análise da terapeuta e da cliente, e um maior número e variação das ocorrências de indicadores de queixa ou mudança dentro de tais episódios. Tais resultados confirmam que sentimentos, emoções e estados motivacionais são alvos de investigação e intervenção do terapeuta analíticocomportamental, mostrando-se consistentes com a literatura existente. As referências de terapeuta e cliente a SEM ou eventos relacionados fortalece a idéia de que os mesmos podem ser tratados em alguns momentos como respostas encobertas, em outras ocasiões, como estímulos privados, e muito freqüentemente como relações das quais participam esses eventos, algumas vezes conjuntos de relações interconectadas. Verificou-se ainda que a eventual inobservabilidade de termos das relações comportamentais que definem os SEM não conduziu a uma abordagem diferenciada por parte do terapeuta. Por outro lado, as referências a SEM por terapeuta e cliente pareceu favorecer a ocorrência de verbalizações que estabelecem relações entre o comportamento da cliente e eventos ambientais.

O gás composto monóxido de carbono (CO), está envolvido na modulação de diferentes funções orgânicas, tais como a regulação cardiovascular, a temperatura corporal e a nocicepção. A participação do CO nos processos fisiológicos ocorre por meio da atividade da enzima heme-oxigenase (HO), e seu produto CO, o qual por sua vez aumenta a produção de guanosina monofosfato ciclíco intracelular (GMPc). De particular interesse, o locus coeruleus possui elevada expressão da enzima HO-2 sugerindo o envolvimento do gasotransmissor CO na modulação das funções executadas por esta estrutura encefálica. O objetivo deste trabalho foi avaliar o envolvimento da via HO-CO do LC na modulação da ansiedade, avaliada pelo teste de labirinto em cruz elevado e teste claro-escuro; nocicepção aguda, avaliada pelo teste de retirada de cauda e a nocicepção inflamatória, avaliada pelo teste de formalina em ratos. Para atingir estes objetivos, ratos (± 250grs; Wistar) foram anestesiados (ketamina 75 mg/kg e xilasina 10 mg/kg i.m.) e submetidos à cirurgia estereotáxica para implante unilateral de cânulas-guias direcionadas para o LC, e para o ventrículo lateral. Após o período de recuperação, os ratos foram divididos em distintos grupos experimentais para administração intra-LC do ZnDPBG (inibidor inespecífico da enzima HO, nas doses 5,50 ou 200 nmol/0,1 µl) ou seu veículo, Na2CO3 (50 mmol/0,1 µl); do Heme-lisinato (150, 300 ou 600 nmol/0,1 µl) ou seu veículo, L-lisina (14,2 µmol/0,1 µl); do ODQ i.c.v. (inibidor específico da enzima guanilase ciclase solúvel, 1,3 nmol/1,0 µl) ou seu veículo (DMSO 1%, 1,0 µl) e após 15 min o Heme-lisinato (600 nmol/0,1 µl) ou seu veículo (L-lisina, 14,2 µmol/0,1 µl), intra-LC. Após o tempo de 15 min, os ratos foram avaliados no teste de LCE ou no TCE por 5 minutos, no teste de retirada de cauda por 120 minutos e no teste de formalina intra-podal por 45 minutos. Os resultados obtidos mostram que o aumento da produção do neuromodulador gasoso CO no LC, pela ativação da via HO-CO-GMPc com Heme-lisinato, promove efeito ansiolítico avaliado no teste do LCE e no TCE, evidenciado pelo aumento do tempo de permanência e pelo aumento do número de entradas nos braços abertos do LCE, e pelo aumento tempo de permanência no compartimento claro do TCE. Este efeito ansiolítico é dependente da atividade de GMPc intracelular, desde que o tratamento i.c.v. com inibidor específico da enzima GCs bloqueou os efeitos do Heme-lisinato no LCE