[ES] La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes en la práctica clínica cuyos mecanismos, hasta ahora, no han sido comprendidos en su totalidad. El estudio de dichos mecanismos mediante el estudio de la información clínica, la metodología de estudios computacionales y los algoritmos de inteligencia artificial (IA) que permiten la identificación de nuevos patrones para la personalización de los tratamientos es clave para desvelar las características de la arritmia. Actualmente, el tratamiento de preferencia para los pacientes con FA que ha presentado mayores ratios de efectividad ha sido la ablación cardiaca. Este procedimiento invasivo utiliza un catéter para ablacionar o quemar el área del tejido cardiaco que es responsable del mantenimiento de la arritmia. Para poder identificar dicha área, es indispensable realizar un estudio electrofisiológico para evaluar las señales eléctricas intracavitarias. En el campo de las simulaciones por ordenador, varios estudios han presentado abordajes personalizados que intentan establecer una plataforma complementaria para la planificación de la ablación. En este ámbito, la electrocardiografía por imagen se ha utilizado para la estratificación y caracterización previa de pacientes antes del procedimiento de ablación. Finalmente, los estudios observacionales clínicos permiten la caracterización de la población de FA, ayudando a recoger, no solo datos electrofisiológicos, sino también biomarcadores clínicos directamente relacionados con la prognosis del paciente. Dada toda la información producida durante este tipo de estudios, la IA se ha introducido paulatinamente en este tipo de estudios con el objetivo de identificar patrones o biomarcadores que permitan caracterizar a estos pacientes incluyendo toda la información recogida. Además, los algoritmos de predicción, que permiten estimar el éxito del tratamiento y la prognosis del paciente, han sido desarrollados. Debido a todas estas razones, estos campos han sido estudiados durante el desarrollo de este trabajo. En primer lugar, se realizaron simulaciones por ordenador utilizan-do una población de modelos que permitía evaluar la inducibilidad y mantenimiento de la arritmia en diferentes escenarios. Teniendo en cuenta la gran cantidad de datos derivados de las simulaciones, que incluían la variabilidad introducida en la población y diferentes fármacos, se implementaron algoritmos de IA que extrajeron patrones de los perfiles más proarrítmicos. En segundo lugar, se realizaron simulaciones personalizadas en una cohorte de pacientes, incluyendo las anatomías de las aurículas y considerando diferentes escenarios arrítmicos. Estos experimentos se realizaron con una carga computacional menor comparado con otros estudios y permitieron identificar un biomarcador obtenido de dichos datos que caracterizaba la actividad en la zona de las venas pulmonares y la comparaba con la evolución del paciente 12 meses tras el procedimiento de ablación. Finalmente, se analizó el estudio observacional STRATIFY-AF utilizando la información obtenida del ECGi y combinándola con datos clínicos. Como resultado, se obtuvo un score electrofisiológico que per-mite predecir el tratamiento más exitoso para cada paciente. Los resultados presentados en esta tesis ilustran un claro ejemplo de combinación de diferentes tecnologías, como las simulaciones in silico, con datos clínicos y algoritmos de IA, que pueden ser de gran utilidad para investigar los mecanismos de la arritmia cardiaca. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies més comunes. En la pràctica clínica els mecanismes de la qual, fins ara, no han sigut compresos en la seua totalitat. L'estudi dels dits mecanismes per mitjà de l'estudi de la informació clínica, la metodologia d'estudis computacionals i els algoritmes d'intel·ligència artificial (IA) que permeten la identificació de nous patrons per a la personalització dels tractaments és clau per a desvelar les característiques de l'arítmia. Actualment, el tractament de preferència per als pacients amb FA que ha presentat majors ràtios d'efectivitat ha sigut l'ablació cardíaca. Este procediment invasiu utilitza un catèter per a ablacionar o cremar l'àrea del teixit cardíac que és responsable del manteniment de l'arítmia. Per a poder identificar la dita àrea, és indispensable realitzar un estudi electrofisiologia per a avaluar els senyals elèctrics intracavitarias. En el camp de les simulacions per ordinador, diversos estudis han presentat abordatges personalitzats que intenten establir una plataforma complementària per a la planificació de l'ablació. En este àmbit, l'electrocardiografia per imatge s'ha utilitzat per a l'estratificació i caracterització prèvia de pacients abans del procediment d'ablació. Finalment, els estudis observacionals clínics permeten la caracterització de la població de FA, ajudant a arreplegar, no sols dades electrofisiològiques, sinó també biomarcadores clínics directament relacionats amb la prognosi del pacient. Donada tota la informació produïda durant este tipus d'estudis, la IA s'ha introduït gradualment en este tipus d'estudis