Plusieurs modèles hydrologiques ont été développés au cours des dernières décennies. Un modèle hydrologique devrait être capable de représenter tous les bassins versants. Les performances des modèles dépendent des caractéristiques du bassin versant étudié; aucun modèle ne convient à toutes les tâches de modélisation. Cette thèse de doctorat a pour but de proposer une méthode de sélection de modèles parmi un grand nombre de candidats. Elle prend en compte : l'identification d'une banque de modèles performants pour des conditions climatiques différentes et la sélection de modèles appropriés selon les conditions climatiques du bassin versant (aride, tempéré ou continentale) et les objectifs de modélisation (débits élevés, moyens ou faibles). La recherche est basée sur 1446 modèles construits en utilisant l‘approche multistructure empirique (Ensemble Multistructure Framework, EMF) et 100 bassins versants états-uniens aux conditions climatiques diversifiées. L'objectif de cette étude est de valoriser les approches flexibles afin d'identifier des modèles performants pour une diversité de climats. La sélection des modèles est ainsi basée sur les performances individuelles de 1446 modèles en les comparant avec un modèle de référence (GR4J). Sur la base de cette étude, une banque de 80 modèles diversifiés, issus des 1446 modèles initiaux, a été proposée pour d‘autres applications. Pour évaluer l'impact du climat et de la métrique sur la performance du modèle, les 80 modèles présélectionnés ont été évalués sur les trois types de climat et sur les trois objectifs de modélisation. Cette étude propose au final quatre nouveaux modèles hydrologiques conceptuels, adaptés à des conditions climatiques et hydrologiques spécifiques. La modélisation hydrologique demeure imparfaite en raison d'un grand nombre d'incertitudes liées notamment à la description de la transformation pluie-débit par les structures du modèle hydrologique. L'approche multimodèle est une solution alternative, parce que la combinaison de modèles existants peut mener à de meilleurs résultats par rapport aux modèles individuels. La diversité des structures des modèles constitue souvent un des premiers principes du fonctionnement d‘un multimodèle de manière à compenser les erreurs et à améliorer les performances. Les 80 modèles présélectionnés et l'algorithme Backward Greedy Selection (BGS) sont ainsi utilisés afin de sélectionner l‘ensemble des modèles à combiner. Les tests ont été effectués sur six critères (MCRPS, KGEsqrt, Mlogs, NRD, PIT et RDmse). Les résultats montrent que l'optimisation par MCRPS est la plus intéressante. / Many hydrologic models were developed in the last few decades. They should be capable of simulating all of the catchments but, in practice, their performance is dependent on the geology and climate, so no model structure is suitable for all modeling tasks. This doctoral thesis aims at proposing a model selection method, from a grand pool of candidates, which accounts for the identification of a pool of successful models in diversified climates conditions and the selection of appropriate models for the catchment climatic conditions (arid, humid, and continental) and modeling objectives (high, medium and low flows). It is based on 1446 models constructed using the Ensemble Multistructure Framework (EMF) and 100 climatically diversified American catchments. The focus of this study is to value flexible modeling approaches to identify successful models for a variety of climates. The model selection is first based on the individual performance of the 1446 models, comparing them to a reference model (GR4J). A pool of 80 diversified models is then identified for further investigation. To evaluate the impact of climate and metric on model performance, the 80 preselected models are evaluated on the three types of climates and three modeling objectives. At the end, four new lumped conceptual hydrologic models are tailored for specific climate and flow conditions. Hydrological modeling remains imperfect due to a large number of uncertainties, particularly related to the description of rainfall-flow transformation by hydrological model structures. The multimodel approach is an alternative solution, because the combination of existing models gives better results than individual ones. The diversity of model structures touches one of the first principles of the operation of a multimodel is the compensation of the errors to improve the performances. The 80 preselected models and the Backward Greedy Selection (BGS) algorithm are then used to select the models set to combine. Tests are performed on six optimizations (MCRPS, KGEsqrt, Mlogs, NRD, PIT and RDmse). Results show that, the optimization by the MCRPS is most interesting when compare to other criterions.

