Les tumeurs sont caractérisées par une croissance exacerbée ainsi qu’une capacité à pouvoir se disséminer dans l’organisme. Ces deux aspects sont assurés en partie par une expression et une sécrétion soutenues de protéases. Plus particulièrement, une expression importante et une délocalisation de la protéase à cystéine cathepsine B corrèle avec les pouvoirs métastatiques de plusieurs types de tumeurs. La cathepsine B est une protéase lysosomale dont le rôle majeur est de dégrader les protéines en fin de vie. Dans les cancers colorectaux, l’épithélium colique possède une importante activité cathepsine B dès l’apparition d’adénomes précoces, mais aussi dans des tumeurs avancées et métastatiques. Par ailleurs, une expression et une activité importante de cette enzyme sont des indices de mauvais pronostics de survie chez les patients atteints de cancers colorectaux. Le but de ce travail a été d’évaluer l’importance de la cathepsine B dans les processus tumorigéniques de lignées cancéreuses colorectales. Pour cela, nous avons analysé les statuts d’expression, de sécrétion et d’activité de la cathepsine B dans les cellules normales HIEC comparativement à sept lignées cancéreuses colorectales humaines. La cathepsine B est sécrétée par les lignées cancéreuses et par les cellules HIEC qui expriment néanmoins de hauts niveaux de cathepsine B intracellulaire et sécrètent la forme non-active de la cathepsine B. Par ailleurs, nous avons employé la technique d’interférence à ARN ciblant spécifiquement les transcrits de la cathepsine B dans deux lignées cancéreuses colorectales afin d’en évaluer l’impact sur leurs capacités de croissance et d’invasion. Le ciblage de la cathepsine B réduit de manière modeste la croissance sur plastique de ces deux lignées cancéreuses ; cependant, leur potentiel à former des colonies en indépendance d’ancrage ainsi que leur capacité à migrer et envahir la matrice extracellulaire sont drastiquement affectés par la baisse de cathepsine B. En parallèle, le ciblage pharmacologique des formes actives et sécrétées de la cathepsine B réduit les pouvoirs d’invasion des cellules cancéreuses sans interférer avec leur capacité à former des colonies en indépendance d’ancrage. De plus, nous avons pu montrer que le ciblage moléculaire de la cathepsine B dans les deux lignées cancéreuses réduit de manière importante leurs capacités tumorigéniques chez la souris. L’analyse biochimique des tumeurs sous-exprimant la cathepsine B révèle des niveaux plus importants de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27[indice supérieur Kip1] ainsi qu’une réduction de la cycline B. Enfin, nous avons montré que la cathepsine B a la capacité de cliver directement l’inhibiteur p27[indice supérieur Kip1], contribuant ainsi à sa dérégulation dans le cancer colorectal. De plus, la génération d’un mutant de p27[indice supérieur kip1] non clivable par cette enzyme permet d’augmenter de manière significative la stabilité de l’inhibiteur. En résumé, l’ensemble de ces travaux montre que la cathepsine B est un acteur important dans les caractères tumoraux des cellules cancéreuses colorectales et que son ciblage moléculaire et/ou pharmacologique pourrait être une approche valide pour réduire l’expansion de ces tumeurs chez l’humain.

Les thérapies anti-angiogéniques actuelles sont limitées, et cibler le métabolisme endothélial représente une nouvelle stratégie prometteuse. Parmi la famille de glycomimétiques Phostines, le composé PST 3.1a possède des propriétés anti-tumorales contre le glioblastome à la fois in vitro et in vivo. L’objectif de ce projet est d’étudier l’impact de PST3.1a sur l’angiogenèse et le métabolisme endothélial. L’angiogenèse est un processus complexe décrivant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’une vasculature préexistante, dirigée par des facteurs pro-angiogéniques locaux tel que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L’angiogenèse intervient dans différentes conditions pathologiques, et notamment la croissance tumorale. PST 3.1a (10 μM) inhibe les principales étapes menant à l’angiogenèse in vitro, parmi lesquelles la migration, la prolifération, l’adhésion et la formation de tubes. PST 3.1a réduit également l’angiogenèse in vivo dans les modèles murins et du poisson zèbre, ainsi que l’angiogenèse tumorale et la progression du glioblastome. En particulier nos résultats démontrent une diminution d’interaction entre le récepteur au VEGF 2 et la galectine 1, cette interaction étant décrite comme cruciale dans le cadre des résistances tumorales face aux thérapies anti-angiogéniques actuelles. Ces résultats fournissent une ouverture thérapeutique sur une approche innovante et originale contre les pathologies associées à une angiogenèse excessive, tel que le cancer. / Actual anti-angiogenic therapies are limited, and targeting endothelial metabolism is a new promising strategy. One of the lead compound of the Phostin family, PST 3.1a has anti-glioblastoma properties both in vitro and in vivo. The objective of the present study was to assess the effect of PST3.1a on angiogenesis and endothelial metabolism. Angiogenesis is a complex process describing the growth of new blood vessels from existing vasculature, triggered by local pro-angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). Angiogenesis takes part in various pathological conditions and particularly in tumor growth. PST 3.1a (10 μM) inhibited the main steps leading to angiogenesis in vitro including migration, proliferation, adhesion and tube formation. PST 3.1a also reduced physiological angiogenesis in both mice and zebrafish models, and pathological angiogenesis and glioblastoma progression in vivo. In addition, our results highlight the alteration of the interaction between VEGF receptor 2 and galectin-1, a binding known as a key component of the regulation of angiogenesis associated to tumor resistance.These results provide a new route towards an innovative and original approach to target angiogenesis related diseases, including cancer.