amb l'objectiu d'identificar patrons o biomarcadores que permeten caracteritzar estos pacients incloent tota la informació arreplegada. A més, els algoritmes de predicció, que permeten estimar l'èxit del tractament i la prognosi del pacient, han sigut desenrotllats. A causa de totes estes raons, estos camps han sigut estudiats durant el desenrotllament d'este treball. En primer lloc, es van utilitzar simulacions per ordinador utilitzant una població de models que permetia avaluar la inducibilidad i manteniment de l'arítmia en diferents escenaris. Donada la variabilitat introduïda en la població, en combinació amb diferents fàrmacs, els algoritmes d'IA es van utilitzar per a extraure patrons que identificaven els perfils més proarítmics. En segon lloc, es van realitzar simulacions personalitzades en una cohort de pacients, incloent les anatomies de les aurícules i considerant diferents escenaris arítmics. Estos experiments es van realitzar amb una càrrega computacional menor comparat amb altres estudis i van permetre identificar un biomarcador obtingut de les dits dades que caracteritzava l'activitat en la zona de les venes pulmonars i la comparava amb l'evolució del pacient 12 mesos després del procediment d'ablació. Finalment, l'estudi observacional STRATIFY-AF es va analitzar utilitzant la informació obtinguda de l'ECGi i combinant-la amb dades clíniques. Com resultat, es va obtindre un score electrofisiològic que permet predir el tractament més reeixit per a cada pacient. Els resultats presentats en esta tesi il·lustren, per tant, que la combinació de les tecnologies in silico, junt amb les dades clíniques i el processament de dades disponibles gràcies als algoritmes d'IA poden ser de gran utilitzar per a investigar els mecanismes de l'arítmia cardíaca. / [EN] Atrial Fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in clinical practice and thus far, the electrophysiological mechanisms underlying its initiation and maintenance are not fully understood. The study of such mechanism including clinical information, computational models and artificial intelligence (AI) algorithms that enable the identification of new patterns for the personalization of the treatments is key to unveil the characteristics of the arrhythmia. At the present, the treatment of choice for AF patients with higher effectiveness has proved to be cardiac ablation. This invasive procedure uses a catheter to ablate or burn the area of the cardiac tissue that is responsible for the maintenance of the arrhythmia. In order to find this specific area, it is indispensable to perform an electrophysiological study to evaluate the intracavitary electrical signals. In the computational field, several studies have presented personalized approaches that aim to stablish a complimentary platform for ablation planning. In this area, electrocardiographic imaging has also been used for the stratification and prior characterization of patients before the ablation procedure. Finally, observational studies enable the characterization of the AF population, enabling to collect, not only electrophysiological data but clinical biomarkers that can be related with the prognosis of the patients. Due to all the information produced during this type of studies, AI has been recently incorporated into these studies, with the main objective of identifying patterns or biomarkers that are able to characterize these patients including all the collected information. In addition, prediction algorithms, that allow to estimate the success of the treatment and prognosis of the patient have also been developed. For this purpose, these three fields of study were explored in this thesis. First, computational simulations using a population of models were performed to evaluate arrhythmia inducibility and maintenance under different scenarios. Due to the variability introduced in the population of models in combination with different drugs, AI algorithms were applied to extract patterns that identified the most proarrhythmic profiles. Secondly, personalized simulations were performed in a cohort of patients including their anatomical cardiac geometries and considering different arrhythmic scenarios. These experiments were achieved with a lowered computational costs and included the identification of a biomarker extracted from the simulation analysis that characterized the activity in the pulmonary vein area and evaluating it with the 12-month ablation outcome. Finally, the STRATIFY-AF observational study was analyzed, using the ECGi information from the patients combined with clinical infor-mation. As a results, a stratification score was obtained to predict the most successful treatment for each of the patients. The results presented in this thesis illustrate that the combination of in silico technologies with clinical data and processing algorithms can be of great utility to further investigate the arrhythmic mechanisms. / Sánchez De La Nava, AM. (2022). Definition of a Sensitivity Profile for Drug Treatment and Identification on Clinical Biomarkers in Atrial Fibrillation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/184778