e no TCE. Ainda, a ativação da via HO-CO-GMPc por meio da administração intra-LC do Heme-lisinato promoveu efeito antinociceptivo frente estímulo térmico agudo (teste de retirada de cauda em ratos), sendo este efeito dependente da atividade do GMPc, desde que o pré-tratamento com o inibidor da enzima guanilase ciclase solúvel, ODQ, bloqueou o aumento do IARC. O bloqueio da via HO-CO promove efeito hipernociceptivo em modelo de dor inflamatória, desde que o tratamento intra-LC com inibidor inespecífico da HO, ZnDPBG aumenta o número de sacudidas no teste de formalina intra-podal. Assim, este estudo é pioneiro em demonstrar que o neuromodulador CO do LC modula a ansiedade e a nocicepção aguda térmica e inflamatória. / The gas composed carbon monoxide (CO) is involved in the modulation of various physiological functions such as cardiovascular regulation, nociception and body temperature. CO participation in physiological processes occurs through the activity of the enzyme heme oxygenase (HO), and its product CO, which in turn increases the production of intracellular cyclic guanosine monophosphate (cGMP). In particular interest, the locus coeruleus (LC) has a high HO-2 enzyme expression suggesting the involvement of CO in the modulation of the functions performed by this brain structure. The aim of this study was to evaluate the involvement of HO-CO pathway of LC in modulating anxiety, assessed by elevated plus maze test and light-dark box test. Additionally, acute nociception, as assessed by the tail flick test and inflammatory nociception, as assessed by formalin test in rats were analyzed after HO-CO pathway activation. Rats (±250 grs; Wistar) were anesthetized (ketamine 75 mg/kg and xylazine 10 mg/kg im) and underwent stereotactic surgery for cannulas guides unilateral implantation directed to the LC, and to the lateral ventricle. After the recovery period, rats were divided into distinct experimental groups for intra-LC ZnDPBG (nonspecific enzyme inhibitor HO doses 5, 50 or 200 nmol/0.l µl) or its vehicle, Na2CO3 (50 mmol/0.l µl); Heme-lysinate (150, 300 or 600 nmol/0.l µl) or its vehicle, L-lysine (14.2 nmol/0.1 µl), the ODQ i.c.v. (specific inhibitor of the enzyme guanilase soluble cyclase, 1.3 nmol/1.0 µl) or its vehicle (1% DMSO, 1.0 µl) and after 15 min the Heme-lysinate (600 nmol/0.1 µl), or its vehicle (L-lysine, 14.2 mmol/0.1 µl), intra-LC. After time 15 min, rats were evaluated in the EPM test or LDB for 5 minutes and in the tail flick test for 120 minutes and in the formalin test for 45 minutes. The results show that CO increased production in LC, by HO-CO-cGMP pathway activation, promotes anxiolytic effect evaluated in the EPM test and LDB. The anxiolytic effect is dependent on the activity of intracellular cGMP, since treatment i.c.v. with enzyme sGC inhibitor blocked the effects of Heme-lysinate. Moreover, the activation of the HO-CO-cGMP pathway into the LC promoted antinociceptive effect in the tail flick test, this effect being dependent on the activity of cGMP, since pre-treatment with the guanilase cyclase soluble inhibitor, ODQ, blocked the increase in analgesic index. Furthermore, the block of the HO-CO pathway intra-LC promoted hypernociception in a model of inflammatory pain, since treatment with nonspecific inhibitor HO, ZnDPBG, increases the nociceptive behavior in the formalin test. Thus, this study is the first to demonstrate that the CO neuromodulator into LC modulates anxiety and acute thermal and inflammatory nociception.

