Le cancer figure parmi les principales causes de décès dans le monde. Afin de traiter le cancer, les chimiothérapies en combinaison avec la chirurgie sont les plus utilisées. Des composés organométalliques tel que les sels de platine représentent une référence en clinique. Malgré leur succès, ils comportent des limites qui sont des toxicités sur les tissus sains et le développement de résistances. Notre équipe collabore depuis plusieurs années avec divers chimistes afin de développer de nouvelles molécules organométalliques anticancéreuses à base de Ruthénium (ROC) et à base d'Osmium (ODC). Au cours de ma thèse, j'ai réalisé des études de type structure/fonction de nouvelles molécules afin de trouver les paramètres physicochimiques importants pour leur activité biologique et afin d'identifier leur mode d'action. Mes travaux ont démontré que le potentiel d'oxydoréduction des composés serait un facteur important pour leur cytotoxicité. De plus, j'ai identifié de nouvelles voies de signalisation régulées par ces composés, tels que les voies de signalisation d'Hif-1 et Nrf2, et les HDAC. L'ensemble de ces résultats nous permet de mieux comprendre les propriétés biologiques des composés organométalliques ce qui à terme devrait permettre une optimisation de leur structure pour améliorer leur activité anticancéreuse. / Cancer is one of the leading causes of death in the world. To treat cancer, several therapeutic approaches exist. Chemotherapy in combination with surgery is one of the most used. Organometallic compounds such as platinum salts represent a reference in clinic. Despite their success, they have limitations that are toxicity to healthy tissue and the development of resistance. Our team has been working for several years with chemists to develop new organometallic Ruthenium (ROC) and Osmium compounds (ODC). During my Ph.D. I performed structure/function studies on novel molecules in order to find the important physico chemical parameters for their biological activity. My work demonstrated that the redox potential is a crucial factor for the cytotoxicity of the compounds. ln addition, I identified novel regulatory pathways that are targeted by these compounds, such as the Hif1 and Nrf2 pathways, and the HDACs. All together these results allow us to have a better understanding of the biological properties of the organometallic compounds, which will in time allow a optimization of their structure to favor their anticancer activity.

Les réactions multicomposant sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapports aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposant de type Mannich entre des organozinciques aromatiques, des amines secondaires et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse en une étape d'une variété de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique. A partir de ces travaux, le premier objectif du projet de thèse a été d'étendre la réaction multicomposant à d'autres types d'amines α,α-disubstituées. Tout d'abord, la préparation de nombreuses β-aryléthylamines, et notamment d'α-aminoesters, a été mise au point de manière rapide et efficace à l'aide d'organozinciques benzyliques formés in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organozincique. En raison de l'intérêt de ces composés, la synthèse d'α-aminoesters à partir d'organozinciques aromatiques a ensuite été réalisée, en préformant l'organométallique à partir du dérivé bromé correspondant par une catalyse au cobalt. Au delà de l'extension de cette réaction, le deuxième objectif du projet de thèse a été de développer des versions diastéréosélectives de la réaction multicomposant à partir d'amines chirales. Des résultats corrects en termes de diastéréosélectivité ont été obtenus, notamment à l'aide de (R)-phényléthylamine. Dans un dernier temps, le mécanisme réactionnel a été étudié par suivi de la réaction par infrarouge à l'aide d'un appareillage ReactIR. Les données receuillies sur les intermédiaires réactionnels potentiels serviront de base pour l'élaboration de stratégies énantiosélectives / Multicomponent reactions are processes in which at least three starting materials react together to form a final compound containing most of the starting atoms. They constitute one of the most efficient processes in synthetic organic chemistry. They are also more economical and environmentally friendly than classic organic reactions. Moreover, since they allow a straightforward access to large libraries of compounds containing the same core units, they represent a valuable tool for pharmaceutical industries, especially for high-throughput screening. In 2006, the laboratory developed a Mannich-type multicomponent reaction between aromatic organozinc compounds, aldehydes and secondary amines allowing the efficient preparation of diarylmethylamines. These structures, and more generally the α,α-disubstituted amine core unit, are found in a large range of compounds displaying diverse pharmacological properties. The main purpose of this PhD project was to extend the multicomponent process to other types of α,α-disubstituted amines. In the first part of this work, a range of β-arylethylamines, and in particular those bearing a carboxyethyl group at the position α to the