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'angiogenèse tumorale est le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Une tumeur cancéreuse peut induire l'angiogenèse afin de disposer d'apports supplémentaires en oxygène et nutriments, indispensables à la poursuite de son développement. Cette thèse consiste en l'élaboration d'un modèle mathématique multi-échelle de l'angiogenèse tumorale. Ce modèle intègre les principaux mécanismes intervenant aux échelles tissulaire et moléculaire. Couplé à un modèle de croissance tumorale, notre modèle permet d'étudier les effets de l'apport en oxygène sur la croissance tumorale. D'un point de vue mathématique, ces modèles d'angiogenèse et de croissance tumorale reposent sur des équations aux dérivées partielles de réaction-diffusion et d'advection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules endothéliales, cellules constituant la paroi des vaisseaux sanguins, et tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en substances pro- et antiangiogéniques et en oxygène. A l'échelle moléculaire, la liaison des substances angiogéniques aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales, mécanisme clé de la communication intercellulaire, est modélisée à l'aide de lois pharmacologiques. Ce modèle permet ainsi de reproduire in silico les principaux mécanismes de l'angiogenèse et d'analyser leur rôle dans la croissance tumorale. Il permet également de simuler l'action de différentes thérapies anti-angiogéniques, et d'étudier leur efficacité sur le développement tumoral afin d'aider à l'innovation thérapeutique

Le resvératrol, stilbène produit naturellement dans les grappes de raisin, possède un pouvoir anti-tumoral caractérisé par ses effets pléïotropiques. La molécule s’est ainsi montrée capable d’inhiber la cancérogenèse en agissant à de multiples niveaux. Son incidence sur la croissance tumorale in vitro est généralement associée à une perturbation dans le cycle cellulaire et à une induction d’apoptose. De nombreuses molécules dérivées du resvératrol se sont montrées également efficaces pour moduler la croissance tumorale. Nous avons entrepris au cours de ces travaux de thèse d’étudier les activités biologiques de stilbènes issus d’une production de culture cellulaire de vigne. Les résultats de cette étude mettent en évidence une réduction de la croissance tumorale, dans un modèle d’étude in vitro de mélanome humain, pour le resvératrol et quatre oligomères de resvératrol bioproduits. L’étude plus approfondie de trois oligomères de resvératrol a permis de révéler des différences notables par rapport entre les effets du resvératrol et ses dérivés. En effet, bien que l’inhibition de la viabilité cellulaire des lignées cancéreuses s’accompagne d’une perturbation du cycle cellulaire pour le resvératrol et ses dérivés, elle se traduit différemment selon les composés. L’action du resvératrol sur le cycle cellulaire conduit à une nette augmentation des cellules en phase S, tandis que les oligomères de resvératrol n’induisent pas d’accumulation cellulaire franche dans une phase du cycle. De plus les oligomères de resvératrol présentent des capacités anti-invasives et anti-migratoires qui ne sont pas retrouvées chez le resvératrol. Enfin l’étude sur des fibroblastes normaux d’adultes (FNA) souligne que les dérivés du resvératrol diminuent la viabilité de cellules normales et cancéreuses à des concentrations similaires contrairement au resvératrol dont l’action est nettement inférieure sur les cellules saines. Cependant le pouvoir cytotoxique du resvératrol et de ses dérivés reste beaucoup plus faible chez les cellules normales. / Resveratrol, a natural stilbene found in the grapevine, exhibits pleiotropic antitumor activities. This molecule has been shown to inhibit the cancerogenesis processes at different levels. Its impact in tumor growth, in vitro, is generally associate with a disruption in cell cycle and an apoptosis induction. Various resveratrol derivatives appear also efficient to modulate tumor growth. We have studied, during this work, biological activities of stilbenes produced by grapevine cell cutures. Our results show a decrease in melanoma human growth, in vitro, for bioproduced resveratrol oligomers as well as resveratrol itself. Our experiments underline distinct effects between resveratrol and its derivatives. Indeed, all compounds disrupt cell cycle, but resveratrol induces S-phase arrest while resveratrol oligomers failed to induce a clearly phase arrest. Moreover, only resveratrol oligomers only have the ability to counteract invasive and migratory properties of melanoma cells. Finally, experiments performed in normal human fibroblasts study show that resveratrol oligomers present a similar potential to reduce viability of cancer as well as normal cells contrary to resveratrol which is less efficient in normal cells. However the cytotoxicity of resveratrol and its derivatives is significantly reduced on normal cells.