Condições músculo-esqueléticas como as desordens da articulação temporomandibular (ATM) são as principais causas de dor não odontogênica na região orofacial e incluem um grupo de condições usualmente acompanhadas de dor na região das ATMs e dos músculos mastigatórios, limitação da abertura bucal e dores de cabeça. Pacientes com desordens da articulação temporomandibular (DTM) também podem apresentar desordens relacionadas ao estresse caracterizadas por alterações somáticas e psicológicas como fadiga, distúrbios do sono, ansiedade e depressão. A causa exata das DTMs ainda não é completamente entendida, mas acredita-se que envolva fatores fisiológicos, comportamentais e ambientais. É possível que alguns sintomas de DTM e dor orofacial sejam apenas manifestações somáticas de estresse emocional. De fato, situações de estresse promovem uma série de mudanças fisiológicas e comportamentais que podem afetar os sistemas hormonais e de neurotransmissores. Estudos demonstraram que o CRF e seus receptores medeiam respostas comportamentais, endócrinas e autonômicas para o estresse, além de estar envolvidos em outras funções, como na modulação nociceptiva. O objetivo deste trabalho foi avaliar a nocicepção e o comportamento emocional em ratos com inflamação persistente nas ATMs, induzida por administração de adjuvante completo de Freund (CFA) em diferentes situações de estresse (agudo - EA, crônico repetido - ECR e crônico variado - ECV), bem como a ação do antidepressivo tricíclico (inibidor da recaptação de catecolaminas), imipramina, nessas respostas. Ainda, investigou-se o possível envolvimento de receptores CRF do núcleo central da amígdala (CEA) na modulação nociceptiva de animais com inflamação persistente das ATMs. Os resultados mostraram que a inflamação persistente das ATMs promoveu alodinia mecânica orofacial e hiperalgesia secundária. O EA per se promoveu analgesia nos animais sem inflamação das ATMs, além de reverter a alodinia mecânica e a hiperalgesia secundária induzidos pelo CFA intra-articular. Ainda, o ECV e o ECR promoveram per se hiperalgesia nos animais sem inflamação, mas não alteraram o efeito da administração intra-articular de CFA. Em adição, a inflamação persistente das ATMs promoveu alterações comportamentais com efeitos ansiogênicos significativos que não foram alterados pela exposição dos animais ao EA ou ECR. Em contrapartida, o ECV demonstrou efeito ansiogênico nos animais sem inflamação, porém não houve alterações nos animais com inflamação persistente nas ATMs. Em adição, a administração de imipramina reverteu a hiperalgesia, exercendo, dessa forma, efeito analgésico, e o efeito ansiogênico causado pelo CFA intra-articular. Com relação ao envolvimento de receptores para CRF no CEA verificamos que sua ativação promoveu analgesia nos animais sem inflamação das ATMs e ainda reverteu a hiperalgesia decorrente da administração intra-articular do CFA. Assim, nossos resultados sugerem que a inflamação persistente nas ATMs induzida por CFA produz efeitos ansiogênicos e aumenta a sensibilidade nociceptiva, bem como situações de estresse agudo e crônico podem modular essas alterações. Ainda, os efeitos da inflamação persistente podem ser revertidas pelo tratamento sistêmico com imipramina, e pela administração de agonista de receptores CRF no CEA. / Musculoskeletal conditions such as disorders of the temporomandibular joint (TMJ) are the main cause of non-odontogenic pain in the orofacial region and include a group of conditions usually accompanied by pain in TMJ region and masticatory muscles, limitation of mouth opening and headache. Patients with temporomandibular joint disorders (TMD) may also show related stress disorders characterized by somatic and psychological changes such as fatigue, sleep disturbances, anxiety and depression. The exact cause of TMD is not yet completely clarified, but is believed to involve physiological, behavioral and environmental factors. It is possible that some symptoms of TMD and orofacial pain are only somatic manifestations of emotional stress. In fact, stressful situations promote a series of physiological and behavioral changes that may affect hormonal and neurotransmitter