nitrogen, have been prepared starting from in situ-generated benzylic organozinc compounds (Barbier-like conditions), carbonyl compounds and primary or secondary amines. These conditions present the advantage to avoid the pre-formation of the organometallic compound. Due to their broad potential applications, the synthesis of α-aminoesters has also been undertaken starting from functionalized aromatic organozinc species. It could be noticed that in this case, due to possible side-reactions, the formation of the organometallic reagent had to be undergone prior to the three-component coupling. In a second part of this work, diastereoselective versions of the reaction have been developed starting from chiral amines. Interesting results, regarding both chemical yields and diastereoselectivity, have been obtained, especially with (R)-phenylethylamine. Concomitantly, the mechanism was evaluated via the monitoring of the reaction by in-situ infrared spectroscopy (ReactIR apparatus). Data obtained should help to develop strategies for the further development of enantioselective versions of the reaction

Nous présentons l'étude par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du composé NiCl2-4SC(NH2)2, dit DTN, constitué de chaînes de spins 1 faiblement couplées suivant les directions transverses aux chaînes. A basse température et dans un champ magnétique compris entre les deux valeurs critiques Hc1 et Hc2, ce système s'ordonne dans un état de type Condensat de Bose-Einstein (CBE). Dans cette phase, nous décrivons d'une part la détermination expérimentale du paramètre d'ordre (aimantation transverse), dont l'amplitude est bien décrite par la théorie mais dont la phase (orientation) semble fixée par un terme d'anisotropie. D'autre part nous avons étudié les fluctuations des spins électroniques à basse énergie, par la mesure du taux de relaxation RMN 1/T1, et montré que celui-ci obéit à la loi de puissance 1/T1 propto T^5. Ce comportement peut être associé au processus de 2ème ordre lié à des excitations ayant une dispersion linéaire, tels que les quasiparticules de Bogoliubov, mais sa nature n'est pas encore bien comprise. En dehors de la phase CBE, nous décrivons l'étude des fluctuations de spin dans le régime critique quantique (H ~ Hc2), dans lequel nous établissons une loi d'échelle sur 1/T1, identique à celle que l'on a observé dans un autre composé de description équivalente (échelle de spins BPCB), prouvant ainsi l'universalité de ce régime [S. Mukhopadhyay et al., Phys. Rev. Lett. 109, 177206 (2012)]. Nous avons aussi étudié les effets du désordre induit par la substitution Br-Cl dans le composé Ni(Cl1−xBrx)2-4SC(NH2)2, pour lequel des mesures par des techniques macroscopiques ont suggéré l'existence d'une phase "verre de Bose" [R. Yu et al., Nature 489, 379 (2012)]. Cette phase est caractérisée, pour différentes concentrations du dopage x = 4%, 9%, 13%, par un pic de relaxation RMN 1/T1 au champ Hp = 13.5 T, marquant un regain des fluctuations longitudinales et présentant une forte distribution des valeurs de 1/T1 - probablement due à l'aspect vitreux du système. L'indépendance du Hp en fonction de x démontre que la physique y est dominée par les effets locaux liés aux dopants. / We present a Nuclear Magnetic Resonance (NMR) study of the NiCl2-4SC(NH2)2 compound, called DTN, consisting of spin-1 chains that are weakly coupled along the transverse directions. At low temperatures and for magnetic field values between the two critical fields Hc1 and Hc2, this system enters an ordered phase of the Bose-Einstein Condensate (BEC) type. Within this phase, we first describe the experimental determination of the order parameter (transverse magnetization), the amplitude of which is found to be well described by theory while its phase (orientation) seems to be fixed by an anisotropy term. Second, by NMR relaxation rate 1/T1 we have studied the low-energy fluctuations of the electronic spins and found that they obey the power law 1/T1 ~ T 5. Such a behaviour points to a 2nd order process involving linearly dispersing excitations, such as Bogoliubov quasiparticles, but its nature is not yet well understood. Outside the BEC phase, we report a study of the spin fluctuations in the quantum critical regime (H ~ Hc2), demonstrating a scaling law on 1/T1 similar to the one that has already been observed in another equivalent compound, BPCB spin-ladder, thus proving the universality of this regime [S. Mukhopadhyay et al., Phys. Rev. Lett. 109, 177206 (2012)]. We have also studied the effect of disorder induced by the Br-Cl substitution in the compound Ni(Cl1-xBrx)2-4SC(NH2)2 (doped DTN), for which measurements using macroscopic techniques have suggested the existence of a "Bose glass" phase [R. Yu et al., Nature 489, 379 (2012)]. This phase is characterized, for all studied doping concentrations x = 4%, 9%, 13%, by a peak in the NMR relaxation rate 1/T1 at the field value Hp ~ 13.5 T, evidencing an upsurge of the longitudinal <SzSz> spin fluctuations, and presenting strong inhomogeneity of the 1/T1 values – probably reflecting the glassy character of the system. The observed doping-independence of Hp demonstrates that the corresponding physics is dominated by local effects due to the dopants.