En patinage de vitesse, la position basse, les phases de glisse, les exigences reliées aux virages et les hauts niveaux de force requis à chaque poussée entraînent une restriction du débit sanguin (RDS) dans les muscles principalement sollicités. Cette RDS, qui est à l’origine d’une désoxygénation des muscles locomoteurs ainsi que d’une accélération des processus métaboliques liés à la fatigue, influence la technique gestuelle et la performance. Les athlètes de haut niveau utilisent plusieurs stratégies de conditionnement métabolique dans l’objectif d’optimiser leurs réponses physiologiques et leurs performances. Malgré leur impact sur l’oxygénation musculaire noté dans de nombreux sports, aucune donnée n’est disponible concernant les effets de ces méthodes sur la performance en patinage de vitesse longue piste (PVLP). Considérant les caractéristiques spécifiques des patineurs de différents profils énergétiques et la singularité de leurs réponses physiologiques, l’objectif de cette thèse était d’évaluer les effets de méthodes de conditionnement métabolique sur la performance sur glace en fonction du profil énergétique des athlètes. Le préconditionnement ischémique à distance (RIPC) induit une vasodilatation qui favorise le débit sanguin dans le muscle squelettique et une sympatholyse fonctionnelle qui contribue à assurer une perfusion des tissus actifs en adéquation avec la demande énergétique. Le RIPC contribue également à optimiser la fonction mitochondriale et a mené à des améliorations de performance dans certains contextes sportifs. L’étude 1 a démontré que le RIPC ne mène à aucun gain de performance lors d’un contre-la-montre de 1000 m en PVLP chez des athlètes élites, et que cette technique tend à augmenter l’extraction d’oxygène musculaire chez les athlètes spécialisés en sprint. Ceci pourrait permettre de rehausser le stress métabolique à l’entraînement chez ce type d’athlètes et ainsi optimiser les adaptations chroniques. Un échauffement des muscles respiratoires (IMW) peut retarder l’activation du métaboréflexe respiratoire à l’exercice et favoriser une meilleure oxygénation des muscles locomoteurs. L’étude 2 n’a montré aucune augmentation du volume sanguin local et aucun effet ergogénique en PVLP à la suite d’un IMW. Enfin, la combinaison de différentes stratégies de conditionnement est une pratique courante chez les athlètes élites qui espèrent optimiser leur performance. Étonnamment, les preuves scientifiques concernant l’amalgame de techniques sont très rares dans la littérature. Les résultats de l’étude 3 ne démontrent aucun effet ergogénique de la combinaison du RIPC (chronique) et d’un IMW sur la performance au 600 m en PVLP. En somme, les résultats de ces trois études mettent en évidence la faible variabilité des réponses physiologiques et des performances chez les athlètes de haut niveau, ainsi que les singularités associées à la position des patineurs de vitesse; ni le préconditionnement ischémique, ni l’échauffement des muscles respiratoires, ni la combinaison des deux stratégies n’ont permis d’améliorer la performance chez des patineurs élites et seulement des modifications mineures ont été observées sur le plan de l’oxygénation musculaire. Le niveau de forme très élevé des athlètes, la réalisation d’un échauffement complet et la position extrêmement basse pourraient avoir contribué à atténuer l’efficacité de ces techniques. / The speed-skating position leads to blood-flow restriction and deoxygenation in the lower limbs that may enhance the metabolic processes associated with fatigue, thereby affecting technique and performance. Highlevel athletes use several metabolic conditioning strategies to optimize their physiological responses and performances. Despite their potential impact on muscle oxygenation noted in many sports, no data is available regarding the impact of such techniques on long-track speed skating performance. The peculiar histologic muscular characteristics associated with the skaters of different energetic profile and skating specialties may influence the response to conditioning stimulus and therefore, the purpose of our studies was to assess the specific on-ice impact of conditioning strategies with respect to the energetic profile of the skaters. Remote ischemic preconditioning (RIPC) has been found to enhance performance in different contexts, improve vascular function and muscular perfusion (locally and systemically) and to optimize mitochondrial efficiency. In study 1, we found that RIPC has no practical ergogenic impact on 1000-m long-track speed-skating performance in elite athletes and that this technique tends to increase muscle oxygen