L’infection à cytomégalovirus (CMV) cause des pathologies graves en absence d’immunité. Les lymphocytes T (LT) γδ participent à la réponse anti-CMV puisqu’ils s’amplifient dans le sang de patients transplantés rénaux concomitamment à une diminution de la charge virale. D’autre part, l’amplification T γδ est associée à un risque moindre de cancers cutanés chez ces patients. Nous avons choisi d’utiliser le modèle murin de l’infection à CMV afin d’étudier la capacité des LTγδ à protéger les souris contre l’infection et le cancer.Nous avons montré qu’en absence de LTαβ dans des souris TCRα-/- (αβ-γδ+), différentes sous populations de LTγδ s’amplifient dans les organes cibles du CMV. Le contrôle de la charge virale observé in situ suite à leur amplification protège les souris TCRα-/- des dommages hépatiques/pulmonaires et de la mort, alors que les souris CD3ε-/- (αβ-γδ-) succombent à l’infection. Enfin, l’effet protecteur des LTγδ est également observé en absence de NK, de LTαβ et de LB, montrant l’importance que peuvent avoir ces cellules dans un contexte d’immunodéficience touchant les autres acteurs immunitaires.Nous avons montré la capacité du CMV à inhiber la croissance de tumeurs coliques (MC38) et de mélanomes (B16F10) implantés en sous-cutané dans des souris immunodéficientes, révélant un rôle anti-tumoral du CMV indépendant de l’immunité et des LTγδ. La permissivité au CMV de ces lignées tumorales suggère un effet direct du virus, par apoptose (B16F10) ou par un mécanisme encore indéterminé (MC38). Enfin, une inhibition comparable est observée pour une lignée carcinomateuse humaine, présupposant un effet indirect du virus sur le microenvironnement tumoral. / Cytomegalovirus causes serious pathologies in immune-compromised hosts. γδ T cells increase in the peripheral blood of renal transplant recipients concomitantly to a decrease of CMV viral antigenemia, indicating that they participate to the immune response against CMV. Moreover, γδ T cell amplification is associated with a reduced risk of skin cancer in these patients. We chose to use the mouse model of CMV infection to study the capacity of γδ T cells to protect mice against CMVinfection and cancer.We showed that in the absence of αβ T cells in TCRα-/- mice (αβ-γδ+), different γδ T cell subsets are increased in CMV target organs. A concomitant decrease of viral load was observed in TCRα-/- mice which survived CMV infection, in contrast to CD3ε-/- mice which died and displayed damage to the lungs and liver. γδ T cell antiviral protective effect was also observed in the absence of NK, αβ T and B cells, showing the crucial role that these cells could play in immunodeficient contexts where other immune players are compromised.We showed the ability of CMV to inhibit the growth of subcutaneous colonic tumors (MC38) and melanomas (B16F10) in immunodeficient mice, thus revealing an anti-tumor role of CMV independently of immunity and γδ T cells. CMV was able to infect these tumor cell lines in accordance with a direct anti-tumor effect of the virus, through apoptosis (B16F10) or by means of a still unresolved mechanism. Finally, CMV also inhibits the growth of human colonic tumors, leading to the hypothesis that a viral-mediated indirect anti-tumor effect could also operate.

