Το Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης (ACE, E.C. 3. 4. 15. 1) είναι μία μεταλλοπρωτεάση ψευδαργύρου που εμπλέκεται μέσω της καταλυτικής του δράσης στη λειτουργία του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης (RAS), το οποίο είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Το ACE καταλύει την υδρόλυση του βιολογικά ανενεργού δεκαπεπτιδίου Αγγειοτενσίνη Ι, αποσπώντας τo C-τελικό του διπεπτίδιο, μετατρέποντας το στο βιοδραστικό οκταπεπτίδιο Αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ δρα στο αγγειακό σύστημα μέσω της άμεσης συστολής των αγγείων, με αποτέλεσμα την ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, το ACE καταλύει και την υδρόλυση του αγγειοδιασταλτικού εννιαπεπτιδίου Βραδυκινίνη προς ανενεργά προϊόντα. Το ACE απαντάται στον ανθρώπινο οργανισμό σε δύο μορφές, το σωματικό και το σπερματικό τύπο. Ο σωματικός τύπος περιλαμβάνει δύο καταλυτικά κέντρα ψευδαργύρου υψηλής ομολογίας (Ν-ενεργό κέντρο και C-ενεργό κέντρο). Ο σπερματικός τύπος ένα καταλυτικό κέντρο ψευδαργύρου (C-ενεργό κέντρο). Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η NMR διαμορφωτική μελέτη ενός πεπτιδίου 46 αμινοξέων αντιπροσωπευτικού του C-καταλυτικού κέντρου του ACE κατά την αλληλεπίδρασή του με το φυσικό υπόστρωμα Αγγειοτενσίνη Ι και τον αναστολέα Καπτοπρίλη, καθώς και η NMR μελέτη της αλληλεπίδρασης μέσω πειραμάτων τιτλοδότησης με σκοπό την διαπίστωση των φυσικοχημικών παραγόντων που διέπουν την αλληλεπίδραση ACE-Αγγειοτενσίνης Ι και Καπτοπρίλης. Αυτή η μελέτη βασίστηκε στη σύνθεση του πεπτιδίου των 46 αμινοξέων, η οποία έλαβε χώρα στο εργαστήριο Φαρμακογνωσίας & Χημείας Φυσικών Προϊόντων του Τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών. Ακολούθησε η ταυτοποίηση και αναγνώριση των αμινοξέων μέσω της συνδυασμένης ανάλυσης των 2D 1H-1H TOCSY και NOESY φασμάτων για το ACE σε ελεύθερη κατάσταση, σε σύμπλεξη με τον ψευδάργυρο, σε σύμπλεξη με τον ψευδάργυρο παρουσία Καπτοπρίλης, παρουσία Αγγειοτενσίνης Ι, παρουσία Αγγειοτενσίνης Ι και Καπτοπρίλης, καθώς και για την Αγγειοτενσίνη σε ελεύθερη κατάσταση, κατά την αλληλεπίδρασή της με το ACE και κατά την αλληλεπίδρασή της με το ACE παρουσία Καπτοπρίλης. Επίσης υπολογίστηκαν τα 3D μοντέλα της Αγγειοτενσίνης Ι σε ελεύθερη κατάσταση, κατά την αλληλεπίδρασή της με το ACE, κατά την αλληλεπίδρασή της με το ACE παρουσία Καπτοπρίλης, καθώς και το 3D μοντέλο του ACE κατά την αληλεπίδρασή του με την Αγγειοτενσίνη Ι. Τέλος, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της διαταραχής των χημικών μετατοπίσεων. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες για τα αμινοξέα, τα οποία επηρεάζονται περισσότερο κατά την αλληλεπίδραση του C- καταλυτικού κέντρου του ACE και τα οποία πιθανότατα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον προσανατολισμό και τη δέσμευση είτε του αναστολέα Καπτοπρίλη είτε του φυσικού υποστρώματος Αγγειοτενσίνη Ι. Επομένως, θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν στο σχεδιασμό νέων υποκαταστατών με ισχυρή συγγένεια δέσμευσης. / Angiotensin Converting Enzyme (ACE, E.C. 3. 4. 15. 1) is a zinc metalloprotease that is involved in the function of the Renin-Angiotensin System (RAS). The RAS system is responsible for the modulation of arterial blood pressure. ACE catalyzes the hydrolysis of the biologically inactive decapeptide Angiotensin I, by cleaving its C-terminal dipeptide converting it into the bioactive octapeptide Angiotensin II. Angiotensin II acts at the vessel system through the immediate contraction of blood vessels resulting into the rapid increase of arterial blood pressure. Furthermore, ACE catalyzes the hydrolysis of the vasodilator nonapeptide Bradykinin into non active products. ACE exists in the human organism in two isoforms. These are the somatic form and the testicular form. The first one contains two catalytic sites of high homology (Ncatalytic site and C-catalytic site). The second contains one catalytic site (C-catalytic site). The present dissertation reports the NMR conformational study of a 46 aminoacids peptide, which is representative of the C-catalytic site of ACE during its interaction with the natural substrate Angiotensin I and the inhibitor Captopril. It also presents the NMR study of the interaction by titration experiments in order to ascertain the physicochemical factors which govern the interaction between ACE-Angiotensin I and Captopril. This study is based on the synthesis of the 46 aminoacids peptide, which took place in the laboratory of Pharmacognosy & Chemistry of Natural Products at the Department of Pharmacy at the University of Patras. The following step of the dissertation is the assignment and identification of the aminoacids through combined analysis of the 2D 1H-1H TOCSY and NOESY spectrums of ACE in its free state, during its interaction with the zinc metal, during its interaction with the zinc metal in the presence of Captopril, in the presence of Angiotensin I, in the presence of both Angiotensin I and Captopril and also of Angiotensin I in its free state, during its interaction with ACE and during its interaction with ACE in the presence of Captopril. Moreover, the 3D models of Angiotensin I in its free state, during its interaction with ACE and during its interaction with ACE in the presence of Captopril are calculated, as well as the 3D model of ACE during its interaction with Angiotensin I. Finally, analysis of chemical shift perturbation is conducted. The results of this study provide useful information for aminoacids which are influenced the most during the interaction of the C-catalytic site of ACE and are possibly of crucial importance for the orientation and binding of either the inhibitor Captopril or the natural substrate Angiotensin I. As a result, all the above can be exploited in order to design new ligands with high binding affinity.

ACE inhibitors have been widely used in the treatment of certain diseases of the cardiovascular system, the major use being hypertension, since all ACE inhibitors are prescribed for its treatment. ACE inhibitors is also used in the treatment of congestive heart failure. The angiotensin-converting enzyme (ACE) converts angiotensin 1 into angiotensin I1 and also stimulates the production of aldosterone (a hormone produced in the adrenal glands that influences salt and water retention by the kidneys, increasing blood volume and blood pressure). The cost benefit, cost-effectiveness and cost utility of ACE inhibitors have not been established. The objective of the study was to review and analyse the cost of ACE inhibitors by using a medical aid claims database. Data for the study population consisted of all prescriptions containing one or more ACE inhibitor combinations and were extracted from the central database of Interpharm datasystems for a period of one year, from 1 January 2001 to 31 December 2001. A total of 1 475 532 prescriptions containing a total of 2 953 244 ACE inhibitor items represented the study population. Through the analysis of the general medicine utilisation patterns that were obtained from the medicine claims database, it became evident that ACE inhibitor utilisation contributes considerably to the total prevalence and cost of all the medicine items available on the database. It constituted a total prevalence of 4,62% (n =1 475 532) of all the prescriptions and a total prevalence of 2,31% (n =2 953 244) for all the medicine items in the prescriptions with a cost of 3,65% (n =R379 91 1 472,OO). It was concluded that in the analysis of ACE inhibitors according to the innovator/generic classification, the majority of ACE inhibitors prescribed during the twelve-month period were for the innovator product, with a prevalence of 82,56% (n =68 162) and a cost of 89,11% (n =R13 863 080, 90). The utilisation of the generic ACE inhibitors, with a prevalence of 17,44% (n =68 162) and at a cost of 10,89% (n =R13 863 080, 90), was under-utilised. If the total number of prescriptions containing innovator ACE inhibitors could be generically substituted, (37,54%) R5 204 392,68 in cost expenditure could be saved over a twelve-month period. However, the fact that not all the innovator ACE inhibitors have generic equivalents available must be taken into account. If only the prescriptions containing ACE inhibitor items that have generic equivalents were to be substituted with their generic equivalents, R899 751.29(6.5%) would be saved. This was found by adding all the costs saved by substituting innovator drugs with their generics. Consequently, it can be concluded that the extensive use of the innovator ACE inhibitors could mean an exceptional increase in the cost expenditure associated with ACE inhibitor therapy. In completion of the study, recommendations were formulated as an aim to optimise the utilisation of ACE inhibitor generic equivalents. / Thesis (M. Pharm.)--North-West University, Potchefstroom Campus, 2004.