extraction in sprint athletes. This could increase the metabolic stress in training in this type of athlete and thus, optimize the chronic adaptations. Respiratory muscle fatigue might increase sympathetic vasoconstrictor outflow to working skeletal muscles through a respiratory muscle metaboreflex, thus reducing limbs blood flow and accelerating the development of exercise-induced locomotor muscle fatigue. An inspiratory muscle warm-up (IMW) may reduce inspiratory muscle fatigue and attenuate locomotor muscle deoxygenation during maximal exercises. In study 2, we found that a standard IMW protocol provides no meaningful effect on blood volume and performance in elite speed skaters. Finally, elite athletes in varied sports typically combine ergogenic strategies in the hope of taking advantage of multiple strategies simultaneously in order to enhance physiological responses and competitive performance. However, the scientific evidence for such practices is very scarce. Results of study 3 indicate that combining RIPC (chronic) and IMW has no practical ergogenic impact on 600-m speed-skating performance in elite skaters. Summing up, the results of these three studies highlight the low variability of physiological responses and performance in elite athletes as well as the singularities associated with the position of speed skaters; neither ischemic preconditioning, nor an inspiratory muscles warm-up, nor the combination of these two strategies has improved performance in elite skaters and only minor changes in muscular oxygenation were observed. The very high level of aerobic fitness of the athlete, the practice of a thorough warm-up protocol and the extremely low position may have contributed to lessen the effectiveness of these techniques.

La capacité à répéter des sprints (CRS) est un déterminant majeur de la performance au football américain. Les méthodes d’entraînement de la CRS visent essentiellement l’amélioration de la capacité à résister à la fatigue neuromusculaire. Il est généralement admis que l’amélioration du métabolisme oxydatif a pour effet d’accroître la CRS en atténuant l’impact des facteurs à l’origine de la diminution progressive de la performance. Outre l’entraînement, l’échauffement peut lui aussi affecter positivement la CRS en accélérant la cinétique de VO2 et en augmentant la consommation d’O2 dans le muscle. La restriction sanguine à l’exercice (BFR) est une technique de manipulation du flux sanguin. La méthode consiste à appliquer, pendant l’exercice, une pression modérée sur les membres inférieurs ou supérieurs au moyen de brassards spécialisés ou de bandages élastiques (practical BFR). Elle déclenche un ensemble de modifications physiologiques qui s’apparentent à celles induites par l’échauffement. Le BFR pourrait donc amplifier les effets de l’échauffement et affecter positivement la CRS. L’étude insérée dans ce mémoire a été élaborée afin de vérifier cette hypothèse. Nos résultats démontrent que l’utilisation du BFR à l’échauffement permet d’augmenter le volume sanguin local et d’élever la saturation musculaire en O2 pendant certaines périodes d’un test de sprints répétés complété immédiatement après l’échauffement. Bien que ces adaptations physiologiques n’aient pas influencé positivement la performance lors des douze sprints du test, elles pourraient produire un effet ergogénique pendant une activité de plus longue durée, comme lors d’un match de football américain / Repeated-sprint ability (RSA) is an important determinant of performance in American football. Athletes and coaches use varied interventions to enhance RSA, with the goal of delaying the onset of fatigue. Many authors have suggested that increasing the oxidative metabolism through appropriate training could mitigate the influence of the limiting factors that cause fatigue and thereby enhance RSA. Aside from physical training, a well-conducted warm-up may also enhance RSA by acutely improving skeletal muscle VO2 and VO2 kinetics. The so-called blood-flow restriction (BFR) technique is a compression method that allows manipulating blood flow to skeletal muscles. BFR is employed during exercise and does not elicit complete ischemia. The pressure applied to the limbs with cuffs or elastic wraps (practical BFR) is sufficient to impede the venous outflow but maintains some of the arterial inflow. The BFR-induced acute adaptations mimic some of the mechanisms of a warm-up, and could thereby potentiate the effects of a warm-up on RSA. The study presented later in this paper examined this hypothesis. Our results suggest that performing BFR during warm-up may increase local blood volume and muscle O2 saturation during some parts of a subsequent RSA test. Although the BFR warm-up did not clearly impact performance, the altered physiological responses could prove beneficial to American football players and other team-sport athletes in longer activities involving multiple bouts of maximal efforts, such as games