Les émotions et leurs expressions par des agents virtuels sont deux enjeux importants pour les interfaces homme-machine affectives à venir. En effet, les évolutions récentes des travaux en psychologie des émotions, ainsi que la progression des techniques de l’informatique graphique, permettent aujourd’hui d’animer des personnages virtuels réalistes et capables d’exprimer leurs émotions via de nombreuses modalités. Si plusieurs systèmes d’agents virtuels existent, ils restent encore limités par la diversité des modèles d’émotions utilisés, par leur niveau de réalisme, et par leurs capacités d’interaction temps réel. Dans nos recherches, nous nous intéressons aux agents virtuels capables d’exprimer des émotions via leurs expressions faciales en situation d’interaction avec l’utilisateur. Nos travaux posent de nombreuses questions scientifiques et ouvrent sur les problématiques suivantes : Comment modéliser les émotions en informatique en se basant sur les différentes approches des émotions en psychologie ? Quel niveau de réalisme visuel de l’agent est nécessaire pour permettre une bonne expressivité émotionnelle ? Comment permettre l’interaction temps réel avec un agent virtuel ? Comment évaluer l’impact des émotions exprimées par l’agent virtuel sur l’utilisateur ? A partir de ces problématiques, nous avons axé nos travaux sur la modélisation informatique des émotions et sur leurs expressions faciales par un personnage virtuel réaliste. En effet, les expressions faciales sont une modalité privilégiée de la communication émotionnelle. Notre objectif principal est de contribuer l’amélioration de l’interaction entre l’utilisateur et un agent virtuel expressif. Nos études ont donc pour objectif de mettre en lumière les avantages et les inconvénients des différentes approches des émotions ainsi que des méthodes graphiques étudiées. Nous avons travaillé selon deux axes de recherches complémentaires. D’une part, nous avons exploré différentes approches des émotions (catégorielle, dimensionnelle, cognitive, et sociale). Pour chacune de ces approches, nous proposons un modèle informatique et une méthode d’animation faciale temps réel associée. Notre second axe de recherche porte sur l’apport du réalisme visuel et du niveau de détail graphique à l’expressivité de l’agent. Cet axe est complémentaire au premier, car un plus grand niveau de détail visuel pourrait permettre de mieux refléter la complexité du modèle émotionnel informatique utilisé. Les travaux que nous avons effectués selon ces deux axes ont été évalués par des études perceptives menées sur des utilisateurs.La combinaison de ces deux axes de recherche est rare dans les systèmes d’agents virtuels expressifs existants. Ainsi, nos travaux ouvrent des perspectives pour l’amélioration de la conception d’agents virtuels expressifs et de la qualité de l’interaction homme machine basée sur les agents virtuels expressifs interactifs. L’ensemble des logiciels que nous avons conçus forme notre plateforme d’agents virtuels MARC (Multimodal Affective and Reactive Characters). MARC a été utilisée dans des applications de natures diverses : jeu, intelligence ambiante, réalité virtuelle, applications thérapeutiques, performances artistiques, etc. / Emotions and their expressions by virtual characters are two important issues for future affective human-machine interfaces. Recent advances in psychology of emotions as well as recent progress in computer graphics allow us to animate virtual characters that are capable of expressing emotions in a realistic way through various modalities. Existing virtual agent systems are often limited in terms of underlying emotional models, visual realism, and real-time interaction capabilities. In our research, we focus on virtual agents capable of expressing emotions through facial expressions while interacting with the user. Our work raises several issues: How can we design computational models of emotions inspired by the different approaches to emotion in Psychology? What is the level of visual realism required for the agent to express emotions? How can we enable real-time interaction with a virtual agent? How can we evaluate the impact on the user of the emotions expressed by the virtual agent? Our work focuses on computational modeling of emotions inspired by psychological theories of emotion and emotional facial expressions by a realistic virtual character. Facial expressions are known to be a privileged emotional communication modality. Our main goal is to contribute to the improvement of the interaction between a user and an expressive virtual agent. For this purpose, our research highlights the pros and cons of different approaches to emotions and different computer graphics techniques. We worked in two complementary directions. First, we explored different approaches to emotions (categorical, dimensional, cognitive, and social). For each of these approaches, a computational model has been designed together with a method for real-time facial animation. Our second line of research focuses on the contribution of visual realism and the level of graphic detail of the expressiveness of the agent. This axis is complementary to the first one, because a greater level of visual detail could contribute to a better expression of the complexity of the underlying computational model of emotion. Our work along these two lines was evaluated by several user-based perceptual studies. The combination of these two lines of research is seldom in existing expressive virtual agents systems. Our work opens future directions for improving human-computer interaction based on expressive and interactive virtual agents. The software modules that we have designed are integrated into our platform MARC (Multimodal Affective and Reactive Characters). MARC has been used in various kinds of applications: games, ubiquitous intelligence, virtual reality, therapeutic applications, performance art, etc.

Submitted by JOSIANE SANTOS DE OLIVEIRA (josianeso) on 2017-06-27T13:30:09Z No. of bitstreams: 1 Paulo Fernando Benetti Marcon_.pdf: 962793 bytes, checksum: 8c45fbcf4084b51d6348450029bf5f28 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-27T13:30:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo Fernando Benetti Marcon_.pdf: 962793 bytes, checksum: 8c45fbcf4084b51d6348450029bf5f28 (MD5) Previous issue date: 2017-03-31 / Nenhuma / O uso de recursos tecnológicos para auxiliar nas tarefas de ensino e aprendizagem é uma realidade. A disseminação de ambientes virtuais de aprendizado, como meio de promover a realização de cursos on-line, demonstra franca expansão. Além de tarefas que propiciam a ampliação dos meios de ensino, tais sistemas permitem o registro completo de todas as interações dos alunos no decorrer da realização de disciplinas. Essa gama de informação produzida pode ser utilizada para predição de estudantes em situação de risco enquanto a disciplina ocorre, o que para instituições de ensino pode representar redução nos índices de reprovação e evasão. Entretanto o número elevado de variáveis envolvidas, ainda mais quando várias disciplinas são consideradas, dificulta a construção de modelos computacionais eficientes. Desta forma, este trabalho visa investigar a construção de modelos generalistas – treinados com dados de diversas disciplinas disponíveis – contrapondo a construção de modelos individualizados – treinados individualmente com dados de cada disciplina. Para isto um amplo conjunto de dados educacionais foi extraído, obtido de uma instituição de ensino superior, composto de diferentes cursos, disciplinas e períodos letivos, não sendo utilizadas variáveis que invadissem a privacidade dos estudantes. Uma vez definidas as características e transformações dos dados que contribuíam à identificação de insucesso acadêmico no decorrer da disciplina então foram aplicados algoritmos clássicos de Mineração de Dados seguindo ambas as abordagens, generalista e individualizada, e a cada unidade de conteúdo das disciplinas. Os resultados obtidos demonstram vantagens e desvantagens de ambas as abordagens e que dadas as circunstâncias os modelos individualizados podem ser melhores, obtendo taxas de acerto maiores, e que em outras circunstâncias modelos generalistas apresentam um custo menor para a obtenção e manutenção dos modelos preditivos, mesmo com uma queda nos índices de acerto. / The use of technological resources to assist teaching and learning tasks is a reality. The dissemination of virtual learning environments, as a mean of promoting online courses, shows a clear expansion. In addition to tasks that allow the expansion of teaching resources, such systems allow the complete recording of all the interactions of the students inside the courses. This range of information produced can be used to predict at-risk students while the course is taking place, which for educational institutions may represent a reduction in failure and dropout rates. However, the high number of variables involved, especially when several courses are considered, makes it difficult to construct efficient computational models. In this way, this work aims to investigate the construction of generalist models – trained with data from several available courses – counterposing the construction of individualized models – individually trained with data from each course. In this way, a broad set of educational data was extracted, obtained from a higher education institution, composed of different undergraduate programs, courses and academic periods, not using variables that invaded students' privacy. Once the characteristics and transformations of the data that contributed to the identification of academic insuccess during the course were defined, then classical data mining algorithms were applied following both generalist and individualized approaches and to each content unit of the course. The results obtained demonstrate the advantages and disadvantages of both approaches and that given the circumstances the individualized models may be better, obtaining higher hit rates, and that in other circumstances generalist models present a lower cost for the obtaining and maintenance of the predictive models, even with a drop in hit rates.