ACE inhibitors have been widely used in the treatment of certain diseases of the cardiovascular system, the major use being hypertension, since all ACE inhibitors are prescribed for its treatment. ACE inhibitors is also used in the treatment of congestive heart failure. The angiotensin-converting enzyme (ACE) converts angiotensin 1 into angiotensin I1 and also stimulates the production of aldosterone (a hormone produced in the adrenal glands that influences salt and water retention by the kidneys, increasing blood volume and blood pressure). The cost benefit, cost-effectiveness and cost utility of ACE inhibitors have not been established. The objective of the study was to review and analyse the cost of ACE inhibitors by using a medical aid claims database. Data for the study population consisted of all prescriptions containing one or more ACE inhibitor combinations and were extracted from the central database of Interpharm datasystems for a period of one year, from 1 January 2001 to 31 December 2001. A total of 1 475 532 prescriptions containing a total of 2 953 244 ACE inhibitor items represented the study population. Through the analysis of the general medicine utilisation patterns that were obtained from the medicine claims database, it became evident that ACE inhibitor utilisation contributes considerably to the total prevalence and cost of all the medicine items available on the database. It constituted a total prevalence of 4,62% (n =1 475 532) of all the prescriptions and a total prevalence of 2,31% (n =2 953 244) for all the medicine items in the prescriptions with a cost of 3,65% (n =R379 91 1 472,OO). It was concluded that in the analysis of ACE inhibitors according to the innovator/generic classification, the majority of ACE inhibitors prescribed during the twelve-month period were for the innovator product, with a prevalence of 82,56% (n =68 162) and a cost of 89,11% (n =R13 863 080, 90). The utilisation of the generic ACE inhibitors, with a prevalence of 17,44% (n =68 162) and at a cost of 10,89% (n =R13 863 080, 90), was under-utilised. If the total number of prescriptions containing innovator ACE inhibitors could be generically substituted, (37,54%) R5 204 392,68 in cost expenditure could be saved over a twelve-month period. However, the fact that not all the innovator ACE inhibitors have generic equivalents available must be taken into account. If only the prescriptions containing ACE inhibitor items that have generic equivalents were to be substituted with their generic equivalents, R899 751.29(6.5%) would be saved. This was found by adding all the costs saved by substituting innovator drugs with their generics. Consequently, it can be concluded that the extensive use of the innovator ACE inhibitors could mean an exceptional increase in the cost expenditure associated with ACE inhibitor therapy. In completion of the study, recommendations were formulated as an aim to optimise the utilisation of ACE inhibitor generic equivalents. / Thesis (M. Pharm.)--North-West University, Potchefstroom Campus, 2004.

Whey media, containing 2% (w/v) whey powder, 1% (w/v) glucose, and 0.5% (w/v) yeast extract, were fermented with nine Lactobacillus strains to produce angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitory peptides. Lb. brevis, Lb. helveticus, and Lb. paracasei were most effective in producing whey hydrolysates that contained potent ACE inhibitors, with the inhibition rate ranging from 93.3 +/- 0.3 to 100%. The hydrolysates of three Lactobacillus strains were partially purified by dialysis (6,000--8,000 Da cut-off) to remove larger molecules, and subsequently subjected to RP-HPLC, equipped with a Delta Pak C18 column. Each chromatogram displayed at least three distinct peaks at the hydrophobic region of the elution profile. Altogether fourteen peaks were purified and assayed for ACE inhibitory activity. All peaks except one exhibited ACE inhibitory activities, with IC50 ranging from 5.3 +/- 0.1 to 2637.8 +/- 366.9mug/ml. Three of these peaks contained pentapeptides, which consisted of mostly hydrophobic or aromatic amino acids at the C-terminal.

Thesis (Ph.D.)--Virginia Commonwealth University, 2009. / Prepared for: School of Pharmacy. Title from title-page of electronic thesis. Bibliography: leaves 136-149.

Thesis (Ph. D.)--University of Texas at Austin, 2005. / Supervisor: Kenneth A. Lawson. Vita. Includes bibliographical references.

No description available.

Bluthochdruck zählt zu einer der häufigsten Zivilisationskrankheiten und ist der Hauptfaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. Das Präventionspotenzial bei Hypertonie ist sehr hoch, da lebensstilassoziierte Faktoren wie Übergewicht, hoher Kochsalz- und Alkoholkonsum oder Stress die Entstehung eines erhöhten Blutdrucks wesentlich begünstigen. Daher wird eine antihypertensive Therapie meist mit nicht-medikamentösen Maßnahmen eingeleitet. Für die Regulation des Blutdrucks ist die nähere Betrachtung des Angiotensin-Converting Enzymes (ACE) wichtig, da es eines der Schlüsselenzyme des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des Kallikrein-Kinin-Systems darstellt. Die Möglichkeit, dass ACE-inhibierende Peptide aus Lebensmittelproteinen über die Nahrungsmittelaufnahme einen positiven physiologischen Effekt auf den Blutdruck ausüben, ist ein vielversprechender Ansatz zur Unterstützung einer nicht-medikamentösen Therapie bei Hypertonie. In der Literatur sind zahlreiche Peptide beschrieben, welche eine inhibitorische Wirkung auf das ACE in vitro besitzen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Klasse der tryptophanhaltigen Dipeptide, die in der Literatur als potente, natürliche ACE-Inhibitoren beschrieben sind. Die tryptophanhaltigen Peptide wurden hinsichtlich ihrer Gewinnung, ihrer Hemmwirkung auf das Zielenzym und bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit in vitro und in vivo untersucht.