Parmi les patients avec sténose aortique (SA), 5% d'entre-eux ont une fonction ventriculaire gauche sévèrement réduite. Malgré ce faible pourcentage, ces patients représentent le sous-groupe qui suscite le plus de défis et de controverses. En plus d'avoir un mauvais pronostic à court terme, la présence d'un faible débit cardiaque et d'une faible fraction d'éjection peut fausser l'évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Afin de décider de l'éventuelle nécessité de remplacer la valve aortique, il est donc essentiel de pouvoir distinguer les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère, c'est-à-dire un ventricule gauche défaillant qui est incapable d'ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. La distinction est cruciale car le remplacement valvulaire sera bénéfique seulement dans le cas des sténoses vraiment sévères. Parmi les nombreux indices utilisés pour évaluer le degré de sévérité de la SA, des doutes subsistaient sur la dépendance face au débit de la résistance valvulaire. Nous avons démontré de façon théorique puis pratique, sur modèle in vitro et chez des patients, que la résistance valvulaire est dépendante du débit transvalvulaire. Cet indice n'a donc pas d'avantage par rapport aux autres indices pour évaluer le degré d'obstruction valvulaire des patients avec SA à bas débit. Étant donné que tous les indices de sévérité ont la grande limitation d'être dépendants du débit transvalvulaire, nous avons proposé un nouvel indice, l'aire valvulaire projetée à débit normal. Cet indice permet une standardisation de l'évaluation de la sévérité de la sténose chez des patients ayant différents débits et améliore la précision pour différencier les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère. Ces patients avec SA à bas débit présentent un risque opératoire élevé, variant de 5 à 33%. Le troisième article démontre que la disproportion patient-prothèse (DPP) est un facteur de risque important pour la mortalité opératoire, et particulièrement pour les patients avec SA et dysfonction ventriculaire gauche concomitante. La DPP est aussi le seul facteur de risque qui puisse être évité au moyen d'une stratégie de prévention lors de l'opération. / Although patients with severe aortic stenosis (AS) and severely reduced left ventricular (LV) ejection fraction represent approximately 5% of AS patients, they also represent the most controversial and challenging subset. In addition of having a bad prognosis, in the setting of a low cardiac output and a low ejection fraction, it is often difficult to evaluate the real severity of the stenosis and as a consequence, this can lead to erroneous therapeutic decision. In order to decide the possible need for aortic valve replacement (AVR), it is thus essential to separate patients with truly severe (TS) AS and concomitant LV systolic dysfunction from those with pseudo-severe (PS) AS, i.e., with a reduced aortic opening due to poor LV function in the setting of only mild to moderate aortic valve obstruction. The distinction between these 2 subgroups is crucial because the patients with TSAS will generally benefit of AVR, whereas the patients with PS AS will not. Among the indices used to evaluate the degree of AS severity, many doubts were present with the flow dependence of valve resistance. We demonstrated theoretically and practically, with an in vitro model and among patients, that valve resistance is dependent on the transvalvular flow. This index thus does not have any advantage compared with the other indices used to evaluate the degree of valvular obstruction of the patients with low flow AS. Since ail the indices of AS severity have the great limitation to be dependent on the transvalvular flow, we proposed a new index, the projected valve area at normal flow rate. This index provides a standardized evaluation of AS severity among patients having various flows and improves the diagnostic accuracy for distinguishing TS and PS AS. These patients with low flow AS present a high operative risk, from 5 to 33%. The third article shows that valve prosthesis-patient mismatch (PPM) is an important risk factor for short-term mortality, and particularly for the patients with AS and concomitant LV dysfunction. PPM is also the only risk factor which can be avoided with the use of a prospective strategy at the time of operation.