systems. Studies have shown that CRF and its receptors mediate behavioral, endocrine and autonomic responses to stress, in addition to being involved in other functions such as nociceptive modulation. The aim of this study was to evaluate emotional behavior and nociception in rats with persistent inflammation in TMJ induced by administration of complete Freund\'s adjuvant (CFA) in different stress situations (acute stress - AS, chronic restraint stress - CRS and unpredictable chronic stress - UCS) and the action of the tricyclic antidepressant (catecholamine reuptake inhibitor), imipramine, in these responses. In addition, we investigated the possible involvement of CRF receptors in the central nucleus of the amygdala (CEA) in nociceptive modulation in animals with persistent inflammation of the TMJs. The results have shown that persistent TMJ inflammation produced mechanical orofacial allodynia and widespread secondary hyperalgesia. AS induced analgesia in animals without TMJ inflammation and reversed both mechanical allodynia and secondary hyperalgesia induced by intra-articular CFA injection. In addition, CRS and UCS induced hyperalgesia in animals without inflammation, but did not alter the effect of intra-articular administration of CFA. Also, the persistent inflammation of the TMJ promoted behavioral changes with significant ansiogenic effects that were not altered by exposure of the animals to AS or CRS. In contrast, UCS showed ansiogenic effect in animals without inflammation, but no changes in animals with persistent TMJ inflammation. In addition, administration of imipramine had an ansiogenic and analgesic effect, reversing the hyperalgesia caused by intra-articular CFA administration. Regarding the involvement of CRF receptors in the CEA this study demonstrated that this activation promoted analgesia in animals without inflammation of the TMJ and was able to reverse the hyperalgesia caused by intra-articular CFA administration. Thus, our results suggest that persistent temporomandibular inflammation induced by CFA produces anxiogenic effects and decreases nociceptive sensitivity and situations of acute and chronic stress can modulate these changes. In addition, these changes can be reversed by systemic treatment with imipramine and by administration of CRF receptor agonist in CEA.

O gás monóxido de carbono (CO) possui diversas funções no sistema nervoso central (SNC) funcionando como neuromodulador, como por exemplo da regulação da temperatura corporal, da nocicepção e mais recentemente, do comportamento emocional. Este neuromodulador gasoso é produzido pela ação da enzima heme oxigenase (HO), a qual é encontrada em diferentes áreas do SNC. Com destaque, esta enzima tem alta expressão no locus coeruleus (LC), o que sugere o envolvimento do CO na modulação de funções desempenhadas por esta estrutura. O LC localiza-se na ponte, sendo a maior origem da inervação noradrenérgica do SNC. Esta estrutura tem participação ativa na modulação das respostas relacionadas ao estresse, em particular, na modulação do comportamento emocional, desde que integra o Sistema de Inibição Comportamental (SIC), o qual inclui ainda o sistema septo-hipocampal e os núcleos da rafe. O SIC é responsável por comandar respostas defensivas de avaliação de risco, alerta e atenção, as quais podem ser eliciadas pela ansiedade. Dentro desta perspectiva, o presente estudo teve como objetivo avaliar se a ativação sistêmica da via HO-CO pode modular o comportamento emocional de ratos, e se há participação do LC. Assim, este trabalho avaliou se o tratamento sistêmico via intraperitoneal (i.p.) agudo (3 h antes) ou crônico (10 dias/2 vezes ao dia) com um liberador de monóxido de carbono (CORM-2), ou com indutor da enzima HO (CoPP), altera as respostas comportamentais no teste do labirinto em cruz elevado (LCE) e no teste claro-escuro (TCE) em ratos, bem como a expressão da enzima HO no LC. Em uma segunda etapa foi avaliado se a administração aguda de CORM-2 ou CoPP altera o comportamento avaliado no LCE e no TCE de ratos submetidos ao estresse crônico variado (ECV) por 10 dias. Os resultados mostraram que o CO induzido pela administração aguda ou crônica de CORM-2 ou CoPP possui efeito ansiolítico. Ainda, o tratamento com CORM-2 ou CoPP aumentou a expressão da enzima HO-1 em células localizadas no LC, sem alterar a imunorreatividade à enzima HO-2. Considerando os grupos submetidos ao estresse ECV, nem a ativação da via HO-CO ou o ECV apresentaram efeitos significativos nos comportamentos avaliados nos testes LCE e TCE. Os resultados do presente estudo sugerem que o tratamento sistêmico com drogas que modulam a liberação de CO possui claro efeito ansiolítico. Assim, é possível que o CO possa ser uma droga com potencial terapêutico para o tratamento de desordens neuropsiquiátricas. / The carbon monoxide gas (CO) has several functions in the central nervous system acting as a neuromodulator, such as in the body temperature regulation, nociception and more recently, in the emotional behavior modulation. This gas is produced by the action of the heme oxigenase enzyme (HO), which is found in different areas of the central nervous system (CNS). It is important to note that this enzyme has high expression in the locus coeruleus (LC), suggesting the involvement of CO in the modulation functions performed by this midbrain structure. LC is located in the pons, being the source of majority of the noradrenergic innervation of the CNS. This structure is intimately involved in the stress modulation responses, particularly in the emotional behavior regulation, since it integrates the Behavioral Inhibition System (BIS), which also includes septum-hippocampal system and raphe nucleus. The BIS is responsible for defensive responses like the risk assessment and alertness trigged by anxiety. Within this perspective, the present study was designed to evaluate whether the systemic HO-CO pathway can modulate emotional behavior of rats, and if the HO enzyme of the neurons located into LC is involved in this response. Thus, this study evaluated whether the acute systemic i.p. treatment (3 hours before) or chronic (10 days / 2 times a day) with a carbon monoxide releaser (CORM-2) or inducer of heme enzyme oxygenase (CoPP), is able to alter the behavioral responses in the elevated plus maze (EPM) and in the light-dark box test (LDB) in rats, and the HO enzyme expression in the LC. Furthermore, the effect of the acute administration of CORM-2 or CoPP was evaluated in the emotional behavior assessed in the EPM and LDB by rats submitted to unpredictable chronic stress (during 10 days). The results showed that the CO induced by acute or chronic administration of CORM-2 or CoPP has an anxiolytic-like effect. Furthermore, treatment with CORM-2 or CoPP promoted an increase of HO-1 enzyme expression in cells located in the LC without altering the immunoreactivity of HO-2 enzyme. Still, considering the rats subjected to stress UCS neither the activation of HO-CO pathway nor the UCS protocol altered the emotional behavior evaluated in the EPM and LDB tests. The results of this study suggest that systemic treatment with drugs that modulate the CO release has anxiolytic effect. Thus, it is possible that CO can be a potential drug therapeutic target for neuropsychiatric disorders.

Made available in DSpace on 2016-07-27T14:22:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Roberta Maia Marcon.pdf: 7289173 bytes, checksum: 9740dc6034b1d226414db7176cb724e4 (MD5) Previous issue date: 2010-03-15 / This study aimed at functionally analyzing the verbal behavior of a person diagnosed with schizophrenia undergoing treatment in a specialized service. The participant is a female, diagnosed with simple schizophrenia, 27 years old, from the state of Bahia, single, incomplete elementary school, low social-economic status, and presenting a history of treatment in several institutions. To control the procedures, we used the design of multiple conditions with three main conditions: condition attention (A), condition alone (S), and condition control (C). Condition (A) was manipulated in four sub-conditions: (A1) attention, eye contact (inappropriate speech was followed by 10 seconds of eye contact); (A2) attention, physical contact (inappropriate speech was followed by 10 seconds of physical contact); (A3) attention, comment (inappropriate speech was followed by the comment It is difficult to understand when you talk like this ); and (A4) attention, task execution (appropriate speech was followed by social attention in the form of signs of approval); condition (S) was manipulated in two sub-conditions: (S1) alone, without demand (participant remained in the room in the absence of the researcher) and (S2) alone, with demand (participant remained in the room in the absence of the researcher, with demand); and condition (C) (participant remained in the room composed by reinforcers, in the presence of the researcher, who was writing on a sheet of paper). Under the conditions studied, we also aimed at observing some emotional behaviors of the participant, such as annoyance, anger, pleasure, elation, anxiety, sadness, and relief inferred from the intonation of her voice and her behavioral topography. The results demonstrated that the social attention manipulated under the different conditions controlled the participant s inappropriate speech, which may have worked as a motivational operation for the occurrence of her verbalization. They also demonstrated that under condition (A) there were more manifestations of emotional phenomena, and rage (attention, eye contact, and alone, without demands) was the most frequent emotion, followed by elation (attention, comment), whereas the least frequent emotions were pleasure and relief (attention, comment, and eye contact, respectively). These findings are discussed in terms of the implications of the effects of a motivational operation as a component for the functional analysis of the verbal behavior of the participant in the present investigation. / O presente estudo objetivou analisar funcionalmente o comportamento verbal de uma pessoa esquizofrênica, que se encontrava em tratamento especializado em um Centro de Atenção Psicossocial (CAPS), fazendo uso de uma metodologia de análise funcional. A participante era do sexo feminino, diagnosticada com esquizofrenia simples, 27 anos de idade à época, natural do estado da Bahia, solteira, primeiro grau incompleto, de nível socioeconômico baixo e com histórico de internação em várias instituições. Para essa finalidade foi empregado o delineamento de múltiplas condições com três condições principais: condição atenção (A), condição sozinha (S) e condição controle (C). A condição (A) incluiu quatro subcondições: (A1) atenção, contato olho a olho (a fala inapropriada foi seguida por 10 segundos de contato olho a olho); (A2) atenção, contato físico (a fala inapropriada foi seguida por 10 segundos de contato físico); (A3) atenção, comentário (a fala inapropriada foi seguida pelo comentário Fica difícil compreender quando você fala assim ); e (A4) atenção, executar tarefa (o comportamento apropriado foi seguido pela atenção social sob a forma de sinais de aprovação); a condição (S) incluiu duas subcondições: (S1) sozinha, sem demanda (a participante permaneceu na sala na ausência da pesquisadora) e (S2) sozinha, com demanda (a participante permaneceu na sala na ausência da pesquisadora, com demanda); e a condição (C) (a participante permaneceu na sala composta por reforçadores, na presença da pesquisadora, que escrevia em uma folha de papel). Dentro das condições estudadas foi também objeto deste estudo observar alguns comportamentos emocionais da participante, tais como aborrecimento, raiva, prazer, elação, ansiedade, tristeza e alívio inferidos das entonações de sua voz e de suas topografias comportamentais. Os resultados demonstraram que a atenção social manipulada nas diferentes condições exerceu controle sobre o comportamento verbal da participante, o que pode ter funcionado como uma operação motivadora para a ocorrência de suas verbalizações. Demonstraram, ainda, que na condição atenção (A) houve maiores manifestações dos comportamentos emocionais, sendo a raiva a emoção mais frequente, seguida pela elação, enquanto as de menores ocorrências foram prazer e alívio. Esses achados foram discutidos em termos das implicações dos efeitos de uma operação motivadora como componente para a análise funcional do comportamento verbal da participante da presente investigação.

