Cette thèse présente des travaux sur l’étude et la calibration de modèles d’équations aux dérivées partielles pour la croissance tumorale. La première partie porte sur l’analyse d’un modèle de croissance tumorale pour le cas de métastases au foie de tumeurs gastro-intestinales (GIST). Le modèle est un système d’équations aux dérivées partielles couplées et prend en compte plusieurs traitements dont un traitement anti-angiogénique. Le modèle permet de reproduire des données cliniques. La première partie de ce travail concerne la preuve d’existence/unicité de la solution du modèle. La seconde partie du travail porte sur l’étude du comportement asymptotique de la solution du modèle lorsqu’un paramètre du modèle, décrivant la capacité de la tumeur à évacuer la nécrose, converge vers 0. La seconde partie de la thèse concerne le développement d’un modèle de croissance pour des sphéroïdes tumoraux ainsi que sur la calibration de ce modèle à partir de données expérimentales in vitro. L’objectif est de développer un modèle permettant de reproduire quantitativement la distribution des cellules proliférantes à l’intérieur d’un sphéroïde en fonction de la concentration en nutriments. Le travail de modélisation et de calibration du modèle a été effectué à partir de données expérimentales permettant d’obtenir la répartition spatiale de cellules proliférantes dans un sphéroïde tumoral. / In this thesis, we present several works on the study and the calibration of partial differential equations models for tumor growth. The first part is devoted to the mathematical study of a model for tumor drug resistance in the case of gastro-intestinal tumor (GIST) metastases to the liver. The model we study consists in a coupled partial differential equations system and takes several treatments into account, such as a anti-angiogenic treatment. This model is able to reproduce clinical data. In a first part, we present the proof of the existence/uniqueness of the solution to this model. Then, in a second part, we study the asymptotic behavior of the solution when a parameter of this model, describing the capacity of the tumor to evacuate the necrosis, goes to 0. In the second part of this thesis, we present the development of model for tumor spheroids growth. We also present the model calibration thanks to in vitro experimental data. The main objective of this work is to reproduce quantitatively the proliferative cell distribution in a spheroid, as a function of the concentration of nutrients. The modeling and calibration of this model have been done thanks to experimental data consisting of proliferative cells distribution in a spheroid.

Cette thèse se situe dans le cadre de l'analyse théorique et numérique de quelques généralisations de l'équation de Cahn-Hilliard. On étudie l'existence, l'unicité et la régularité de la solution de ces modèles ainsi que son comportement asymptotique en terme d'existence d'un attracteur global de dimension fractale finie. La première partie de la thèse concerne des modèles appliqués à la retouche d'images. D'abord, on étudie la dynamique de l'équation de Bertozzi-Esedoglu-Gillette-Cahn-Hilliard avec des conditions de type Neumann sur le bord et une nonlinéarité régulière de type polynomial et on propose un schéma numérique avec une méthode de seuil efficace pour le problème de la retouche et très rapide en terme de temps de convergence. Ensuite, on étudie ce modèle avec des conditions de type Neumann sur le bord et une nonlinéarité singulière de type logarithmique et on donne des simulations numériques avec seuil qui confirment que les résultats obtenus avec une nonlinéarité de type logarithmique sont meilleurs que ceux obtenus avec une nonlinéarité de type polynomial. Finalement, on propose un modèle basé sur le système de Cahn-Hilliard pour la retouche d'images colorées. La deuxième partie de la thèse est consacrée à des applications en biologie et en chimie. On étudie la convergence de la solution d'une généralisation de l'équation de Cahn-Hilliard avec un terme de prolifération, associée à des conditions aux limites de type Neumann et une nonlinéarité régulière. Dans ce cas, on démontre que soit la solution explose en temps fini soit elle existe globalement en temps. Par ailleurs, on donne des simulations numériques qui confirment les résultats théoriques obtenus. On termine par l'étude de l'équation de Cahn-Hilliard avec un terme source et une nonlinéarité régulière. Dans cette étude, on considère le modèle à la fois avec des conditions aux limites de type Neumann et de type Dirichlet. / This thesis is situated in the context of the theoretical and numerical analysis of some generalizations of the Cahn-Hilliard equation. We study the well-possedness of these models, as well as the asymptotic behavior in terms of the existence of finite-dimenstional (in the sense of the fractal dimension) attractors. The first part of this thesis is devoted to some models which, in particular, have applications in image inpainting. We start by the study of the dynamics of the Bertozzi-Esedoglu-Gillette-Cahn-Hilliard equation with Neumann boundary conditions and a regular nonlinearity. We give numerical simulations with a fast numerical scheme with threshold which is sufficient to obtain good inpainting results. Furthermore, we study this model with Neumann boundary conditions and a logarithmic nonlinearity and we also give numerical simulations which confirm that the results obtained with a logarithmic nonlinearity are better than the ones obtained with a polynomial nonlinearity. Finally, we propose a model based on the Cahn-Hilliard system which has applications in color image inpainting. The second part of this thesis is devoted to some models which, in particular, have applications in biology and chemistry. We study the convergence of the solution of a Cahn-Hilliard equation with a proliferation term and associated with Neumann boundary conditions and a regular nonlinearity. In that case, we prove that the solutions blow up in finite time or exist globally in time. Furthermore, we give numericial simulations which confirm the theoritical results. We end with the study of the Cahn-Hilliard equation with a mass source and a regular nonlinearity. In this study, we consider both Neumann and Dirichlet boundary conditions.

La recherche contre le cancer est aujourd’hui tournée vers les thérapies ciblées. Dans ce contexte, la nucléoline et la nucléophosmine sont fortement impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse associée et surexprimées dans les cellules tumorales et endothéliales activées. Elles apparaissent donc comme des cibles de choix. Le pseudopeptide HB-19 lie la nucléoline de surface, inhibe la croissance cellulaire de nombreuses lignées de cellules tumorales et induit la mort de ces cellules tumorales par apoptose. D’autre part, il inhibe, in vitro et in vivo, plusieurs étapes de l’angiogenèse tumorale. Ces deux activités mènent, in vivo, à l’inhibition de la croissance tumorale dans de nombreux modèles de croissance tumorale chez la souris. Dans le but d’améliorer les activités observées avec HB- 19, des pseudopeptides dérivés de ce dernier ont été synthétisés. Ainsi le NucAnt 6L (N6L) montre une activité 5 à 10 fois supérieure à celle de HB-19 selon les modèles. Son activité anti-métastatique a également été démontrée. L’étude du mécanisme d’action des pseudopeptides a permis d’identifier deux nouveaux récepteurs: les héparanes sulfates et la nucléophosmine. L’importance du TIMP-3 dans son activité anti-métastatique a également été soulignée. Enfin, aucune toxicité n’a été observée chez les souris aux doses employées et la synthèse de N6L peut être effectuée à l’échelle industrielle. N6L apparaît donc comme un composé prometteur pour une thérapie anti-cancéreuse / The cancer research is nowadays interested in targeting therapies. In this context, nucleolin and nucleophosmin are proteins highly involved in tumor growth and angiogenesis and over-expressed in activated endothelial and tumor cells. So, they appear as very promising targets. The pseudopeptide HB-19 binds to cell surface-expressed nucleolin, inhibits different tumor cell growth and induces cell death by apoptosis. Furthermore, it inhibits, in vitro and in vivo, several steps of angiogenesis. These two activities lead, in vivo, to the suppression of tumor growth and angiogenesis in several mice models. In order to improve the activities observed with HB-19, new compounds derived from HB-19 were synthesized. So, NucAnt 6L (N6L) show 5 to 10 fold stronger anti-tumoral activity than HB- 19 depending of the model. Study of their action mechanism allowed us to identify two new receptors: nucleophosmin and heparan sulfates. The importance of TIMP-3 in anti-metastatic activity has also been highlighted. Finally, no toxicity has been observed in mice treated with N6L which can easily industrially be synthesized. N6L appears to be a promising compound for anti-cancer therapies

La chimiothérapie cytotoxique reste une option de traitement de première intention pour la majorité des cancers. Un effet secondaire majeur dans les schémas chimio-thérapeutiques est la neutropénie. La thérapie prophylactique avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), une cytokine endogène responsable de la régulation de la production de neutrophiles, est administrée en concomitance. Le moment et la dose exacts pour administrer la chimiothérapie et le G-CSF représentent des éléments cruciaux pour obtenir les résultats souhaités du traitement. En nous appuyant sur des travaux antérieurs qui optimisaient les schémas thérapeutiques du G-CSF, nous sommes basés sur une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) pour étudier la fréquence et l’intensité de la dose dans le but de maximiser les effets anti-tumoraux de la chimiothérapie tout en minimisant la neutropénie. Dans ce travail, nous avons effectué une optimisation sur une large gamme de longueurs de cycle et de valeurs des doses de chimiothérapie afin d’identifier les meilleurs schémas en combinaison avec le G-CSF. Nos résultats suggèrent que la doxorubicine 45mg/BSA tous les 14 jours a un impact positif sur le contrôle de la croissance tumorale, et qu’il est préfèrable de retarder l’administration du G-CSF au septième jour après la chimiothérapie et de donner moins de doses pour minimiser le risque de neutropénie et le fardeau de ce médicament. Cette étude suggère des pistes possibles pour des schémas optimaux de chimiothérapie, avec le soutien prophylactique du G-CSF spécifiquement dans le contexte du cancer du sein triple négatif. / Cytotoxic chemotherapy continues to be a first-line treatment option for the majority of cancers. A major side effect in chemotherapy regimens is neutropenia. Prophylactic therapy with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), an endogenous cytokine responsible for regulating neutrophil production, is administered concomitantly; the exact timing of the combination chemotherapy and G-CSF is crucial for achieving treatment results. Leveraging on previous work that optimized treatment regimens based on G-CSF timing, we developed a quantitative systems pharmacology (QSP) framework to study dose frequency and intensity of chemotherapy in order to maximize anti-tumor effects while minimizing neutropenia. In this work, we performed an optimization across a wide range of cycle lengths and dose sizes to identify the best cytotoxic chemotherapy regimens with G-CSF support. Our results suggest that doxorubicin 45mg/BSA every 14 days, has a positive impact on tumour growth control, and that to minimize the risk of neutropenia and the burden to patients it is best to delay the administration of G-CSF to day seven after chemotherapy and give fewer doses . This study suggests possible avenues for optimal chemotherapy regimens with prophylactic support of G-CSF in the context of Triple Negative Breast Cancer.

Cette thèse porte sur une méthode cartésienne parallèle pour résoudre des problèmes elliptiques avec interfaces complexes et sur son application aux problèmes elliptiques en domaine irrégulier dans le cadre d'un modèle de croissance tumorale. La méthode est basée sur un schéma aux différences fi nies et sa précision est d'ordre deux sur tout le domaine. L'originalité de la méthode consiste en l'utilisation d'inconnues additionnelles situées sur l'interface et qui permettent d'exprimer les conditions de transmission à l'interface. La méthode est décrite et les détails sur la parallélisation, réalisée avec la bibliothèque PETSc, sont donnés. La méthode est validée et les résultats sont comparés avec ceux d'autres méthodes du même type disponibles dans la littérature. Une étude numérique de la méthode parallélisée est fournie. La méthode est appliquée aux problèmes elliptiques dans un domaine irrégulier apparaissant dans un modèle continue et tridimensionnel de croissance tumorale, le modèle à deux espèces du type Darcy . L'approche utilisée dans cette application est basée sur la pénalisation des conditions de transmission a l'interface, afin de imposer des conditions de Neumann homogènes sur le bord d'un domaine irrégulier. Les simulations du modèle sont fournies et montrent la capacité de la méthode à imposer une bonne approximation de conditions au bord considérées.

Cette thèse porte sur une méthode cartésienne parallèle pour résoudre des problèmes elliptiques avec interfaces complexes et sur son application aux problèmes elliptiques en domaine irrégulier dans le cadre d'un modèle de croissance tumorale.La méthode est basée sur un schéma aux différences finies et sa précision est d’ordre deux sur tout le domaine. L'originalité de la méthode consiste en l'utilisation d'inconnues additionnelles situées sur l'interface et qui permettent d’exprimer les conditions de transmission à l'interface. La méthode est décrite et les détails sur la parallélisation, réalisé avec la bibliothèque PETSc, sont donnés. La méthode est validée et les résultats sont comparés avec ceux d'autres méthodes du même type disponibles dans la littérature. Une étude numérique de la méthode parallélisée est fournie.La méthode est appliquée aux problèmes elliptiques dans un domaine irrégulier apparaissant dans un modèle continue et tridimensionnel de croissance tumorale, le modèle à deux espèces du type Darcy . L'approche utilisée dans cette application est basée sur la pénalisation des conditions de transmission à l'interface, afin de imposer des conditions de Neumann homogènes sur le border d'un domaine irrégulier. Les simulations du modèle sont fournies et montrent la capacité de la méthode à imposer une bonne approximation de conditions au bord considérées. / This theses deals with a parallel Cartesian method to solve elliptic problems with complex interfaces and its application to elliptic irregular domain problems in the framework of a tumor growth model.This method is based on a finite differences scheme and is second order accurate in the whole domain. The originality of the method lies in the use of additional unknowns located on the interface, allowing to express the interface transmission conditions. The method is described and the details of its parallelization, performed with the PETSc library, are provided. Numerical validations of the method follow with comparisons to other related methods in literature. A numerical study of the parallelized method is also given.Then, the method is applied to solve elliptic irregular domain problems appearing in a three-dimensional continuous tumor growth model, the two-species Darcy model. The approach used in this application is based on the penalization of the interface transmission conditions, in order to impose homogeneous Neumann boundary conditions on the border of an irregular domain. The simulations of model are provided and they show the ability of the method to impose a good approximation of the considered boundary conditions. / Questa tesi introduce un metodo parallelo su griglia cartesiana per risolvere problemi ellittici con interfacce complesse e la sua applicazione ai problemi ellittici in dominio irregolare presenti in un modello di crescita tumorale.Il metodo è basato su uno schema alle differenze finite ed è accurato al secondo ordine su tutto il dominio di calcolo. L'originalità del metodo consiste nell'introduzione di nuove incognite sull'interfaccia, le quali permettono di esprimere le condizioni di trasmissione sull'interfaccia stessa. Il metodo viene descritto e i dettagli della sua parallelizzazione, realizzata con la libreria PETSc, sono forniti. Il metodo è validato e i risultati sono confrontati con quelli di metodi dello stesso tipo trovati in letteratura. Uno studio numerico del metodo parallelizzato è inoltre prodotto.Il metodo è applicato ai problemi ellittici in dominio irregolare che compaiono in un modello continuo e tridimensionale di crescita tumorale, il modello a due specie di tipo Darcy. L'approccio utilizzato è basato sulla penalizzazione delle condizioni di trasmissione sull'interfaccia, al fine di imporre condizioni di Neumann omogenee sul bordo di un dominio irregolare. Le simulazioni del modello sono presentate e mostrano la capacità del metodo di imporre una buona approssimazione delle condizioni al bordo considerate.