L'hypertension artérielle pulmonaire est caractérisée par l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, conduisant à l'insuffisance cardiaque et à la diminution de tolérance à l'effort. Les tests d'effort permettent d'évaluer la sévérité de l'hypertension artérielle pulmonaire et la réponse aux traitements. Cependant, la réponse hémodynamique à l'exercice et les facteurs influençant la capacité à l'exercice demeurent mal définis. Nous avons documenté une corrélation linéaire insoupçonnée entre la pression de l'artère pulmonaire et la fréquence cardiaque à l'exercice. Ceci était indépendant du volume d'éjection et des résistances vasculaires pulmonaires. L'augmentation du débit cardiaque était principalement liée à l'augmentation de la fréquence cardiaque. Au moment du diagnostic, le volume d'éjection de repos et la réponse en fréquence cardiaque à l'exercice étaient les seules variables indépendamment liées à la capacité à l'exercice. Sous traitement, les changements de tolérance à l'effort observés étaient principalement liés aux changements hémodynamiques à l'exercice, incluant la réponse en fréquence cardiaque.La réponse hémodynamique à l'exercice est largement impliquée dans la physiopathologie de l'intolérance à l'effort dans l'hypertension artérielle pulmonaire. La réponse chronotrope est une composante importante de cette capacité d'adaptation hémodynamique.

Selon l'UNESCO, la moitié des pays du monde sont confrontés à la problématique de l'aridité. Environ un tiers de la surface de la planète est localisé dans les régions arides ou semi-arides. D'après le GIEC, l'impact du changement climatique sur les ressources en eau est potentiellement plus important dans ces régions, dans le monde entier, ou les ressources en eau sont limitées. Il y existe une grande pression due à l'expansion des populations, l'augmentation de la consommation d'eau par habitant et l'irrigation. Il est clair que la bonne et efficace gestion de l'eau dans les régions semi-arides nécessite des systèmes d'aide à la décision appropriés, y compris des outils de la modélisation hydrologique. L'objectif principal de ce mémoire est d'étudier l'applicabilité de la modélisation hydrologique multi-modèle globale (développe à l'origine pour les climats humides) sous climats arides et semi-arides. La recherche porte sur l'étude des phénomènes hydrologiques, en particulier les débits du cours d'eau de la base de données MOPEX pour les bassins arides et semi-arides. Pour répondre à cet objectif, treize modèles hydrologiques globaux conceptuels ont été testés. Pour cela, une procédure de calage/validation a été mise en place, s'appuyant sur la méthode SST. Ensuite, une analyse de performance a été réalisée selon le critère de Nash, dans un premier temps, pour quantifier l'efficacité des modèles pris individuellement. Dans un deuxième temps, pour analyser l'intérêt de l'approche multi-modèle, trois méthodes de combinaison sont évaluées, l'une basée sur la moyenne simple des débits simulés (SM), utilisant une pondération pour chaque modèle (PM) et la méthode Backward Greedy (BG). Finalement, une étude comparative entre les trois méthodes de combinaison multi-modèle a été réalisée afin d'établir la valeur ajoutée de l'attribution des poids sur chaque modèle. En conclusion les résultats ont nettement montré que l'avantage de la méthode multi-modèle. Dans l'application des trois méthodes multi-modèles : la Moyenne Simple (MS), la Moyenne Pondérée (MP) et Backward Greedy (BG), dans la majorité des bassins les valeurs de la performance de ces méthodes sont supérieurs aux valeurs des modèles individuels. / According to UNESCO half the world's countries are facing the problem of aridity. About a third of the surface of the planet is located in arid or semi-arid regions. According to the IPCC, the impact of climate change on water resources is potentially more important in arid and semi-arid in the world. In arid and semi-arid areas of the world, water resources are limited. There are a lot of pressure due to the expansion of the population, the increase in per capita water consumption and irrigation. It is clear that good and efficient water management in semi-arid regions requires appropriate decision support systems, including hydrological modeling tools. The main objective of this thesis is to study the applicability of the global hydrological modeling multiple model (originally developed for humid climates) in arid and semi-arid. The research focuses on the study of hydrological phenomena, especially the water course flows in the MOPEX database for arid and semi-arid basins. To meet this goal thirteen overall conceptual hydrologic models were tested. For this, a calibration / validation procedure was put in place, based on the SST method. Then, a performance analysis was conducted using the Nash criteria, at first, to quantify the effectiveness of the models individually. Secondly, to analyze the interest of the multi-model approach, three combination methods are evaluated, one based on the simple average of the simulated flow (SM), using a weighting for each model (PM) and method Greedy backward (BG). Finally, a comparative study between the three methods of combining multiple model was performed to determine the added value of the allocation of weight on each model. In conclusion, the results showed the advantage of multi-model method is net of the results. In applying the three multi model methods : Simple Average (MS), the Weighted Average (MP) and Backward Greedy (BG), in most basins values of the performance of these methods are superior to the values of individual models.

Cette thèse a pour objectif de construire une méthodologie pour l'utilisation en prévision des crues d'un modèle pluie-débit conceptuel. Le modèle retenu pour cette étude est le modèle GR3J. Le premier problème a été de vérifier que le modèle GR3J peut être appliqué à un pas de temps nettement plus court que 24 heures. Ensuite on a analysé les paramètres: surface de réponse, sensibilité et variabilité. Ces analyses ont suggéré une méthodologie pour la prévision des crues que l'on peut caractériser par: 1) ajustement rétroactif des paramètres avec raccordement au fonctionnement en continu du modèle, 2) fonction objectif d'ajustement comportant les deux dernières erreurs et les déviations des paramètres et 3) ajustement conjoint des paramètres et des niveaux des réservoirs pour garantir la continuité des débits. Cette méthodologie a été illustrée sur deux bassins versants expérimentaux français.

L'Electrolyse de la Vapeur d'eau à Haute Température (EVHT) est l'un des procédésde production d'hydrogène les plus prometteurs. Dans l'optique d'une économie del'hydrogène produit par EVHT, de nombreux verrous restent à lever. L'un d'entre euxporte sur l'étanchéité. En effet, dans un EVHT, la gestion des gaz est primordiale. Ilfaut pouvoir gérer et prévoir dans le temps le comportement des joints afin d'éviter unedégradation des performances. Or, en EVHT, les températures de fonctionnement sontélevées (classiquement autour de 800 °C), des phénomènes de fluage ou de relaxationapparaissent, le différentiel de dilatation thermique entre les cellules électrochimiques encéramique et les interconnecteurs métalliques doit être pris en compte. Enfin, il convientde maintenir l'étanchéité de l'empilement à faible niveau d'effort pour ne pas risquerd'endommager la partie céramique.L'objet du travail de cette thèse démarre par un constat simple : nous ne disposons pasd'outils de prédimensionnement des joints à haute température permettant de prévoirun débit de fuite. Dès lors que l'on est amené à changer un paramètre de fonctionnement,comme la température, la pression, la stratégie de chargement, la géométrie ou la naturedu joint, une nouvelle expérience doit être menée.A partir d'essais d'étanchéité et de simulations numériques aux éléments finis, un modèleoriginal est proposé. Ce modèle qui a été validé en fonction de différents paramètresexpérimentaux permet d'estimer le débit de fuite associé à un joint en Fecralloy (Fe-CrAl) selon sa forme, ses conditions de serrage et du temps de maintien. Offrant ainsila possibilité de concevoir à moindre coût des joints spécifiques pour l'application visée. / High Temperature Steam Electrolysis (HTSE), is one of the most promising processfor hydrogen production. In a hydrogen economy produced via HTSE, many problemshave to be overcome. One of them is related to sealing. Actually, in a HTSE, gasmanagement is very important. The behavior of the seal has to be predicted in time toavoid a deterioration of the performances. But, in a HTSE, the fuctioning temperaturesare important (typically around 800 °C), creep or relaxation may occur, the differencebetween the thermal expansion of the ceramic cells and the metallic interconnectorsmust be taken into account. Finally, the sealing has to be maintain with low effortsprotect the ceramic.This thesis started from the noticing that we don't have any designing tool for hightemperature seals that may help to foresee a leak rate. Since we have to change anyexperimental parameter, such as the temperature, the pressure, the loading strategy, thegeometry or the material of the seal, another experiment has to be done.From sealing tests and finite element modelisation, an original model is presented.This model that has been validated for different experimental parameters allows toestimate the leak rate of a Fecralloy (FeCrAl) seal depending on its shape, the loadingconditions and tightening time. This may help to design specific low cost seals for thedesired applications.

