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Contribution à l'étude de la cycloalcoylation d'alcenylthiophènes alcenylbenzo [b] thiophènes et alcenyldibenzothiophènes : application à la synthèse d'hétérocycles aromatiques sulfurés catacondensés polysubstituésGourier, Jacques 01 February 2019 (has links)
Montréal Trigonix inc. 2018
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Design et synthèse d’hétérocycles fusionnés polysubstitués par réaction multicomposante de Ugi en tandem pour le développement d’agents antimicrobiens et antinéoplasiquesRégnier, Noémie 02 February 2024 (has links)
Les benzodiazépines et quinoxalines sont des structures très importantes en chimie médicinale et on les retrouve dans un grand nombre de médicaments commercialisés et cliniquement importants. En plus de démontrer une grande diversité d’activités biologiques et de bonnes propriétés pharmacocinétiques, ces hétérocycles benzo-fusionnés sont capables de mimer plusieurs types de motifs peptidiques et de structures secondaires de protéines. Ces caractéristiques en font des prototypes moléculaires d’un grand intérêt dans l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. La première partie du mémoire décrit le développement d’une voie de synthèse pour des 3,4-dihydroquinoxalin2-ones polysubstituées en utilisant la stratégie Ugi-déprotection-cyclisation (UDC). Cette méthode rapide et efficace implique une réaction multicomposante de Ugi suivi d’une déprotection simultanément à une cyclisation par substitution nucléophile aromatique. L’étude de la réaction multicomposante a démontré que la formation préliminaire de l’imine était nécessaire pour éviter la présence d’un produit secondaire important, le produit de la réaction multicomposante de Passerini. Une fois cette première étape optimisée, la déprotection et lacyclisation ont également été analysées pour identifier les meilleures conditions réactionnelles. Finalement, les conditions optimales identifiées ont été utilisées pour la production d’une chimiothèque de 3,4-dihydroquinoxalin2-ones qui sera employée dans de futurs tests biologiques. La deuxième partie du mémoire décrit le transfert sur support solide de la synthèse de 1,4-benzodiazépin-3-ones par la stratégie UDC en solution. Différentes résines ont été testées et il a été observé que la réaction de Ugi et la déproctection fonctionnaient très bien sur la plupart d’entre elles. Par contre, l’étape de cyclisation était beaucoup plus difficile. Suite à l’évaluation de plusieurs conditions en solution, l’utilisation des meilleures conditions sur support solide a permis l’obtention d’une 1,4-benzodiazépin-3-one. Il reste encore de l’optimisation à faire, mais ces travaux jettent les fondations pour la synthèse de benzodiazépines sur support solide en utilisant la stratégie UDC. / Benzodiazepines and quinoxalines are very important structures in medicinal chemistry and they can be foundin a great number of marketed and clinically important drugs. In addition to their wide spectrum of biological activities and good pharmacokinetic properties, these benzo-fused heterocycles are able to mimic several types of peptide motifs and protein secondary structures. These characteristics make them very attracting scaffolds in the pharmaceutical industry for the development of new therapeutic agents.The first part of the thesis describes the development of a synthetic route for polysubstituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones using the Ugi-deprotection-cyclization (UDC) strategy. This convenient and efficient method involves a Ugi multicomponent reaction followed by simultaneous deprotection and cyclization byaromatic nucleophilic substitution. A first study of the multicomponent reaction showed that preformation of the imine was necessary to avoid the presence of an important side product resulting from the Passerini multicomponent reaction. Once this first step optimized, the deprotection and cyclization were also analyzed to identify the best reaction conditions. Finally, the optimal conditions identified for the different steps were used for the production of a chemical library of 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones which will be involved in future biological tests. The second part of the thesis describes the transfer on solid support of the 1,4-benzodiazepin-3-one synthesis by UDC. Different resins were tested and the results showed that the Ugi reaction and deproctection worked very well on most of them. However, the cyclization step was much more difficult. Following the evaluation of several conditions in solution for the cyclization, the use of the best conditions on solid support allowed the preparation of a 1,4-benzodiazepin-3-one derivative. There is still optimization to do for the cyclization step butthis work pave the way for the synthesis of benzodiazepines on solid support by UDC and the preparation of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one libraries.
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Préparation de nouveaux dioxanes chiraux à partir de précurseurs glucidiquesRobert-Scott, Gabrielle 27 January 2024 (has links)
La quête vers de nouveaux squelettes moléculaires en est une dont la communauté scientifique n'est pas près de se lasser. Dans un objectif de découvrir de nouvelles entités chimiques aux propriétés biologiques intéressantes, la glycochimie peut faire preuve d'avantages attrayants. Les glucides permettent d'atteindre des caractéristiques désirables de manières efficaces comme la chiralité et la fonctionnalisation. De plus, les glucides sont une des classes de biomolécules les plus importantes. Ils contribuent à une panoplie de processus biochimiques. L'étude de ces mécanismes d'actions n'est guère complétée. Cependant, elle promet de faire progresser le domaine pharmaceutique et par le fait même, notre société. Ce mémoire tente de démontrer l'importance de la glycochimie afin de faciliter la préparation de nouvelles molécules hétérocycliques. Conjointement, la chimie des hétérocycles et la glycochimie peuvent constituer un réel intérêt pour la chimie médicinale. Les travaux présentés ont comme objectif d'illustrer les défis reliés à la synthèse d'hétérocycles et l'importance du rôle de la glycochimie dans ce domaine en expansion. La découverte d'une route synthétique inédite nous a permis d'obtenir efficacement un squelette hétérocyclique possédant une grande densité de centres chiraux autrement difficilement atteignable. Nos activités de recherche visent à effectuer une diversification moléculaire de ce squelette. Pour ce faire, nous avons d'abord effectué une optimisation de la réaction clé d'annélation. Nous avons par la suite tenté la préparation de différents analogues de ce patron, puis décrit la synthèse d'une variété de glycomimétiques à partir de ceux-ci. Le motif 1,4-dioxane de ces derniers possède une conformation particulière. De plus, cette nouvelle classe de composés possède le potentiel d'être intéressante d'un point de vue biologique. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouveaux outils pertinents pour la chimie médicinale. / To this day, there is still a growing interest from the scientific community towards the discovery of novel molecular scaffolds. In a goal to discover new biologically interesting chemical entities, glycochemistry has compelling benefits. The use of carbohydrates allows to effectively attain important characteristics such as chirality and functionalization. Moreover, carbohydrates are one of the most important class of biomolecules as they contribute to a vast array of biochemical processes. To this day, many of their mechanisms of action still need to be studied; however, these results will certainly make the pharmaceutical field progress. This master's thesis attempts to demonstrate the importance of glycochemistry to facilitate the preparation of heterocycles. Together, heterocyclic and carbohydrate chemistry pose a real interest for medicinal chemistry. The work presented has for goal to illustrate the challenges associated with the synthesis of heterocycles and the importance of glycochemistry in this flourishing field. The identification of an unprecedented heterocyclic framework gave us access to a scaffold with a high density of chirality otherwise difficult to achieve. With the intention of performing synthetic derivatization of this new entity, we first optimized the key annulative dimerization reaction. We then attempted the preparation of different analogues of this scaffold, as well as the synthesis of a variety of glycomimetics from these compounds. The 1,4-dioxane patterns have a rare conformation in the liquid and solid-states. Moreover, this novel class of heterocyclic compounds could demonstrate biological potential. These results could lead the way towards new synthetic tools for medicinal chemistry.