Les travaux présentés dans le cadre de cette thèse traitent de la modélisation mathématique de la croissance tumorale. La première partie de cette thèse traite de l'estimation des paramètres. Plus précisément, il s'agit de déterminer la vascularisation d'une tumeur à partir de sa dynamique. Pour cela, nous générons à partir d'un modèle d'équations aux dérivées partielles l'évolution en temps de la densité de cellules tumorales. Ensuite, nous résolvons des problèmes inverses afin de retrouver la densité de vascularisation correspondante. Nous montrons que la vascularisation estimée permet de prédire efficacement la croissance future de la tumeur. Dans un second temps, nous introduisons une classe de modèles pour la croissance de gliomes qui sont adaptés à la fois aux gliomes de bas grades et aux glioblastomes multiformes. Afin de tenir compte des spécificités des gliomes, le modèle prend en considération le caractère infiltrant de ce type de tumeur ainsi que l'hétérogénéité, l'anisotropie et la géométrie du cerveau. Nos modèles permettent d'étudier l'efficacité des traitements anti-angiogéniques et de la comparer à celle d'un traitement qui inhiberait la capacité d'invasion de gliomes. Les modèles ont été implémentés en 2D et en 3D dans des géométries réalistes obtenues grâce à un atlas.

Les espèces réactives de l’oxygène (ERO) contrôlent plusieurs aspects de la carcinogenèse, étant donné leur capacité àpromouvoir la prolifération mais aussi à induire la sénescence et l’apoptose. Dans les stades avancés de cancer, les EROpeuvent également participer au développement de l’atrophie musculaire, engendrant une détérioration de la qualité de viedes patients. L’activité physique (AP), connue pour augmenter les défenses antioxydants de l’organisme et lasupplémentation en antioxydants sont considérées comme deux stratégies susceptibles de moduler la croissance tumorale, d’améliorer la performance physique et de réduire les effets secondaires liés à la maladie et aux traitements anticancéreux. Néanmoins, plusieurs questions restent aujourd’hui sans réponse. En effet, bien que l’AP puisse réduire la progression du cancer du sein, du colon et de la prostate, son impact sur les cancers se développant au sein du muscle (ex : le liposarcome), donc soumis aux contractions musculaires répétées, reste méconnu. En utilisant des approches in vivo et in vitro, nous avons démontré que maintenir une AP régulière accélère la croissance du liposarcome intramusculaire, probablement, via la réduction des taux circulants d’insuline et l’inhibition de la voie « P38 MAPK-P21 ». Pour les patients ne pouvant pas pratiquer d’AP, la consommation d’antioxydants pourrait être un moyen de réduire les ERO tumorales et musculaires et ainsi être prometteuse. Toutefois, les études actuelles restent très controversées. Nos travaux ont montré dans un modèle murin de cachexie cancéreuse que des doses nutritionnelles d’un produit antioxydant commercialisé en France, étaient suffisantes pour accélérer la croissance de la tumeur colique, favoriser la perte de masse corporelle totale et musculaire et engendrer la mort prématurée des souris. L’ensemble de nos résultats suggère que la pratique d’AP et la consommation en antioxydants peuvent induire des effets différents selon le type de tumeur et leur implantation, nécessitant une prise en charge individualisée des patients. En effet, (1) les patients atteints d’un LS intramusculaire devraient éviter de pratiquer une AP durant la période préopératoire mais ces résultats doivent être confirmés par une étude clinique, (2) les patients avec un stade avancé de cancer devraient être vigilants quant à l’utilisation de suppléments antioxydants ; une telle pratique pouvant avoir des répercussions dangereuses sur leur santé. / Reactive oxygen species (ROS) control several aspects of carcinogenesis as they can either promote tumor growth andprogression or senescence and apoptosis. In advanced stages of cancer, ROS can also drive the development of other cancerrelated complications like, muscle wasting. Physical activity (PA) and antioxidant supplementation have been proposed as two adjuvant strategies to better control tumor growth, ameliorate performance and alleviate secondary symptoms related to cancer itself or to the heavy anticancer therapies. However, several issues remain to be elucidated. First of all, although PA could reduce colon, breast and prostate cancer growth and progression, its impact remains unknown on orthotopic intramuscular tumors like liposarcoma, which directly affect the musculoskeletal apparatus and reduce physical function. Secondly, given the limitedness of PA application in some advanced stages of cancer, patients may increase their dependency on nutritional and antioxidant complements as an alternative strategy, but such practice has spark a lot of polemic and inconsistent results. In this thesis, we have addressed the effectiveness of PA and antioxidants in two distinct animal models of cancer. Using in vivo and in vitro approaches, we found that voluntary PA accelerated the