Les dysplasies frontonasales (DFN) sont un groupe de malformations rares de la face résultant d’une anomalie de développement du processus frontonasal, et se manifestant cliniquement par l’association variable d’une fente faciale médiane, d’un hypertélorisme, et d’anomalies nasales. Elles s’intègrent généralement dans un cadre syndromique, la plupart étant peu spécifiques et non caractérisées. Une douzaine d’entités ont été décrites ; les bases moléculaires sont connues pour sept d’entre elles seulement. Pour les autres entités, les hypothèses initiales étaient celles de pathologies autosomiques dominantes liées à des mutations de novo.Ce travail s’est fondé sur une cohorte de 80 patients présentant une DFN, recrutés au niveau national et international, avec l’objectif d’identifier les bases moléculaires de plusieurs entités de DFN. Une caractérisation phénotypique a d’abord été effectuée. Deux stratégies moléculaires ont ensuite été poursuivies en parallèle : une approche « phenotype-first », visant à étudier les patients classés par cohortes homogènes cliniquement, et une approche « genotype-first », visant à réaliser des études moléculaires chez des patients présentant un tableau aspécifique.Lorsque le diagnostic était celui d’un syndrome dont le gène causal était connu, nous avons réalisé un séquençage ciblé dudit gène (EFNB1, ZSWIM6). Nous avons effectué un séquençage haut-débit d’exome (SHD-E) chez 11 patients présentant un syndrome de Pai (5 en trio, 5 en solo, un en profondeur sur tissu atteint en paire), trois patients avec syndrome oculoauriculofrontonasal (en trio), et respectivement un patient avec syndrome oculocérébrocutané et syndrome de Teebi (en trio). Nous avons réalisé un séquençage haut-débit de génome (SHD-G) chez 3 patients avec un syndrome de Pai, ainsi qu’une patiente avec syndrome oculoauriculofrontonasal. Enfin, nous avons séquencé les gènes ALX1, ALX3 et ALX4 chez 13 individus avec DFN aspécifique ; réalisé un SHD-E en profondeur chez une patiente avec DFN et hypomélanose d’Ito, ainsi que trois SHD-E en trio chez des patients avec DFN aspécifique ou non classée.Nous avons réalisé un travail de caractérisation phénotypique des patients de la cohorte, décrivant les diagnostics différentiels principaux et les chevauchements phénotypiques. Nous avons décrit une nouvelle entité de DFN, identifiée chez 4 de nos patients, sans base moléculaire à l’heure actuelle. Nous avons confirmé les diagnostics cliniques lorsque le gène causal était connu, chez 5 patients. Nous avons retrouvé des variants candidats dans deux gènes de la voie du TGFβ chez quatre patients avec syndrome de Pai : un de novo dans le gène TGFBRAP1, deux de novo et un hérité d’un parent asymptomatique dans le gène PCSK7. Nous avons identifié les mutations dans TFE3 comme étant à l’origine d’un syndrome neurocutané de mosaïcisme pigmentaire chez une patiente et 6 patients additionnels. Enfin, nous avons identifié un variant dans le gène POLR2A chez un fœtus avec DFN aspécifique. Au total, 34 individus avec un syndrome connu et 34 avec une DFN aspécifique restent à l’heure actuelle sans piste moléculaire identifiée.Au total, ce travail a permis de démontrer l’intérêt d’une meilleure connaissance clinique de ces syndromes rares, pour le diagnostic et le conseil génétique. Il a permis l’individualisation et la description de deux syndromes pouvant s’accompagner d’une DFN – dont un à l’échelle moléculaire –, et la démonstration du rôle du gène TFE3 dans le développement. Enfin, des hypothèses sont émises concernant les résultats incertains et négatifs : celles d’un oligogénisme, d’une anomalie épigénétique, d’une mutation post-zygotique ou de l’influence de l’environnement. / Frontonasal dysplasias (FND) are a group of rare facial malformations due to an abnormal development of the frontonasal process, clinically resulting in the variable association of median facial cleft, hypertelorism and nasal anomalies. Most of them are syndromic, but non-specific and not characterized. A dozen entities have been described; molecular bases are known for only seven of them. Regarding the other entities, the hypothesis of dominant disorders due to de novo mutations had been raised.This work was based on a cohort of 80 patients presenting with FND, nationally and internationaly recruited with the goal of identifying molecular bases of FND entities. We first phenotypically characterized the individuals. Then two molecular strategies were performed in parallel: a “phenotype-first” approach, aiming