O gás monóxido de carbono (CO) possui diversas funções no sistema nervoso central (SNC) funcionando como neuromodulador, como por exemplo da regulação da temperatura corporal, da nocicepção e mais recentemente, do comportamento emocional. Este neuromodulador gasoso é produzido pela ação da enzima heme oxigenase (HO), a qual é encontrada em diferentes áreas do SNC. Com destaque, esta enzima tem alta expressão no locus coeruleus (LC), o que sugere o envolvimento do CO na modulação de funções desempenhadas por esta estrutura. O LC localiza-se na ponte, sendo a maior origem da inervação noradrenérgica do SNC. Esta estrutura tem participação ativa na modulação das respostas relacionadas ao estresse, em particular, na modulação do comportamento emocional, desde que integra o Sistema de Inibição Comportamental (SIC), o qual inclui ainda o sistema septo-hipocampal e os núcleos da rafe. O SIC é responsável por comandar respostas defensivas de avaliação de risco, alerta e atenção, as quais podem ser eliciadas pela ansiedade. Dentro desta perspectiva, o presente estudo teve como objetivo avaliar se a ativação sistêmica da via HO-CO pode modular o comportamento emocional de ratos, e se há participação do LC. Assim, este trabalho avaliou se o tratamento sistêmico via intraperitoneal (i.p.) agudo (3 h antes) ou crônico (10 dias/2 vezes ao dia) com um liberador de monóxido de carbono (CORM-2), ou com indutor da enzima HO (CoPP), altera as respostas comportamentais no teste do labirinto em cruz elevado (LCE) e no teste claro-escuro (TCE) em ratos, bem como a expressão da enzima HO no LC. Em uma segunda etapa foi avaliado se a administração aguda de CORM-2 ou CoPP altera o comportamento avaliado no LCE e no TCE de ratos submetidos ao estresse crônico variado (ECV) por 10 dias. Os resultados mostraram que o CO induzido pela administração aguda ou crônica de CORM-2 ou CoPP possui efeito ansiolítico. Ainda, o tratamento com CORM-2 ou CoPP aumentou a expressão da enzima HO-1 em células localizadas no LC, sem alterar a imunorreatividade à enzima HO-2. Considerando os grupos submetidos ao estresse ECV, nem a ativação da via HO-CO ou o ECV apresentaram efeitos significativos nos comportamentos avaliados nos testes LCE e TCE. Os resultados do presente estudo sugerem que o tratamento sistêmico com drogas que modulam a liberação de CO possui claro efeito ansiolítico. Assim, é possível que o CO possa ser uma droga com potencial terapêutico para o tratamento de desordens neuropsiquiátricas. / The carbon monoxide gas (CO) has several functions in the central nervous system acting as a neuromodulator, such as in the body temperature regulation, nociception and more recently, in the emotional behavior modulation. This gas is produced by the action of the heme oxigenase enzyme (HO), which is found in different areas of the central nervous system (CNS). It is important to note that this enzyme has high expression in the locus coeruleus (LC), suggesting the involvement of CO in the modulation functions performed by this midbrain structure. LC is located in the pons, being the source of majority of the noradrenergic innervation of the CNS. This structure is intimately involved in the stress modulation responses, particularly in the emotional behavior regulation, since it integrates the Behavioral Inhibition System (BIS), which also includes septum-hippocampal system and raphe nucleus. The BIS is responsible for defensive responses like the risk assessment and alertness trigged by anxiety. Within this perspective, the present study was designed to evaluate whether the systemic HO-CO pathway can modulate emotional behavior of rats, and if the HO enzyme of the neurons located into LC is involved in this response. Thus, this study evaluated whether the acute systemic i.p. treatment (3 hours before) or chronic (10 days / 2 times a day) with a carbon monoxide releaser (CORM-2) or inducer of heme enzyme oxygenase (CoPP), is able to alter the behavioral responses in the elevated plus maze (EPM) and in the light-dark box test (LDB) in rats, and the HO enzyme expression in the LC. Furthermore, the effect of the acute administration of CORM-2 or CoPP was evaluated in the emotional behavior assessed in the EPM and LDB by rats submitted to unpredictable chronic stress (during 10 days). The results showed that the CO induced by acute or chronic administration of CORM-2 or CoPP has an anxiolytic-like effect. Furthermore, treatment with CORM-2 or CoPP promoted an increase of HO-1 enzyme expression in cells located in the LC without altering the immunoreactivity of HO-2 enzyme. Still, considering the rats subjected to stress UCS neither the activation of HO-CO pathway nor the UCS protocol altered the emotional behavior evaluated in the EPM and LDB tests. The results of this study suggest that systemic treatment with drugs that modulate the CO release has anxiolytic effect. Thus, it is possible that CO can be a potential drug therapeutic target for neuropsychiatric disorders.