Aquesta tesi doctoral proposa i avalua un enfocament computacional per a la descripció automàtica dels aspectes tonals de la música a partir de l'anàlisi de senyals d'-audio polifòniques. Aquests mètodes es centren en el càlcul de descriptors de distribucions de notes, en l'estimació de tonalitat d'una peça, en la visualització de l'evolució del centre tonal o en la mesura de la similitud tonal entre dues peces diferents. Aquesta tesi contribueix substancialment al camp de la descripció tonal mitjançant mètodes computacionals: a) Proporciona una revisió multidisciplinària dels sistemes d'estimació de la tonalitat; b) Defineix una sèrie de requeriments que han de complir els descriptors tonals de baix nivell; c) Proporciona una avaluació quantitativa i modular dels mètodes proposats; d) Justifica la idea de que per a certes aplicacions es poden fer servir mètodes que treballen amb partitures sense la necessitat de realitzar una transcripció automàtica e) Estén la literatura existent que treballa amb música clàssica a altres generes musicals; f) Demostra la utilitat dels descriptors tonals per a comparar peces musicals; g) Proporciona un algoritme optimitzat que es fa servir dins un sistema real per a visualització, cerca i recomanació musical, que treballa amb més d'un milió de obres musicals. / Esta tesis doctoral propone y evalúa un enfoque computacional para la descripción automática de aspectos tonales de la música a partir del análisis de señales de audio polifónicas. Estos métodos se centran en calcular descriptores de distribución de notas, en estimar la tonalidad de una pieza, en visualizar la evolución del centro tonal o en medir la similitud tonal entre dos piezas diferentes.Esta tesis contribuye sustancialmente al campo de la descripción tonal mediante métodos computacionales: a) Proporciona una revisión multidisciplinar de los sistemas de estimación de la tonalidad; b) Define una serie de requerimientos que deben cumplir los descriptores tonales de bajo nivel; c) Proporciona una evaluación cuantitativa y modular de los métodos propuestos; d) Respalda la idea de que para ciertas aplicaciones no es necesario obtener una transcripción perfecta de la partitura, y que se pueden utilizar métodos que trabajan con partituras sin realizar una transcripción automática; e) Extiende la literatura existente que trabaja con música clásica a otros géneros musicales; f) Demuestra la utilidad de los descriptores tonales para comparar piezas musicales; g) Proporciona un algoritmo optimizado que se utiliza en un sistema real para visualización, búsqueda y recomendación musical, que trabaja con mas de un millón de piezas musicales. / This doctoral dissertation proposes and evaluates a computational approach for the automatic description of tonal aspects of music from the analysis of polyphonic audio signals. These algorithms focus on the computation of pitch class distributions descriptors, the estimation of the key of a piece, the visualization of the evolution of its tonal center or the measurement of the similarity between two different musical pieces.This dissertation substantially contributes to the field of computational tonal description: a) It provides a multidisciplinary review of tonal induction systems; b) It defines a set of requirements for low-level tonal features; c) It provides a quantitative and modular evaluation of the proposed methods; d) It contributes to bridge the gap between audio and symbolic-oriented methods without the need of a perfect transcription; e) It extents current literature dealing with classical music to other musical genres; f) It shows the usefulness of tonal descriptors for music similarity; g) It provides an optimized method which is used in a real system for music visualization and retrieval, working with over a million of musical pieces.