Als Schlüsselenzym im Renin-Angiotensin System übernimmt das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulierung. ACE spaltet das biologisch inaktive Angiotensin I zum vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II, was zu einem Anstieg des Blutdruckes führt. Tier- und Humanstudien zeigten, dass die Aufnahme bekannter, aus dem Proteinabbau stammender ACE-Inhibitoren eine Absenkung des Blutdruckes bewirkte. In der Lebensmittelindustrie finden Hydrolysate von Milchproteinen, im speziellen von Molkenproteinen, Einsatz in hypoallergenen (HA) Säuglingsnahrungen. Obwohl das Phänomen einer ACE-Inhibierung durch HA-Nahrungen in vitro in der Literatur bereits Erwähnung fand, existieren bislang keine Angaben zu einer potentiellen Wirkung in vivo. In der vorliegenden Arbeit konnte für kommerzielle hypoallergene (HA) Säuglingsnahrung eine sehr starke ACE-Hemmung in vitro zeigen (IC50-Werte zwischen 20 und 104 mg Protein/liter), welche die für fermentierte Sauermilchprodukte dokumentierte Wirkung bei weitem überstieg.] Mittels RP-HPLC und ESI-TOF-MS konnte neben zahlreichen bekannten Peptiden mit ACE-hemmendem Effekt erstmals das aus der Primärsequenz von -Lactalbumin freigesetzte Dipeptid Ile-Trp in den HA-Nahrungen identifiziert und quantifiziert werden. Ile-Trp ist der bislang potenteste in Lebensmitteln nachgewiesene ACE-Inhibitor (IC50 = 0,7µM). HA-Nahrungen zeigten auch ex vivo im Zellsystem (HUVECs) einen stark ACE-hemmenden Effekt. Aus diesem Grunde wurde ein möglicher Einfluss der HA-Nahrungen auf den Blutdruck spontan hypertensiver Ratten untersucht. Hierfür wurden die Tiere im Rahmen einer Fütterungsstudie über 14 Wochen mit standardisiertem Futter, welchem HA-Nahrung (Gruppe 1), konventionelle Säuglingsnahrung (Gruppe 2) bzw. der bekannte ACE-Inhibitor Captopril (Gruppe 3) zugesetzt war, gefüttert. Eine vierte Gruppe mit Standardfutter diente als Kontrolle. Der Blutdruck wurde am wachen Tier nichtinvasiv mittels tail-cuff-Methode gemessen. Der systolische Blutdruck sank bei Verabreichung der HA-Nahrung nach 7 Wochen signifikant um 21 ± 8 mmHg ab im Vergleich zur Kontrollgruppe bzw. den mit konventioneller Säuglingsnahrung gefütterten Tieren. Captopril führte zur einer Blutdrucksenkung um 30 ± 7 mmHg.

Bluthochdruck zählt zu einer der häufigsten Zivilisationskrankheiten und ist der Hauptfaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. Das Präventionspotenzial bei Hypertonie ist sehr hoch, da lebensstilassoziierte Faktoren wie Übergewicht, hoher Kochsalz- und Alkoholkonsum oder Stress die Entstehung eines erhöhten Blutdrucks wesentlich begünstigen. Daher wird eine antihypertensive Therapie meist mit nicht-medikamentösen Maßnahmen eingeleitet. Für die Regulation des Blutdrucks ist die nähere Betrachtung des Angiotensin-Converting Enzymes (ACE) wichtig, da es eines der Schlüsselenzyme des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des Kallikrein-Kinin-Systems darstellt. Die Möglichkeit, dass ACE-inhibierende Peptide aus Lebensmittelproteinen über die Nahrungsmittelaufnahme einen positiven physiologischen Effekt auf den Blutdruck ausüben, ist ein vielversprechender Ansatz zur Unterstützung einer nicht-medikamentösen Therapie bei Hypertonie. In der Literatur sind zahlreiche Peptide beschrieben, welche eine inhibitorische Wirkung auf das ACE in vitro besitzen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Klasse der tryptophanhaltigen Dipeptide, die in der Literatur als potente, natürliche ACE-Inhibitoren beschrieben sind. Die tryptophanhaltigen Peptide wurden hinsichtlich ihrer Gewinnung, ihrer Hemmwirkung auf das Zielenzym und bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit in vitro und in vivo untersucht.