to study clinically homogeneous cohorts of patients, and a “genotype-first” approach, aiming to perform molecular studies on patients with an aspecific phenotype.When the causative gene for the disorder was known, we performed targeted sequencing of the gene (EFNB1, ZSWIM6). We performed whole-exome sequencing (WES) in 11 patients presenting with Pai syndrome (5 trio WES, 5 solo WES, one deep-sequencing pair-WES on affected tissue), 3 individuals presenting with oculoauriculofrontonasal syndrome (OAFNS) (trio WES), and respectively one patient with oculocerebrocutaneous syndrome and Teebi syndrome (both trio WES). We performed whole-genome sequencing (WGS) on 3 patients with Pai syndrome and one patient with OAFNS. Finally, we performed ALX1, ALX3 and ALX4 genes sequencing in 13 individuals with aspecific FND; deep-WES in one patient with FND and Ito hypomelanosis; as well as 3 trio WES in individuals with aspecific or non characterized FND.We achieved a phenotypic characterization of the patients from the cohort, describing major differential diagnosis and clinical overlaps. We described a new FND entity, identified in 4 individuals, with no molecular basis so far. We confirmed the clinical diagnosis when the causative gene was known, for 5 patients. We identified candidate variants in two genes from the TGFβ pathway in four patients with Pai syndrome: one de novo variant in the TGFBRAP1 gene, two de novo and one inherited from an asymptomatic parent in the PCSK7 gene. We identified mutations in TFE3 as causative for a neurocutaneous syndrome of pigmentary mosaicism in a female patient and six additional individuals. Finally, we identified a variant in the POLR2A gene in a fetus with aspecific FND. A total of 34 individuals with a known syndrome and 34 with an aspecific FND still have no identified molecular basis so far.In conclusion, this work allowed proving the importance of a better clinical knowledge of these rare disorders, in terms of diagnosis and genetics counseling. It allowed the delineation of two syndromes with FND – one at a molecular level –, and the demonstration of a role for TFE3 in development. Finally, four hypotheses are raised regarding the negative or uncertain results: oligogenism, epigenetic anomaly, post-zygotic mutation or environmental influence.

Cette thèse aborde plusieurs sujets relatifs à l’impact de la régulation sectorielle sur la concurrence et l’investissement dans le secteur des communications électroniques. En particulier, cette thèse soulève des questions relative à la pertinence de la régulation, lorsque celle-ci est imposée à de technologies anciennes, notamment lorsque des technologies plus efficaces et plus modernes sont disponibles sur le marché à un prix abordable. Cette thèse permet également d’analyser comment la régulation sectorielle affecte la concurrence entre technologies et indirectement l’investissement des opérateurs privés. Des analyses plus complètes sont proposées en ce qui concerne le marché du haut et du très haut débit. J’y estime dans quelle mesure l’impact de la concurrence (via le dégroupage de la boucle locale cuivre) vient affecter les incitations à investir des opérateurs dans les réseaux en fibre optique. Enfin, cette thèse permet d’évaluer l’impact des réseaux très haut débit sur la croissance économique au niveau local, en termes d’impact sur les créations d’entreprises et les créations d’entreprises unipersonnelles. Cette dernière étude a pour objectif de quantifier les bénéfices économiques provenant du déploiement de ces réseaux de nouvelle génération. / This thesis approaches several issues related to the impact of sector-specific regulation on competition and investments in the electronic communication sector. More specifically, it raises the question of the relevance of regulation when applied to an old technology, when enhanced and affordable alternative technologies are available. It also analyzes how regulation affects competition between technologies and indirectly operators’ investments. Further analyses are provided for the fixed broadband market, with an assessment of the effect of competition via local loop unbundling on operators’ incentives to invest into fiber networks. Finally, this thesis evaluates the impact of very high-speed broadband networks on local economic growth, in terms of establishment creation and sole proprietorship creation. It attempts to quantify the economic benefits stemming from the roll-out of next generation access networks