Les études observationnelles en pharmacoépidémiologie sont souvent mises en place pour évaluer un médicament mis sur le marché récemment ou concurrencé par de nombreuses alternatives thérapeutiques. Cette situation conduit à devoir évaluer l'effet d'un médicament dans une cohorte comprenant peu de sujets traités, c'est à dire une population où l'exposition d'intérêt est rare. Afin de prendre en compte les facteurs de confusion dans cette situation, certains auteurs déconseillent l'utilisation du score de propension au profit du score pronostique, mais cette recommandation ne s'appuie sur aucune étude évaluant spécifiquement les faibles prévalences de l'exposition, et ignore le type d'estimation, conditionnelle ou marginale, fournie par chaque méthode d'utilisation du score pronostique.La première partie de ce travail évalue les méthodes basées sur le score de propension pour l'estimation d'un effet marginal en situation d'exposition rare. La deuxième partie évalue les performances des méthodes basées sur le score pronostique rapportées dans la littérature, introduit de nouvelles méthodes basées sur le score pronostique adaptées à l'estimation d'effets conditionnels ou marginaux, et les compare aux performances des méthodes basées sur le score de propension. La dernière partie traite des estimateurs de la variance des effets du traitement. Nous présentons les conséquences liées à la non prise en compte de l'étape d'estimation du score de propension et du score pronostique dans le calcul de la variance. Nous proposons et évaluons de nouveaux estimateurs tenant compte de cette étape. / Pharmacoepidemiologic observational studies are often conducted to evaluate newly marketed drugs or drugs in competition with many alternatives. In such cohort studies, the exposure of interest is rare. To take into account confounding factors in such settings, some authors advise against the use of the propensity score in favor of the prognostic score, but this recommendation is not supported by any study especially focused on infrequent exposures and ignores the type of estimation provided by each prognostic score-based method.The first part of this work evaluates the use of propensity score-based methods to estimate the marginal effect of a rare exposure. The second part evaluates the performance of the prognostic score based methods already reported in the literature, compares them with the propensity score based methods, and introduces some new prognostic score-based methods intended to estimate conditional or marginal effects. The last part deals with variance estimators of the treatment effect. We present the opposite consequences of ignoring the estimation step of the propensity score and the prognostic score. We show some new variance estimators accounting for this step.

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abstract: Understanding how adherence affects outcomes is crucial when developing and assigning interventions. However, interventions are often evaluated by conducting randomized experiments and estimating intent-to-treat effects, which ignore actual treatment received. Dose-response effects can supplement intent-to-treat effects when participants are offered the full dose but many only receive a partial dose due to nonadherence. Using these data, we can estimate the magnitude of the treatment effect at different levels of adherence, which serve as a proxy for different levels of treatment. In this dissertation, I conducted Monte Carlo simulations to evaluate when linear dose-response effects can be accurately and precisely estimated in randomized experiments comparing a no-treatment control condition to a treatment condition with partial adherence. Specifically, I evaluated the performance of confounder adjustment and instrumental variable methods when their assumptions were met (Study 1) and when their assumptions were violated (Study 2). In Study 1, the confounder adjustment and instrumental variable methods provided unbiased estimates of the dose-response effect across sample sizes (200, 500, 2,000) and adherence distributions (uniform, right skewed, left skewed). The adherence distribution affected power for the instrumental variable method. In Study 2, the confounder adjustment method provided unbiased or minimally biased estimates of the dose-response effect under no or weak (but not moderate or strong) unobserved confounding. The instrumental variable method provided extremely biased estimates of the dose-response effect under violations of the exclusion restriction (no direct effect of treatment assignment on the outcome), though less severe violations of the exclusion restriction should be investigated. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Psychology 2018