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Synthèse de métabolites secondaires d'importance biomédicinale : synthèse totale de terpénoïdes linéaires et polycycliques et construction d'hétérocycles oxygénés asymétriquement substituésAlbert, Vincent 24 April 2018 (has links)
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales 2015-2016. / Ces travaux concernent la synthèse totale de produit naturels d’importance biologique qui ont pu être effectués par le développement et l’application de méthodologies pour la construction d’hétérocycles oxygénés et azotés. Premièrement, nos travaux sur la synthèse de métabolites secondaires appartenant à la famille des furanoterpénoïdes linéaires sont décrits. La première synthèse du furospongolide, un inhibiteur d’origine marine de HIF-1, a été accomplie en 8 étapes linéaires à partir de l’acétate de géranyle. Les étapes clés impliquées sont une réaction de couplage croisé sp³-sp³ de Schlosser ainsi qu’une alkynylation de Sonogashira du β-bromobuténolide. La première synthèse du furanosesterterpène antimicrobien 22-déoxyvariabilin ainsi que la détermination de sa configuration absolue sont également décrites. Les étapes clés consistent en l’emploi de réactions de couplages sp³-sp³ séquentielles de Schlosser ainsi que l’application de notre méthode pour l’installation du fragment (Z)-γ-ylidène-buténolide. Nos efforts sur les produits naturels apparentés variabilin et déhydrofurodentin soulignent le besoin de développer de nouvelles stratégies synthétiques. Par la suite, deux synthèses divergentes de plusieurs dérivés de l’anhydride maléique isolés du champignon Antrodia camphorata sont démontrées. La première synthèse de l’antrocinnamomin D ainsi qu’une nouvelle synthèse des antrodins A et B ont été accomplies efficacement en 6-8 étapes. Les étapes clés incluent un couplage croisé sp²-sp³ catalysé au fer de Fürstner-Kochi et l’oxyfonctionnalisation d’un 2-silyloxyfurane. De plus, une synthèse biomimétique simple et efficace des anhydrides maléiques et des maléimides d’Antrodia est présentée. L’étape clé consiste en une condensation de type Perkin effectuée dans des conditions exceptionnellement douces. Par ailleurs, le γ-hydroxy-β-sulfanylbuténolide naturel cépanolide ainsi qu’une série d’analogues ont été synthétisés régiosélectivement par la combinaison d’une oxyfonctionnalisation d’un 2-silyloxyfurane et d’une addition thia-Michael/élimination en tandem. Finalement, une synthèse énantiosélective efficace de l’antrocin, provenant également d’Antrodia camphorata, est décrite. Notre stratégie synthétique impliquait l’utilisation du sclaréolide comme synthon chiral de départ et une fonctionnalisation C-H à distance par une réaction de Barton. De plus, nos progrès récents envers la synthèse des amomaxins A et B sont représentés. Les transformations clés incluent la déconstruction séquentielle du sclaréolide par l’emploi d’une fragmentation de Grob et la fabrication du carbocycle à 9 membres par métathèse de fermeture de cycle. / This work concerns the total synthesis of natural products of biological importance which were achieved by the development and application of methodologies for the construction of oxygen and nitrogen containing heterocycles. First, our work on the synthesis of structurally similar metabolites of the linear furanoterpenoids family is described. The first synthesis of the marine HIF-1 inhibitor furospongolide has been achieved in 8 linear steps from geranyl acetate. The key steps involved were a Schlosser sp³-sp³ cross-coupling reaction and a Sonogashira alkynylation of β-bromobutenolide. The first synthesis of the antimicrobial furanosesterterpene 22-deoxyvariabilin and the determination of its absolute configuration are also described. Its assembly was carried out using sequential sp³-sp³ Schlosser cross-coupling reactions and our methodology for the installation of the (Z)-γ-ylidenebutenolide moiety. Our efforts towards the synthesis of the closely related natural products, namely variabilin and dehydrofurodentin, underline the need for the development of new synthetic strategies. Then, the divergent synthesis of many related maleic anhydride derivatives isolated from the rare fungus Antrodia camphorata are outlined. The first synthesis of antrocinnamomin D and a new synthesis of antrodins A and B have been achieved in 6-8 steps and high overall efficiency. Key steps include a Fürstner-Kochi iron-catalyzed sp²-sp³ cross-coupling and a 2-silyloxyfuran oxyfunctionalization. Moreover, a simple and efficient biomimetic synthesis of Antrodia maleimides and maleic anhydrides is described. The key step is a Perkin-type condensation performed under exceptionally mild conditions. Additionally, the naturally occurring γ-hydroxy-β-sulfanylbutenolide cepanolide and a range of new analogues were synthesized in a concise, regiospecific manner through the combined use of 2-silyloxyfuran oxyfunctionalization and tandem thio-Michael addition/elimination. Finally, an efficient enantioselective synthesis of antrocin, another Antrodia camphorata metabolite, is described. Our synthetic strategy involved the use of sclareolide as a chiral synthon in conjunction with a remote C-H functionnalization using the Barton reaction. Furthermore, our recent progress towards the total synthesis of the amomaxins A and B is represented. Key transformations include the controlled deconstruction of sclareolide employing a Grob fragmentation strategy and a ring-closing metathesis to form the 9-membered carbocycle.
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Functionalization of reactive surfaces and of metal-supported graphene using N-heterocyclic carbenesZhang, Tianchi 13 January 2024 (has links)
Titre de l'écran-titre (visionné le 20 mars 2023) / Cette thèse rapporte des études de la fonctionnalisation covalente des surfaces du groupe Pt, du graphène supporté par un métal et du carbure de molybdène bidimensionnel (2D) à l'aide de carbènes. Des mesures de spectroscopie photoélectronique à rayons X (XPS) et de spectroscopie infrarouge d'absorption par réflexion (RAIRS) ont été utilisées pour explorer la liaison covalente entre les carbènes N-hétérocycliques (NHC) et Pt(111), Ru(0001), graphène (Gr) sur Pt(111), Gr sur des surfaces Ru(0001) et 2D-Mo₂C. La formation, l'orientation de l'adsorption et la stabilité thermique du NHC lié à la surface ont été étudiées dans chaque cas. Le sel précurseur utilisé dans la plupart des expériences était l'hydrogénocarbonate de 1,3-diisopropyl-6-(trifluorométhyl)-1H-benzo[d]imidazol-3-ium. Un état à plat et un état orienté verticalement ont été observés sur Pt(111) et Ru(0001) après adsorption du précurseur à température ambiante. Le signal pour les états orienté s verticalement a été détecté au-dessus de 600 K. Il a été constaté que les groupes de bout d'aile isopropyle subissaient une rupture de liaison à 400-450 K sur Pt(111) et Ru(0001) avec rétention du noyau du squelette NHC. L'adsorption du précurseur sur Gr/Pt(111) et Gr/Ru(0001) a entraîné une fonctionnalisation covalente, formant un état NHC à plat. Le NHC greffé se forme proprement sur les deux systèmes, indiquant que le transfert d'électrons réduit le sel précurseur et que la couche de graphène protège également contre la décomposition du NHC. La stabilité thermique du NHC greffé est similaire à celle rapportée pour les groupes aryle greffé s en utilisant la méthode au diazonium. Les différences observées entre la stabilité thermique du NHC greffé sur les deux surfaces sont attribuées à la formation d'une couche de graphène dopé n sur Ru(0001) et d'une couche dopée p sur Pt(111). La formation de NHC a été utilisée pour sonder l'intercalation d'oxygène et la gravure induite par l'oxygène de la couche de graphène sur Ru (0001). L'intercalation d'oxygène s'est avérée transformer le système Gr/Ru(0001) en un système démontrant les mêmes propriétés d'adsorption que pour Gr/Pt(111). Une série de mesures a été effectuée sur 2D-Mo₂C sur des échantillons de cuivre qui ont été préparé s par une méthode de dépôt chimique en phase vapeur (CVD). Des protocoles pour nettoyer les échantillons 2D-Mo₂C/Cu en éliminant l'excès de carbone ont été explorés, en se concentrant sur le traitement à l'hydrogène atomique et la pulvérisation ionique O/Ar. Le traitement à l'hydrogène atomique a été efficace pour réduire la contamination par le carbone, mais un excès de carbone est resté après le traitement. La pulvérisation ionique O/Ar a été efficace pour éliminer l'excès de carbone. Un recuit supplémentaire à haute température (1100 K) après les deux traitements a fortement réduit la teneur en oxygène. En raison des fortes propriétés de donneur σ des ligands NHC, les NHC peuvent se lier faiblement au carbone de surface après un traitement à l'hydrogène atomique. En revanche, le NHC a pu former une forte interaction avec 2D-Mo₂C/Cu à 300 K après un traitement de pulvérisation ionique O/Ar. L'interaction du pré curseur NHC avec des échantillons pulvérisés Ar/O₂ a produit de faibles signaux NHC compatibles avec une décomposition moléculaire étendue sur la surface réactive. Des expériences supplémentaires ont été réalisées pour explorer l'utilisation de la scission de liaison carbonyle dans le benzaldéhyde portant un substituant CF₃ aux positions méta (3-CF₃) ou para (4-CF₃) pour préparer des groupes carbène sur 2D-Mo₂C. Des expériences utilisant du 3-CF₃-benzaldéhyde et du 4-CF₃-benzaldéhyde indiquent que cette méthode, produisant des alkylidènes de surface, est plus prometteuse que la méthode NHC. Le 3-CF₃-benzaldéhyde et le 4-CF₃-benzaldéhyde ont été désoxygénés sur 2D-Mo₂C/Cu à 250 K, ce qui a donné du styrylidène et de l'O co-adsorbés dans les deux cas. / This thesis reports studies of the covalent functionalization of Pt-group surfaces, metal-supported graphene and two-dimensional (2D) molybdenum carbide using carbenes. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and reflection absorption infrared spectroscopy (RAIRS) measurements were used to explore covalent bonding between N-heterocyclic carbenes (NHCs) and Pt(111), Ru(0001), graphene (Gr) on Pt(111), Gr on Ru(0001) and 2D-Mo₂C surfaces. The formation, adsorption orientation and thermal stability of the surface-bound NHC was investigated in each case. The precursor salt used in most of the experiments was 1,3- diisopropyl-6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-3-ium hydrogen carbonate. Both a flat-lying and a vertically oriented state were observed on Pt(111) and Ru(0001) following adsorption of the precursor at room temperature. Signal for the vertically oriented states was detected to above 600 K. The isopropyl wingtip groups were found to undergo bond breaking at 400-450 K on both Pt(111) and Ru(0001) with retention of the NHC backbone core. Adsorption of the precursor on Gr/Pt(111) and Gr/Ru(0001) resulted on covalent functionalization, forming a flat-lying NHC state. The grafted NHC is formed cleanly on both systems, indicating that electron transfer reduces the precursor salt and that the graphene layer also protects against decomposition of the NHC. The thermal stability of the grafted NHC is similar to that reported for grafted aryl groups using the diazonium method. Observed differences between the thermal stability of the grafted NHC on the two surfaces are attributed to the formation of an n-doped graphene layer on Ru(0001) and a p-doped layer on Pt(111). NHC formation was used to probe oxygen intercalation and oxygen induced etching of the graphene layer on Ru(0001). Oxygen intercalation was found to transform the Gr/Ru(0001) system to one demonstrating the same adsorption properties as for Gr/Pt(111). A series of measurements was carried out on 2D-Mo₂C on copper samples that were prepared by a chemical vapor deposition (CVD) method. Protocols to clean the 2D-Mo₂C/Cu samples by removing excess carbon were explored, focusing on atomic hydrogen treatment and O/Ar ion sputtering. Atomic hydrogen treatment was effective to reduce carbon contamination, but excess carbon still remained after the treatment. O/Ar ion sputtering was effective to remove the excess carbon. Additional high temperature annealing (1100 K) after the two treatments greatly reduced the oxygen content. Due to the strong σ-donor properties of NHC ligands, NHCs can weakly bond with surface carbon after atomic hydrogen treatment. In contrast, the NHC was able to form a strong interaction with 2D-Mo₂C/Cu at 300 K after O/Ar ion sputtering treatment. The interaction of the NHC precursor with Ar/O₂ sputtered samples produced weak NHC signals consistent with extensive molecular decomposition on the reactive surface. Additional experiments were performed to explore the use carbonyl bond scission in benzaldehyde bearing a CF₃ substituent at the meta (3-CF₃) or para (4-CF₃) positions to prepare carbene groups on 2D-Mo₂C. Experiments using 3-CF₃-benzaldehyde and 4-CF₃-benzaldehyde indicate that this method, producing surface alkylidenes, is more promising than the NHC method. 3-CF₃-benzaldehyde and 4-CF₃-benzaldehyde were deoxygenated on 2D-Mo₂C/Cu at 250 K, resulting in co-adsorbed styrylidene and O in both cases.
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Synthèse de composés hétérocycliques aromatiques azotés, inhibiteurs potentiels de kinasesBouchikhi, Fadoua 05 December 2008 (has links) (PDF)
Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.
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Nouveaux ligands multidentés pour la catalyse homogène. Application à la réaction de couplage aryle-aryle de type Suzuki-MyauraPuget, Bertrand 24 November 2008 (has links) (PDF)
Nous avons réalisé la synthèse de nouveaux ligands "phosphine-free " à base pipéridinyle trouvant une application dans les réactions de créations de liaisons C-C. Nous avons créé une grande variété de ligands afin d'étudier les paramètres pouvant influencer leur performance catalytique. L'utilisation des complexes de Palladium correspondants dans des réactions de catalyse homogène nous a amené à nous intéresser à la réaction de Suzuki-Myaura. Un criblage a permis de cibler les chélates les plus performants et l'étude du champ d'application a révélé leur grande performance catalytique. De plus, les paramètres de la réaction ont été optimisés dans l'esprit d'une chimie plus respectueuse de l'environnement. Ces résultats ont amené la réalisation de ligands de 2ème génération (plus simple d'accès et d'une grande potentialité en réaction de Suzuki-Myaura) et de ligands de 3ème génération capables d'av.oir d'autres applications notamment dans le cas de complexes de cuivre
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Conception, synthèse et évaluation de nouveaux ligands de la protéine sigma-1 à visée neuroprotectrice / Conception, synthesis and evaluation of novel sigma-1 receptor ligands as neuroprotective agentsDonnier-Maréchal, Marion 26 September 2013 (has links)
Les maladies neurodégénaratives (MNDs) sont les troubles neurologiques les plus fréquents chez l’homme et touchent des millions de personnes à travers le monde. Elles affectent le fonctionnement du système nerveux de façon chronique et progressive et conduisent souvent au décès du malade. L’évolution de ces maladies est très variable et les traitements disponibles actuellement ne permettent pas de modifier leur progression mais seulement d’atténuer les manifestations symptomatiques.Les récepteurs σ1 correspondent à une classe unique de récepteurs transmembranaires du réticulum endoplasmique. Exprimés au niveau du SNC et en particulier dans les neurones, les lymphocytes et les oligodendrocytes, ces récepteurs sont connus pour être impliqués dans la régulation de nombreux neurotransmetteurs. Même si les mécanismes de transduction après leur activation ne sont pas complètement élucidés, de plus en plus d’études mettent en évidence le potentiel thérapeutique de ces récepteurs. En effet, depuis leur découverte, les récepteurs σ1 ont été impliqués dans de nombreuses pathologies dont des MNDs.Ces travaux de thèse s’inscrivent donc dans ce contexte. Le projet consistait à concevoir, synthétiser et évaluer de nouveaux ligands σ1 pour une utilisation en neuroprotection. Les dérivés tétrahydroquinolin-hydantoïnes préalablement conçus au laboratoire, ont montré des affinités nanomolaires envers la protéine σ1, une bonne sélectivité, une faible cytotoxicité et des propriétés ADME compatibles avec un développement thérapeutique. Evalués dans différents modèles, ces composés ont montrés des propriétés anti-inflammatoires associées à une action neuroprotective. Cependant, bien que les Tic-hydantoïnes soient des composés chimiquement stables, ils ont montré une faible stabilité métabolique. Trois nouvelles familles de composés ont donc été conçues et synthétisées afin de pallier à ces problèmes. Leurs affinités, sélectivités, cytotoxicités et propriétés ADME ont été évaluées. Des tests comportementaux ont également été réalisés sur les composés les plus intéressants afin de déterminer leur profil agoniste ou antagoniste. Finalement, le meilleur candidat, évalué dans un modèle in vivo de sclérose en plaques, a montré des propriétés neuroprotectrices intéréssantes. / Neurodegenerative diseases are the most common neurological disorders in humans, affecting millions of people worldwide. They affect the nervous systems in chronic and progressive way and often lead to the death of the patient. The evolution of these diseases is highly variable and currently available treatments do not alter their growth but only moderate symptomatic manifestations.Sigma-1 receptors represent a structurally unique class of transmembrane receptors of the endoplasmic reticulum. Expressed in the central nervous system and especially in neurons, lymphocytes and oligodendrocytes, these receptors are known to be involved in the regulation of numerous neurotransmitters. Even if the signal transduction pathway after activation of σ1 receptors is not completely understood, more and more evidences suggest that they represent a potential therapeutic target in many diseases. Indeed, since their discovery, the σ1 receptors have been implicated in various pathologies including neurodegenerative disorders. Thus, it is in this context that our interest is focused on the conception and synthesis of novel σ1 receptors ligands for the treatment of neurodegenerative diseases. Fused and optimized tetrahydroquinoline-hydantoin derivatives designed in our laboratory showed nanomolar σ1 affinity, σ2 /σ1 selectivity, very low cytotoxicity and ADME properties compatible with therapeutic development. Evaluated in different models, these compounds showed an anti-inflammatory activity associated with a neuroprotective action. However, while the Tic-Hydantoin derivatives are chemically stable, they showed a low metabolic stability. Thus, three novel families of compounds were synthesized in order to compensate for these problems. Their affinities, selectivities, cytotoxicities and their ADME properties were evaluated. Behavioural testing was carried out on the most interesting compounds to determine the agonist or antagonist profil. Finally, evaluated in in vivo model of multiple sclerosis, the best compound showed interesting neuroprotective properties.
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Utilisation de la chimie ''click'' Diels-Alder pour la construction d'hétérocycles oxygénés bioactifs; synthèse d'anhydrides maléiques, de cadiolides, de furo[2,3-b]chromones et découverte inusitée du réarrangement des 3-acyl-2-alkoxyfuranesThibault, Charles 25 June 2019 (has links)
Les travaux présentés dans cette thèse concernent l'utilisation de la chimie ''click'' Diels-Alder pour la construction d'hétérocycles oxygénés bioactifs. Dans un premier temps, une nouvelle méthodologie de synthèse versatile menant à des anhydrides maléiques disubstitués est illustrée par la synthèse de l'anhydride chaetomélique A (2.31a, inhibiteur nanomolaire de la FTase) ainsi que la synthèse d'un agent inducteur de la germination (1.26) et d'un nouveau bis-anhydride (1.27) utilisé comme agent de réticulation pour la fixation de cellules ou de tissus. En débutant avec des alcynes commercialement disponibles ou facilement préparables, ces cibles sont assemblées en deux étapes par chimie "click " oxazole-alcyne cycloaddition-cycloréversion suivi par une oxyfonctionnalisation des furanes obtenus. Ensuite, une méthode de synthèse efficace, conciseet modulaire des cadiolides A, B et D est rapportée. Les étapes importantes comportent : (i) l'assemblage du motif β-aryl--benzoyl-buténolide en un seul pot via un tandem Diels-Alder cycloaddition-cycloréversion (oxazole-ynone) régiocontrolé de type "click-unclick"suivi parune hydrolyse du 2-alkoxyfuraneet (ii) une condensation de type Knoevenagel sans groupement protecteur permettant l'obtention rapide des cadiolides A, B et D à partir d'un même précurseur. Par la suite, la découverte inusitée du réarrangement des 3-acyl-2-alkoxyfuranes en furan-3-carboxylate d'alkyle estabordée. Cette transformation, une fois optimisée, permet l'obtention de 13 furan-3-carboxylates d'éthyle. De plus, elle est utilisée comme étape clé dans la synthèse du pumiloxyde aldéhyde, un labdane furfural rare isolé de Tarreanthus africanus, un arbre de la famille des méliacées utilisé au Cameroun pour traiter les vers intestinaux. Finalement, les derniers travaux présentés concernent la synthèse defuro[2,3-b]chromones par tandem Diels-Alder rétro Diels-Alder / addition-élimination oxa-Michael. Cette transformation permet la préparation de cinqfuro[2,3-b]chromones substituées en position C-3. Le potentiel remarquable de cette réaction est démontrée par la première synthèse du bothriofurane A, un produit naturel isoléde Bothriocline laxa. Bien que d'autres groupes de recherche se sont intéressés à la synthèse de ce type de composé, nos travaux constituent le premier exemple de synthèse d'une furo[2,3-b]chromone d'origine naturelle. / This work concerns the use of Diels-Alder ''click'' chemistry for the construction of biologically active oxygen containing heterocycles. First of all, aversatile pathway to substituted maleic anhydrides is illustrated by the synthesis of the nanomolar FTase inhibitor chaetomellic anhydride A(2.31a), a germination promoter(1.26), and a novel bis-anhydride (1.27) cross-linking reagent for cell or tissue fixation. Starting from commercial or easily prepared alkynes, these targets were assembled in two steps by click-unclick oxazole-alkyne cycloaddition-cycloreversion and furan oxyfunctionalization. Secondly, a concise, modular and efficient synthesis of cadiolides A, B, and Dis reported. Prominent steps include : (i) one-pot assembly of a key β-aryl--benzoylbutenolide building block by regiocontrolled "click-unclick"oxazole-ynone Diels-Alder cycloaddition-cycloreversion and ensuing 2-alkoxyfuran hydrolysis, and (ii) a protecting group-free vinylogous Knoevenagel condensation enabling rapid access to cadiolides A, B and D from a common precursor. Then, the unexpected discovery of the ring-degenerate rearrangement of 3-acyl-2-alkoxyfurans to 2-substituted 3-carboalkoxyfurans is described. This transformation, once optimized, enabled the rearrangement of 13 different substrates. The scaffolding power of this chemistry is demonstrated by the first synthesis of pumiloxide aldehyde, a rare labdane furfural isolated from Turreanthus africanus, a cameroonian medicinal treeused to treat intestinal worms. Finally, the synthesis of furo[2,3-b]chromones by a Diels-Alder retro Diels-Alder / oxa-Michael addition-elimination tandem is discussed. This new methodology gives access to 5 different 3-substituted furo[2,3-b]chromones. The remarkable service ability of this transformation is highlighted by the first synthesis of bothriofuran A, a natural product isolated from Bothriocline laxa. Even though many research groups demonstrateinterest in the synthesis of suchcompounds, our work represents the first exemple of a natural furo[2,3-b]chromone synthesis.
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Methodologies for the regiocontrolled assembly of a-substituted butenolides and 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones : enantioselective total synthesis of annomolon A & auxofuranLoach, Richard 24 April 2018 (has links)
Les travaux de cette thèse concernent des synthèses totales de produits naturels d'importance biologique, qui ont pu être réalisées grâce au développement de méthodologies pour synthétiser des hétérocycles oxygénés et azotés. Le premier chapitre comprend le développement d'une méthodologie pour synthétiser des buténolides substitués en alpha, en utilisant le 3-bromo-2-silyloxyfurane pour former un nucléophile très général via échange lithium-halogène, et a démontré une excellente réactivité avec une grande variété d'électrophiles. La flexibilité de ce protocole nous a permis de compléter la première synthèse totale de l'annomolon A, une acétogénine ayant des propriétés anti-tumorales prometteuses. Notre synthèse a été réalisée de manière hautement convergente en combinant notre méthodologie pour α-alkylation/γ-oxyfonctionnalisation avec le couplage de métathèse croisée afin d'unir les deux segments clés de la molécule. Celles-ci contribuent à un rendement global de 18% pour les 17 étapes de notre synthèse, ce qui représente non seulement la première d'une hydroxybuténolide acétogénine, mais offre également une stratégie globale pour atteindre les autres membres de cette nouvelle série de composés naturels. En parallèle avec ce projet, nous avons réussi à agrandir la chimie d'oxyfonctionnalisation, laquelle emploie le diméthyldioxirane comme oxydant très doux, pour la synthèse des 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones. La procédure, caractérisée par un haut niveau de régio et chimiosélectivité, tolère une grande variété de substituants sur les précurseurs, qui sont accédés rapidement à partir d'acides furoїques. Le deuxième chapitre concerne la synthèse énantiosélective de l'auxofuran, un produit naturel avec des applications potentielles dans le domaine d'agrochimie. La structure de cette tétrahydrobenzofurane est très originale, et notre synthèse est non seulement la première mais elle permet la confirmation de la structure proposée pour l'auxofuran, ainsi que sa configuration absolue. Notre voie consiste d'une réaction Diels Alder-rétro-Diels Alder entre une oxazole et un acétylène, ce qui offre aussi la possibilité de synthétiser des analogues. L'exploration de cette chimie nous a permis de réaliser une méthodologie plus générale et très puissante pour construire des furanes 3,4-disubstitués à partir des acétylènes non-activés. Ainsi, son utilité a été bien démontrée par les synthèses d'anhydrides maléїques bioactives, y compris l'anhydride chaetomellique A, et les membres d'anhydrides et imides de camphorata.
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