In my master´s thesis I deal with static solution of basic elements of reinforced concrete building with two abovegrounds and one underground storey. The selected elements are piles, roof board D1, column S1 in 2NP, stairway SK1 in 1NP, beam Z1 in 2NP, wall ST6 in 2NP, exterier board near the steel stairway. The component of my master´s thesis is comparing of my own calculation of moments and computer calculation of roof board D1. In the last point I compare a behavior of the structure with solid support and with piles.

La prise de décision est une capacité générale de choisir entre deux ou plusieurs alternatives compte tenu de l’information courante et des objectifs en jeu. Il est généralement présumé qu’au niveau du système nerveux, le processus décisionnel consiste à accumuler des informations pertinentes, appelées « évidences », de plusieurs alternatives, les comparer entre elles, et finir par commettre à la meilleure alternative compte tenu du contexte de la décision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). Ce projet de maîtrise porte sur un sous-type particulier de prise de décisions : les décisions dites perceptuelles. Dans ce projet de recherche, j'examinerai les patrons psychophysiques (temps de réponse et taux de succès) de sujets humains prenant des décisions dans des tâches visuelles contenant des damiers dynamiques composés des carrés de couleurs. Plus précisément, l’objectif de ce projet de mémoire est d’étudier le rôle du « bruit de couleur » sur les dynamiques décisionnelles. Deux nouvelles tâches de prise de décision ont été soigneusement construites à cette fin : la première avec un niveau de bruit binaire et la seconde avec des niveaux de bruit progressifs. Les résultats de la première tâche montrent qu'en l'absence de bruit de couleur, les patrons psychophysiques des sujets sont mieux expliqués comme étant modulés par la quantité d’évidences nettes normalisées. Dans cette même tâche, l'ajout de bruit modifie systématiquement ces patrons pour qu'ils ne semblent sensibles uniquement qu'à l'évidence nette des stimuli, comme si le processus de normalisation a été éliminé. Les résultats de la deuxième tâche favorisent l’explication selon laquelle l'évidence sensorielle est progressivement normalisée en fonction du niveau de bruit présent et que la normalisation n'est pas un phénomène de tout-ou-rien dans le contexte de la prise de décision perceptuelle. Finalement, une hypothèse unificatrice est proposée selon laquelle le cerveau estime l’évidence nette et adapte dynamiquement le contexte décisionnel d’essai en essai avec une quantité estimée d’évidence potentielle totale, apparaissant comme une normalisation. / Decision-making is a general ability to choose between two or more alternatives given current information and the objectives at stake. It is generally assumed that, at the level of the nervous system, the decision-making process consists of accumulating relevant information, called "evidence", from several alternatives, comparing them to each other, and finally committing to the best alternative given the context of the decision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). This master's project focuses on a particular subtype of decision-making so-called perceptual decisions. In this research project, I will examine the psychophysical patterns (response times and success rates) of human subjects making decisions in visual tasks containing dynamic checkerboards composed of colored squares. Specifically, the goal of this project is to study the role of "color noise" on decision dynamics. Two new decision-making tasks were carefully constructed for this purpose: the first with a binary noise level and the second with progressive noise levels. Results from the first task show that in the absence of color noise, subjects' psychophysical patterns are best explained as being modulated by the amount of normalized net evidence. In this same task, the addition of noise systematically alters these patterns so that they appear to be sensitive only to the net evidence of the stimuli, as if the normalization process has been eliminated. The results of the second task support the explanation that sensory evidence is progressively normalized as a function of the level of noise present and that normalization is not an all-or-nothing phenomenon in the context of perceptual decision-making. Finally, a unifying hypothesis is proposed that the brain estimates net evidence and dynamically adapts the decisional context from trial to trial with an estimated amount of total potential evidence, appearing as normalization.

The master’s thesis deals with the possibilities of railway track modeling. The computational models were created in ANSYS Classic. Simplified 2D model represents a longitudal half of classic single track construction, 3D models represent classic single track construction and RHEDA 2000 slab track. Static and dynamic response of 2D model was compared with analytical solutions by Timoshenko and Fryba. Static and dynamic responses of 3D models were analyzed and compared.

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes. / [CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients. / [EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients. / This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043). / Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094 / TESIS