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La médecine fondée sur les preuves a conféré à l’essai contrôlé randomisé (ECR) le plus haut niveau de preuve dans l’évaluation de l’effet des médicaments, et par extension de toute intervention en santé. Cependant, le recours aux études observationnelles s’avère également nécessaire (i) pour conforter, en situation réelle, les résultats issus des ECR dont la validité externe est limitée, (ii) dans des situations, notamment lorsqu’il s’agit d’interventions complexes, où l’ECR n’est pas toujours réalisable pour des questions éthiques et/ou organisationnelles. Toutefois, les études observationnelles sont sujettes à différents types de biais, et notamment au biais d’indication. Ce travail de thèse explore les différentes techniques d’analyse statistique des résultats permettant de maîtriser ce biais. Dans une première partie, les aspects théoriques ont été abordés. Les différentes techniques disponibles ont été identifiées, analysées et comparées : les techniques d’ajustement multivarié, celles utilisant un score de propension (SP) et celles utilisant une variable instrumentale (VI). Pour approfondir les connaissances sur la question, une revue systématique de la littérature a été effectuée. Elle a mis en évidence la faible concordance entre les résultats obtenus en utilisant un SP et ceux obtenus en utilisant une VI, lorsque ces deux techniques étaient utilisées dans une même étude pour évaluer la même intervention. Dans une seconde partie, l’utilisation de SP et/ou VI a été testée dans trois exemples d’évaluation d’interventions complexes à partir de données de pratiques courantes recueillies dans le cadre de deux études observationnelles de cohorte : (i) l’évaluation de l’effet d’un réseau de soins spécialisé dans l’insuffisance cardiaque (IC) sur la mortalité ; (ii) l’évaluation de l’effet des stratégies médicamenteuses appropriées dans l’IC sur la mortalité ; (iii) l’évaluation de l’effet des stratégies antithrombotiques chez les patients hémodialysés sur le risque hémorragique. / Evidence-based medicine placed randomized controlled trials (RCT) at the highest level of evidence to evaluate the effects of medications and, by extension, of all health interventions. Nevertheless, observational studies are necessary (i) to support, in real-world settings, the results of RCTs, the external validity of which is limited, and (ii) in situations where RCTs are not feasible for ethical or practical reasons, particularly when evaluating complex interventions. However, observational studies are particularly prone to confounding by indication. This thesis focuses on analytical methods to reduce this bias. In its first part, the theoretical aspects were addressed. Available methods were identified, reviewed and compared: multivariate adjustment methods, methods using a propensity score (PS) and methods using an instrumental variable (IV). To further knowledge on this issue, a systematic literature review was performed. This review revealed that more and more observational studies simultaneously use PS and IV approaches to evaluate the same intervention, often leading to nonconcordant results that may be dif?cult to interpret. In a second part, the use of PS and/or VI methods was tested in three evaluations of complex interventions in real-world settings, using data from two cohort studies: (i) to evaluate the effectiveness on mortality of a community-based multidisciplinary disease management programme for heart failure (HF) patients; (ii) to evaluate the effectiveness of recommended drug prescriptions on mortality in patients with HF; (iii) to evaluate the effect of antiplatelet and anticoagulant therapies on the risk of major bleeding events in chronic hemodialysis patients

Nous présentons des méthodes statistiques reposant sur des problèmes de factorisation matricielle. Une première méthode permet l'inférence rapide de la structure de populations à partir de données génétiques en incluant l'information de proximité géographique. Une deuxième méthode permet de corriger les études d'association pour les facteurs de confusion. Nous présentons dans ce manuscrit les modèles, ainsi que les aspects théoriques des algorithmes d'inférence. De plus, à l'aide de simulations numériques, nous comparons les performances de nos méthodes à celles des méthodes existantes. Enfin, nous utilisons nos méthodes sur des données biologiques réelles. Nos méthodes ont été implémentées et distribuées sous la forme de packages R : tess3r et lfmm. / We present statistical methods based on matrix factorization problems. A first method allows efficient inference of population structure from genetic data and including geographic proximity information. A second method corrects the association studies for confounding factors. We present in this manuscript the models, as well as the theoretical aspects of the inference algorithms. Moreover, using numerical simulations, we compare the performance of our methods with those of existing methods. Finally, we use our methods on real biological data. Our methods have been implemented and distributed as R packages: tess3r and lfmm.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.