growth of intramuscular liposarcoma tumors and exacerbated skeletal muscle dysfunction, mainly, by decreasing circulating insulin levels and the subsequent activation of the tumor suppressor pathway “P38 MAPK-P21”. We also demonstrated that nutritional doses of commercial antioxidants enhanced colon tumor growth, total body/skeletal muscle weight loss and caused premature death of mice. Such mechanism was due to selective changes in oxidative damage profiles, which decreased in tumor but increased in skeletal muscle, in a way driving tumor growth and skeletal muscle wasting/dysfunction. Clinically, it seems that (1) patients with intramuscular liposarcoma may, at least, not increase their levels of PA or undergo hospital-supervised exercise program, during the preoperative period; until the confirmation of our findings with clinical data and (2) patients with advanced stages of cancer must be very careful against the use of antioxidants as it could lifethreatening. Accordingly, health agencies in France, Europe and USA prohibit the use of synthetic antioxidant supplements without dietary counseling by a cancer patient’s physician and/or nutritionist.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur rare et agressive qui se développe au niveau de la plèvre.L'Adrénomedulline (AM) est un peptide de 52 acides aminés. Il intervient dans plusieurs processus physiologiques et physiopathologiques. Il est surexprimé dans plusieurs tumeurs où il joue un rôle important dans la croissance tumorale.Dans un premier temps nous avons montré que l'AM et ses récepteurs sont exprimés dans des biopsies de patients atteints de MPM suggérant son implication dans la croissance tumorale du MPM. In vitro l'incubation de lignées de MPM: H2452 et MSTO_211H avec des anticorps αAM ou αAMR inhibent la prolifération, l'invasion et la migration cellulaires. In vivo, le traitement avec un anticorps αAM ou l'antagoniste AM22-52, inhibe la croissance tumorale des xénogreffes de MSTO_211H par rapport au groupe contrôle. L'analyse histologique montre une augmentation significative de l'apoptose et une diminution importante de la vascularisation chez les tumeurs traitées par rapport aux tumeurs contrôles. Ces résultats démontrent le rôle important joué par l'AM dans la croissance tumorale du MPM et fait du système de l'AM une cible thérapeutique potentielle.Dans un deuxième temps, Nous avons émis l'hypothèse de la transactivation de l'EGFR par l'AM. Notre hypothèse s'est concrétisée dans la mesure où L'inhibition de l'EGFR par un inhibiteur spécifique l'AG1478 abolie l'activation de ERK par l'AM,La phosphorylation de l'EGFR par l'AM,La neutralisation de l'EGFR avec son propre anticorps inhibe la phosphorylation par l'AM suggérant une activation ligand dépendante. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de l'AM. / Malignant pleural mesothelioma (MPM) grows aggressively in the thoracic cavity without curative possibilities, underlining the need for new therapeutic targets. Adrenomedullin (AM), a multifunctional peptide, is highly expressed in several tumors and plays an important role in angiogenesis and tumor. In the first part of our work, QRT-PCR showed an increase of AM mRNA levels in MPM when compared to normal pleura tissue. Immunohistochemically, AM and its receptors were localized in the carcinomatous epithelial compartment of MPM. The MPM cell lines H2452 and MSTO_211H expressed AM with a significant increase under hypoxia. The proliferation, migration and invasion of MPM cells are decreased by anti-AM and anti-AM receptors antibodies (αAM and αAMR) supporting that MPM cells can be regulated by AM. In vivo, αAM and AM22-52 antagonist therapies of MSTO_211H xenografts blocked angiogenesis and stimulated apoptosis, resulting in tumor regression. Histologic examination of treated tumors showed evidences of disruption of tumor vasculature. These findings highlight the implication of the AM pathway in the MPM growth and in neovascularization by supplying/amplifying signals essential for pathologic neoangiogenesis and lymphangiogenesis.In the second part of this work, we reported that the EGFR becomes rapidly tyrosine-phosphorylated upon stimulation of lung cancer cells lines with AM, suggesting that there is an intracellular mechanism for transactivation. Specific inhibition of EGFR function by the AG1478 or EGFR blocking antibody suppressed MAPK activation. These results suggest strongly a ligand-dependent mechanism of EGFR transactivation by AM.

Les cancers sont l'une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l'heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d'une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l'action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d'un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d'angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu'observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l'intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l'étude du traitement des tumeurs.

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur.