Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2771787 bytes, checksum: 4774f76de9186c21e1e9d903dfc4ddf1 (MD5) Previous issue date: 2011-09-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Mesoionic compounds are a class of molecules which have attracted the interest of scientific community since the late nineteenth century. Their unique structure has proved to be a challenge for researchers who intended to satisfactorily describe and define it. Those compounds are five-membered heterocyclic rings which possess a delocalized  structure clearly separated in two regions: one with a positive charge and the other with a negative one. In this work the electronic structures of three different mesoionic rings (labeled NOO, NSS and NNCS) were investigated. Several structures were build for each ring using different combinations of substituents. Ground state geometries of 54 structures were fully optimized through DFT calculations using M06-2X functional and a cc-pVTZ basis set. NBO calculations were also performed to obtain further electronic structure data. In addition, four aromatic indexes were calculated for each molecule and a multivariate analysis was carried out using the calculated variables. Results have shown that NOO mesoionic rings which had F atom as an electron-attractor substituent have experienced a bond breaking during the geometry optimization process, therefore, leading to acyclic structures. Also, results pointed out that the calculated Kohn-Sham frontier orbitals were delocalized throughout the structure which doesn t agree with the expected shapes of those orbitals by recent mesoionic definition. In addition, principal components analysis have grouped compounds with similar properties, even joining some molecules from different rings and separating some from similar rings. Analysis pointed out that the substituent groups play a role as important as the ring structure itself on the electronic structure of those compounds. Also, results showed that recent mesoionic definition is not general enough and it can still be improved. / Os compostos mesoiônicos constituem uma classe de moléculas que tem atraído o interesse da comunidade científica desde o final do século XIX. A descrição e definição adequada desses compostos tem se mostrado um desafio para os pesquisadores que os estudam. Mesoiônicos são anéis heterocíclicos de cinco membros que possuem uma estrutura  delocalizada e separada em duas regiões: uma com carga positiva e outra com carga negativa. Neste trabalho, as estruturas eletrônicas de três diferentes anéis mesoiônicos (dos tipo NOO, NSS e NNCS) foram investigadas. Várias estruturas foram construídas para cada tipo de anel usando diferentes combinações de substituintes. Geometrias de mínimo foram obtidas para 54 estruturas através da otimização com cálculos DFT usando o funcional M06-2X e o conjunto de funções de base cc-pVTZ. Cálculos NBO também foram feitos para obtenção de dados adicionais relativos à estrutura eletrônica. Além disso, quatro índices de aromaticidade foram calculados para cada molécula e uma análise multivariada foi realizada usando as variáveis calculadas. Resultados mostraram que os anéis mesoiônicos do tipo NOO que continham o átomo de flúor como substituinte atrator de elétrons sofreram uma quebra de ligação durante o processo de otimização de geometria, dando origem a estruturas acíclicas. Adicionalmente, os orbitais de Kohn-Sham de fronteira calculados delocalizaram-se pelas estruturas; apresentando uma forma diferente da esperada pela definição mais recente de mesoiônicos. Além disso, a análise de componentes principais agrupou compostos com propriedades similares, em alguns casos juntando algumas moléculas de diferentes anéis mesoiônicos e separando outras de anéis similares. As análises indicaram que os substituintes afetam de modo significativo a estrutura eletrônica desses compostos, tendo um papel tão importante quanto à própria estrutura do anel. Além disso, resultados indicam que a definição mais recente de mesoiônicos não é suficientemente geral, podendo ainda ser melhorada.

Submitted by Tatiana Silva (tsilva@icict.fiocruz.br) on 2012-08-13T04:37:36Z No. of bitstreams: 1 raquel_f_rodrigues_ioc_bp_0056_2011.pdf: 571332 bytes, checksum: b292e41b82ba36c32976100adb623288 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-08-13T04:37:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 raquel_f_rodrigues_ioc_bp_0056_2011.pdf: 571332 bytes, checksum: b292e41b82ba36c32976100adb623288 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Comunicação e Informação Cientifica e Tecnológica em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leishmaniose é uma das principais doenças parasitárias com prioridades de pesquisa segundo a Organização Mundial da Saúde. Aurgência por drogas mais seletivas e menos tóxicas tenm conduzido a pesquisa por novas terapias químicas. Os compostos mesoiônicos (Mls) da classe 1,3,2 - tiadiazol-2-aminida, apresentam um amplo espectro de atividades biológica, incluindo efeitos antitumoral e leishmanicida. Neste estudo investigamos a atividade in vitro de Ml-HH, Ml-4-NO2, Ml-3OCH3 e Ml-4-OCH3 sobre promastigotas e amastigotas axênicas de L. infantum e amastigotas intracelulares de L. infantum e L. amazonensis. Uma alta atividade leishmanicida foi demonstrada contra L. infantum e constatou-se uma relação de dose-resposta para formas amastigotas intracelulares de L. infantum e L. amazonensis pelo Ml-4-NO2. Em etapa seguinte investigamos in vivo o efeito de Mls nos seguintes modelos camundongo/parasito: CBA/J e L. amazonensis, BALB/c e L. amazonensis e BALB/c e L. infantum. No primeiro modelo, a administração por via subcutânea de Ml-HH e Ml-4-OCH3 levou a uma diminuição da carga parasitária no linfonodo adjacente à lesão e no baço. Nos dois modelos seguintes, altamente sensíveis à infecção, foram estudados Ml-HH, Ml-4-NO2, avaliando além de parâmetros daresposta terapêutica e tóxicos, possíveis efeitos imunomoduladores. Camundongos susceptíveis da linhagem BALB/c foram infectados por via subcutânea na pata com promastigotas de L. amazonensis e viaintraperitonal por L. infantum. Os tratamentos utilizados foram por vias tópica, intralesional para leishmaniose cutâna (LC) e intraperitoneal para leishmaniose visceral (LV). Glucantime, droga anti-Leishmania clássica, foi utilizada como referência. Embora a cura completa não tenha sido observada nos animais com LC, os grupos tratados com Ml-4 - NO2 e Ml-4-OCH3 apresentaram pequenas lesões na pata infectada até 12ª semana após a infecção sem apresentar ulcerações. Ogrupo LV tratado com Ml-4-NO2 apresentou carga parasitária negativa no baçço e no fígado. O tratamento de LV com Glucantime e Ml-4-OCH3 reduziu de forma significativa a carga parasitária. Porém o tratamento com Ml-HH, em todas as vias utilizadas, não apresentou atividade terapêutica para LC ou LV. A avaliação de enzimas hepáticas (AST e ALT) e de creatinina apontam para a ausência de toxidade no tratamento com Mls. Além disso, também foram realizados estudos na tentativa de buscar um alvo de ação destes compostos, investigando-se a tripanotiona redutase, enzima específica no parasito, responsável por desencadear uma cascata dedetoxificação nos parasitos. Estudos de cinética enzimática (enzimas recombinantes de L. infantum e T. cruzi) e modelagem molecular indicaram que Ml-4-NO2 é o único derivado mesoionico, dentre os estudados, capaz de inibir de forma não- competitiva esta enzima. Todos esses resultados demonstraram que Mls podem ser uma nova perspectiva no desenvolvimento de drogas com menor toxidade e capazes de modificar a resposta imunológica no combate a infecção por Leishmania, além de atuar sobre um alvo específico no parasito / Leishmaniasis is a parasitic disease with the main research priorities according to World Health Organization Aurgência drug more selective and less toxic tenm conducting research for new chemical therapies. The mesoionic compound (mls) of the class 1,3,2 - thiadiazol-2-aminida, have a broad spectrum of biological activities, including antitumor effects and antileishmanial. We investigated the in vitro activity of HH-Ml, Ml-4-NO2,-3OCH3 Ml and Ml-4-OCH3 on promastigotes and axenic amastigotes of L. infantum and intracellular amastigotes of L. infantum and L. amazonensis. A high leishmanicidal activity was demonstrated against L. infantum and it was observed a dose-response for intracellular amastigote L. infantum and L. amazonensis by ML-4-NO 2. In next step we investigate in vivo the effect of MLS in the following models mouse / parasite: CBA / J and L. amazonensis, BALB / c and L. amazonensis and BALB / c and L. infantum. In the first model, the subcutaneous administration of ML-HH and ML-4-OCH 3 led to a reduction of parasite load in lymph node adjacent to the lesion and the spleen. In both models the following, highly susceptible to infection have been studied HH-ML, ML-4-NO 2, besides evaluating parameters daresposta therapeutic and toxic potential immunomodulatory effects. Susceptible mice of BALB / c mice were infected subcutaneously in the foot with a promastigote L. by L. amazonensis and viaintraperitonal infantum.   The treatments were used by inland topical, intralesional cutâna for leishmaniasis (CL) and intraperitoneal for visceral leishmaniasis (VL). Glucantime, anti-Leishmania classical drug was used as reference. While the complete healing was not observed in animals with LC, the groups treated with ML-4 - NO2 and ML-4-OCH 3 showed small lesions in the infected foot up to 12 weeks after infection without presenting ulcerations. GROUP Ml treated with LV-4-NO2 showed negative bacco parasite load and liver. Treatment of VL with Glucantime and Ml-4-OCH3 significantly reduced parasite burden. However, treatment with ML-HH in all pathways used, had no therapeutic activity for LV or LC. The evaluation of liver enzymes (ALT and AST) and creatinine indicate the absence of toxicity in the treatment mls. In addition, studies were performed in an attempt to seek a target of action of these compounds by investigating whether the trypanothione reductase, an enzyme specific to the parasite responsible for triggering a cascade dedetoxificação in parasites. Kinetic studies enzyme (enzymes of L. infantum and recombinant T. cruzi) and molecular modeling indicated that ML-4-one derivative is NO2 mesoionico, of those studied, capable of inhibiting a non-competitive this enzyme. All these results showed that MLs may be a new perspective in the development of drugs with lower toxicity and can modify the immune response to fight infection by Leishmania, and act on a specific target in the parasite

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:07:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Orlei Luiz dos Santos.pdf: 953529 bytes, checksum: 9ae33a7c834d1eff1f7b0fdf621d088c (MD5) Previous issue date: 2010-07-27 / In this work we study the electric properties of mesoionic compounds in the gaseous phase in different solvents, with a special attention to the first hyperpolarizability (β ). The Hartree-Fock (HF) method and the second-order Møller Plesset perturbation theory (MP2) were used to describe the electronic structure. The solvent effects were modelled using the selfconsistent reaction field approach with the Polarizable Continuum Model (PCM) and the electric properties were calculated numerically with the finite field method and analytically with the coupled perturbed Hartree-Fock (CPHF) procedure. The results obtained show the importance of inclusion of the solvent effects with significant alteration in the values of the electric properties as compared with the results in the gaseous phase. Nevertheless, such properties are almost not affected by changes in the solvent polarity. Comparisons between the HF and MP2 results indicate that the first hyperpolarizability is particularly sensitive to the inclusion of the electron correlation effects. In addition, a substantial increase in the β values is observed with the incorporation of a strong electron acceptor group. / Neste trabalho estudamos as propriedades elétricas de compostos mesoiônicos em fase gasosa e em diferentes solventes, com uma atenção especial para a primeira hiperpolarizabilidade (β ). Utilizamos o Método de Hartree-Fock (HF) e a Teoria de Perturbação de Møller-Plesset de segunda ordem (MP2) para descrição da estrutura eletrônica. Os efeitos de solvente foram tratados por meio do Modelo Contínuo Polarizável e os cálculos das propriedades elétricas foram realizados usando os métodos de Campo Finito e de Perturbação Acoplada de Hartree-Fock. Os resultados obtidos mostram a importância da inclusão dos efeitos de solvente com significativas alterações nos valores das propriedades elétricas quando se compara com os resultados em fase gasosa. Entretanto, tais propriedades quase não são afetadas por mudanças na polaridade do solvente. Comparações entre os resultados MP2 e HF indicam que a primeira hiperpolarizabilidade é particularmente sensível à inclusão dos efeitos de correlação eletrônica. Adicionalmente, um aumento substancial nos valores de β é observado com a incorporação de um grupo com um forte caráter aceitador de elétrons.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-20T14:41:46Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4206052 bytes, checksum: 763f7d238671bd04ad2fa14a2f8e48c0 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T14:41:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4206052 bytes, checksum: 763f7d238671bd04ad2fa14a2f8e48c0 (MD5) Previous issue date: 2017-07-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The mesoionic compounds comprise a class of heterocycles with wide range of biological and technological applications. Despite many theoretical and experimental studies, some of their properties are still controversial or poorly understood; in particular: charge distribution, the nature of the chemical bonds in the mesoionic ring and the noncovalent interactions in mesoionic complexes. In this work, we sought to clarify these issues through the theoreticalcomputational study of 54 mesoionic compounds and 12 combinations of dimers. Compounds belonging to the 1,3-oxazol-5-one; 1,3-diazole-4-thione and 1,3-thiazole-5-thione rings have been evaluated by a combination of topological methods and charge models. Atomic, bond and ring properties and interactions in mesoionic dimers have been assessed. Results showed that the ring electron density and ring Laplacian were restricted to characteristic range of values for each group studied, which allows us the ring identification using those properties. The bond properties confirmed a prevalance of shared interactions in the mesoionic ring bonds, but with important charge transfers and significant and heterogeous π contribution. When individual atoms were considered, the different charge models exhibited similar qualitative results, but none of them agreed with existing mesoionic definitions. On the other hand, when net charges were considered in rings and fragments, the different models showed large differences and only one of them (QTAIM) agreed with one of the mesoionic definitions. Hence, it is unclear which of the charge models is the most suitable for these compounds. The assessment of mesoionic complexes revealed that interactions in dimers are favored at antiparallel orientations and in the presence of aromatic substituents, that suggests that charge separation and the groups bonded to the ring are paramount in those interactions. Finally, it is concluded that classical mesoionic models do not satisfactorily describe either the charge distribution or the π character of bonds in mesoionic rings. / Os compostos mesoiônicos constituem uma classe de heterociclos com ampla variedade de aplicações biológicas e tecnológicas. Apesar dos vários estudos teóricos e experimentais, algumas de suas propriedades são controversas ou mal compreendidas; em particular: a distribuição de carga, a natureza das ligações químicas no anel mesoiônico e as interações não covalentes em complexos de mesoiônicos. Neste trabalho, buscou-se elucidar esses pontos através do estudo teórico-computacional de 54 compostos mesoiônicos e 12 combinações de dímeros. Compostos das classes 1,3-oxazólio-5-ona; 1,3-diazólio-4-tiona e 1,3-tiazólio-5- tiona foram avaliados através de uma combinação de métodos topológicos e modelos de carga. Propriedades atômicas, de ligação, de anel e interações em dímeros de mesoiônicos foram avaliadas. Os resultados mostraram que a densidade eletrônica e o laplaciano de anel restringiram-se a faixas de valores características para cada grupo estudado, permitindo a identificação do tipo de anel através dessas propriedades. As propriedades de ligação apontaram uma prevalência de interações compartilhadas nas ligações do anel mesoiônico, mas com importante transferência de carga e uma contribuição significativa e heterogênea de caráter π. Considerando átomos individuais, os diferentes modelos de carga apresentaram resultados qualitativos similares, mas nenhum dos modelos corroborou as definições existentes de mesoiônicos quanto à carga. Por outro lado, quando cargas líquidas de anel e de fragmentos foram consideradas, os diferentes modelos apresentaram grandes discrepâncias e apenas um deles (QTAIM) mostrou-se de acordo com uma das definições de mesoiônicos. A avaliação dos complexos de mesoiônicos revelou que as interações em dímeros são favorecidas em orientações antiparalelas e na presença de substituintes aromáticos, sugerindo que a separação de cargas e os grupos ligados ao anel são fundamentais nessas interações. Por fim, conclui-se que os modelos clássicos de mesoiônico não descrevem de forma satisfatória nem a distribuição de carga nem o caráter π das ligações dos anéis mesoiônicos.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:16:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9365_1.pdf: 5395495 bytes, checksum: 18153fda0a4edf8994e025c2f18c749a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Os compostos mesoiônicos constituem um grupo de betaínas heterocíclicas estabilizadas por deslocalização de elétrons e cargas, cuja síntese tem mostrado grande interesse, especialmente pela sua larga gama de atividade biológica com grande possibilidade de aproveitamento na obtenção de fármacos, como também pelas suas propriedades físicas especiais tais como em óptica não-linear com alto potencial de aplicabilidade no campo de telecomunicações e por participarem em diversas reações originando novos outros derivados heterocíclicos. Baseados nestes fatores, visando futuro aproveitamento desses compostos para uso em aplicações de óptica não-linear e atividade biológica, sintetizamos e caracterizamos 14 novos derivados mesoiônicos, sendo 10 do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato e 4 do sistema 1,3-diazólio- 5-tiolato, com diferentes grupos doadores e aceitadores de elétrons, ligados à região negativa do anel (associado ao HOMO) e positiva do anel (associado ao LUMO) respectivamente. A metodologia empregada (vide figura 3.1) envolveu a seguinte rota sintética: (i) reação de Strecker com aldeído 1, cianeto de sódio e cloreto de metilamônio forneceu o N-metil-Carilglicina 2 com bons rendimento (ii) aroilação de 2 obteve-se N-metil-N-aroil-C-arilglicina 3 e (iii) ciclodesidratação de 3 com anidrido acético ou anidrido trifluoroacético ou DCC seguido de cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar com dissulfeto de carbono forneceu os mesoiônicos MI-4.1, MI-4.2, MI-4.3, MI-4.4, MI-4.5, MI-4.6, MI-4.7, MI-4.8, MI-4.9 e MI-4.10 do sistema 1,3- tiazólio-5-tiolato na forma de base livres, (iv) alquilação de MI-4.1 e MI-4.2 com iodeto de metila deram MI-5.1 e MI-5.2 na forma de iodetos de sais S-metilados do sistema 1,3- tiazólio-5-tiolato, (v) tratamento de MI-5.1 e MI-5.2 com metilamina forneceu os mesoiônicos MI-6.1 e MI-6.2 do sistema 1,3- diazólio-5-tiolato como base livre; (vi) alquilação de MI-6.1 e MI-6.2 com iodeto de metila produziu MI-7.1 e MI-7.2 como iodeto de sais S-metilado do mesoiônico 1,3- diazólio-5-tiolato. Os produtos foram todos obtidos com bons rendimentos após recristalização em etanol/água As estruturas químicas dos novos derivados mesoiônicos foram bem elucidadas utilizando técnicas de espectrometria de RMN uni-(1D) e bidimensionais (2D), a saber, APT, DEPT, HETCOR ou HMQC e HMBC e esta conformação foram confirmadas por estudos de Análise Elementar, IV, e Massa. Os resultados indicaram que as técnicas de RMN utilizadas para elucidação dos novos derivados mesoiônicos confirmaram com relativa precisão seu esqueleto básico. A atividade antimicrobiana dos novos compostos sintetizados foi verificada pelo método de difusão em disco de papel em meio gelosado (Método Muller Hinton). As amostras foram dissolvidas em DMSO 15mg/ml e umedecida ao disco de papel os quais ficaram a uma concentração de 300μg/ml. Após período de incubação, foi observado que, dos 10 compostos testados apenas 4 apresentaram atividade, os quais 2 do sistema 1,3-tiazólio-5- tiolato (MI-5.1) e (MI-5.2) na forma de iodeto de sais S-metilado foram os mais ativos inibindo 8 dos 10 microorganismos testados apresentando assim melhor atividade para bactérias Gram-positivas e para Monilia sitophila (fungos filamentosos), enquanto que os outros 2 compostos, ambos do sistema 1,3-diazólio-5-tiolato (MI-6.1) e (MI-6.2) na forma de base livre também apresentaram boa atividade para bactérias Gram-positivas, inibindo também o crescimento de Candida albicans embora com menor intensidade e os seis compostos restantes (MI-4.1), (MI-4.2), (MI-4.3), (MI-4.4), (MI-4.6) e (MI-4.7) todos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato na forma de base livre não foram eficientes para inibir o desenvolvimento dos microorganismos testados, apresentando assim resultados praticamente negativos Estudo das atividades biológicas induzidas pelo composto mesoiônico 2-(4- clorofenil)-3-metil-4-(4-metóxifenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato (MI-4.6), (abordagem in vitro), apresentou atividade hipotensora em animais (ratos) normotensos não anestesiados e uma potente atividade relaxante dependente de endotélio em anéis de artérias mesentérica superior de ratos, alem de induzir relaxamento sobre o tônus espontâneo e promoveu efeito espasmolitico inespecífico em traquéia de cobaia. Nos estudos ópticos calculamos através do método de orbitais moleculares semiempírico AM1, implementado ao programa MOPAC93r2, as geometrias otimizadas de 16 compostos mesoiônicos todos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato (MI-4) em função dos diferentes grupos doadores (Rd = OCH3, CH(CH3)2, CH2 e H) e aceitadores (Ra = NO2, CF3, Cl, e H) de elétrons. Em seguida, utilizando-se o método Hartree-Fock dependente do tempo calculamos a hiperpolarizabilidade estática, β(0), para estes compostos. Os valores obtidos variaram na faixa de 23,16 a 61,49 x 10 30 esu. O mesoiônico (MI-4.10), foi a molécula que apresentou o maior valor de β(0) na faixa de 61,49 x 10 30 seu. Caso se confirme, é o maior valor de hiperpolarizabilidade encontrada para compostos mesoiônicos já sintetizados

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-20T11:50:06Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T11:50:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) Previous issue date: 2016-05-13 / This work describes the synthesis, characterization and antifungal potential of twelve mesoionic derivatives from the 1,3-thiazolium-5-thiolate system. The compounds, totally unprecedented, were divided in two classes: one class derived from the mesoionic 2-(4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-isopropylphenyl)-1,3-thyazolium-5- thiolate with ten substituted acetamides and other class derived from the mesoionic 2- (4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,3-thyazolium-5-thiolate also with ten substituted acetamides. This compounds synthesis, which presented satisfactory yields (85 to 95 %), occurred in four stages: first the intermediary N-methyl-Carylglicine was synthesized via Strecker reaction with p-substituted aldehydes, followed by its aroylation to obtain N-methyl-N-aroyl-C-arylglicine, the next step was its cyclodehydration with acetic anhydride, 1,3-dipolar cycloaddition and cyclorevertion induced by CS2 to obtain the mesoionic compounds from the 1,3- thiazolium-5-thyolate as free base. Lastly, the mesoionic compounds were converted into his respective salts by the treatment with ten substituted acetamides. All compounds were characterized by spectroscopic techniques IR, NMR 1H and NMR 13C, and their antifungal potential against five strains of Candida albicans were evaluated. Only four compounds exhibited efficient activity (MI-1-A3, MI-1-A4, MI- 1-A6 and MI-1-A7) with MIC between 256 – 512 μg mL-1. An in silico investigation of the mesoionic compounds, the substituted acetamides and the mesoionic derivatives was also made and the results showed that both mesoionic compounds and his derivatives are good candidates to be a drug while all substituted acetamides should present high toxicity. / Neste trabalho descreve-se a síntese, caracterização e potencial antifúngico de vinte derivados mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato. Os compostos, inéditos, foram divididos em duas classes: uma classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3-metil-4-(4-isopropilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato com dez acetamidas substituídas e outra classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3- metil-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato e também com dez acetamidas substituídas. A síntese desses compostos, que apresentou rendimentos satisfatórios (85 a 95 %), ocorreu em quatro etapas: primeiramente o intermediário N-metil-Carilglicina foi sintetizado via reação de Strecker com aldeídos p-substituídos, seguido de sua aroilação para obter o N-metil-N-aroil-C-arilglicina, seguida da ciclo desidratação com anidrido acético, cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar induzida por CS2 para obter os mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato na forma de base livre. Por fim os mesoiônicos foram convertidos em seus respectivos sais através do tratamento com dez acetamidas substituídas. Todos os compostos, intermediários, mesoiônicos, acetamidas e derivados mesoiônicos, foram caracterizados por técnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C e avaliou-se o potencial antifúngico dos derivados mesoiônicos contra cinco cepas de Candida albicans. Dentre os vinte derivados mesoiônicos investigados, apenas quatro, MI-1-A3, MI-1-A4, MI-1-A6 e MI-1-A7, exibiram eficiente atividade com concentrações inibitórias mínimas entre 256 – 512 μg mL-1. Neste trabalho realizou-se ainda uma investigação in silico dos compostos mesoiônicos, das acetamidas substituídas e dos derivados mesoiônicos e os resultados indicaram que tanto os compostos mesoiônicos quanto seus derivados são bons candidatos a fármacos enquanto que as dez acetamidas substituídas investigadas devem apresentar elevada toxicidade.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2559856 bytes, checksum: 50fe82b4059b56d6e01eb8e3cf66ea70 (MD5) Previous issue date: 2012-10-20 / Financiadora de Estudos e Projetos - Finep / Mesoionic compounds are notable heterocyclic for having the most diverse biological properties, physical and chemical properties. Are defined as flat and non-aromatic heterocyclic Betaines stabilized by electron delocalization. Through an in situ cycloaddition/cicloreversion 1,3-dipolar were obtained two mesoionic, MI-1.1 and MI-1.2 through of the interconversion system 1,3-oxazólio-5-olato (Munchnonas) for 1,3-tiazólio-5-tiolato. A nucleophilic substitution reaction with excess methyl iodide, CH3I, promoted the first modification to the mesoionic system were changed of free base to iodates salts, S-methylated forming derivatives mesoionic, MI-2.1 e MI-2.2. These underwent a cyclodehydration reaction in the presence of acetic anhydride yielding two mesoionic system 1,3-diazolium-5-thiolate, MI-3.1 and MI-3.2, which in turn were alkylated again and originated two derived in the form of iodates salts S-methylated, MI-4.1 and MI-4.2. As the mesoionic and its derivatives: MI-2.1, MI-2.2, MI-3.1, MI-3.2, MI-4.1 and MI-4.2 and unpublished literature. Their structures were elucidated by spectroscopic techniques for RMN 1H and 13C and infrared light through a comparative analysis with existing structures. / Os compostos mesoiônicos são heterocíclicos notáveis por apresentar as mais diversas propriedades biológicas, físicas e químicas. São definidos como betaínas heterocíclicas planas e não aromáticas estabilizadas por deslocalização de elétrons. Através de uma reação in situ de cicloadição/cicloreversão 1,3-dipolar obtiveram-se dois mesoiônicos, MI-1.1 e MI-1.2, através da interconversão do sistema 1,3-oxazólio-5-olato (Munchnonas) para 1,3-tiazólio-5-tiolato. Uma reação de substituição nucleofílica com excesso de iodeto de metila, CH3I, promoveu a primeira modificação no sistema mesoiônico sendo transformados de base livre para sais iodatos S-metilados formando os derivados mesoiônicos, MI-2.1 e MI-2.2. Estes sofreram uma reação de ciclodesidratação na presença de anidrido acético obtendo-se dois mesoiônicos do sistema 1,3-diazólio-5-tiolato, MI-3.1 e MI-3.2, que por sua vez foram alquilados novamente e originaram dois derivados em forma de sais iodatos S-metilados, MI-4.1 e MI-4.2. Sendo os mesoiônicos e seus derivados: MI-2.1, MI-2.2, MI-3.1, MI-3.2, MI-4.1 e MI-4.2 inéditos na literatura. Suas estruturas foram elucidadas por meio de técnicas espectroscópicas de RMN 1H e 13C e infravermelho através de uma análise comparativa com estruturas já existentes.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ArquivoTotal.pdf: 5988858 bytes, checksum: 14b6ada57a04027cb68c7a9acf14e510 (MD5) Previous issue date: 2012-12-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Heterocyclic compounds like mesoionics are flat and nonaromatic betaínes stabilized by electron delocalization. Some of their properties enable these compounds to be used in crystal liquid field, nonlinear optics and development of new drugs since betaínes possess a broad spectrum of biological activities such as antibacterial, antitumor, antifungal, antimalarial, anticonvulsant, etc. The aim of this work was the synthesis and characterization of the following mesoionic compounds 1,3-thiazolium-5- thiolate class in free base form (MI-H1.1, MI-H1.2, MI-H1.3) and derivates as S-methylated and S-ethylated salts (MI-H2.1, MI-H2.2, MIH2.3, MI-H2.4, MI-H2.5 e MI-H2.6) and of the mesoionic compounds 1,3-diazolio-5-thiolate class in free base form (MI-H4.1, MI-H4.2, MIH4.3 e MI-H4.4) and derivates as S-ethylated salts (MI-H5.1, MI-H5.2 e MI-H5.3). These compounds were properly characterized by spectroscopic techniques such as IR, 1H and 13C NMR. The compounds MI-H1.1, MIH1.2, M1-H2.2, MI-H2.5, MI-H3.2 e MI-H3.4 tested to antifungal activity and the results showed the four of the present activity to inhibit five of six Candidum species with MIC in the range of 64 μg/mL. / Entre os compostos da classe heterocíclica, os mesoiônicos são betaínas heterocíclicas planas e não aromáticas estabilizadas por deslocalização de elétrons. Apresentam propriedades que podem ser aplicadas na área de cristais líquidos, óptica não-linear e principalmente na área de desenvolvimentos de novos fármacos, uma vez que esses compostos possuem um amplo espectro de atividades biológicas tais como: antibacteriana, antitumoral, antifúngica, antimalárica, analgésica, antiinflamatória, anticonvulsivante, etc. Neste trabalho relatamos a síntese e caracterização dos compostos mesoiônicos da classe 1,3-tiazólio-5-tiolato (MI-H1.1, MI-H1.2, MI-H1.3) na forma de base livre e seus derivados na forma de sais S-metilados e S-etilados (MI-H2.1, MI-H2.2, MI-H2.3, MIH2.4, MI-H2.5 e MI-H2.6) e dos compostos mesoiônicos da classe 1,3- diazolio-5-tiolato (MI-H4.1, MI-H4.2, MI-H4.3 e MI-H4.4) na forma de base livre e seus derivados na forma de sais S-etilados (MI-H5.1, MI-H5.2 e MI-H5.3). Todos os compostos foram devidamente caracterizados por técnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C. Dos dezesseis compostos, apenas os compostos MI-H1.1, MI-H1.2, M1-H2.2, MI-H2.5, MI-H3.2 e MI-H3.4 foram avaliados na atividade antifúngicas e 4 deles apresentaram ótima atividade inibindo cinco das seis espécies de Candida com CIM na faixa de 64 μg/mL. Palavras-chave: Compostos Mesoiônicos, Atividade Antifúngica, 1,3-tiazólio- 5-tiolato, 1,3-diazólio-5-tiolato Entre os compostos da classe heterocíclica, os mesoiônicos sãobetaínas heterocíclicas planas e não aromáticas estabilizadas pordeslocalização de elétrons. Apresentam propriedades que podem seraplicadas na área de cristais líquidos, óptica não-linear e principalmente naárea de desenvolvimentos de novos fármacos, uma vez que essescompostos possuem um amplo espectro de atividades biológicas tais como:antibacteriana, antitumoral, antifúngica, antimalárica, analgésica,antiinflamatória, anticonvulsivante, etc. Neste trabalho relatamos a síntesee caracterização dos compostos mesoiônicos da classe 1,3-tiazólio-5-tiolato(MI-H1.1, MI-H1.2, MI-H1.3) na forma de base livre e seus derivados naforma de sais S-metilados e S-etilados (MI-H2.1, MI-H2.2, MI-H2.3, MIH2.4,MI-H2.5 e MI-H2.6) e dos compostos mesoiônicos da classe 1,3-diazolio-5-tiolato (MI-H4.1, MI-H4.2, MI-H4.3 e MI-H4.4) na forma debase livre e seus derivados na forma de sais S-etilados (MI-H5.1, MI-H5.2e MI-H5.3). Todos os compostos foram devidamente caracterizados portécnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C. Dos dezesseis compostos,apenas os compostos MI-H1.1, MI-H1.2, M1-H2.2, MI-H2.5, MI-H3.2 eMI-H3.4 foram avaliados na atividade antifúngicas e 4 deles apresentaramótima atividade inibindo cinco das seis espécies de Candida com CIM nafaixa de 64 μg/mL.