Introduction : L’anorexie prépubère survient généralement chez les enfants de 9 à 12 ans. Elle demeure relativement rare puisqu’elle ne concerne que 5 % de tous les cas d’anorexie. Cette forme d’anorexie semble se distinguer de l’anorexie pubère sur certaines caractéristiques, ce qui pose la question du degré de parenté entre ces troubles. Plusieurs spécialistes se demandent même s’il ne faudrait pas considérer l’anorexie prépubère comme un nouveau sous-type d’anorexie. Objectifs : L’objectif général de la présente étude est de déterminer si les anorexiques prépubères se distinguent des anorexiques pubères. De façon plus spécifique, elle vise à : 1. décrire un groupe d’enfants présentant une anorexie prépubère sur la base de caractéristiques psychologiques, familiales et sociales généralement associées à l’anorexie; 2. identifier, parmi un ensemble de caractéristiques psychologiques, familiales et sociales, celles qui permettent de distinguer un groupe d’anorexiques prépubères d’un groupe d’anorexiques pubères. Méthode : L’échantillon de cette étude transversale est composé de 21 patients anorexiques prépubères âgés en moyenne de 12,1 ans (écart-type = 0,8) et de 126 patients anorexiques pubères âgés de 15,4 ans (écart-type = 1,4). Ces patients ont été recrutés dans le cadre d’une étude longitudinale qui se déroule dans trois Centres hospitaliers universitaires du Québec. Les instruments de mesure utilisés sont ceux auxquels ont généralement recours les chercheurs dans ce domaine. Les répondants aux questionnaires sont les patients ainsi que leurs parents. Des analyses descriptives (moyenne et écart-type ou équivalent non-paramétrique) et comparatives (test t ou équivalent non-paramétrique) sont présentées. Résultats : Au niveau psychologique, les patients anorexiques prépubères apparaissent significativement plus en difficulté que la population générale pour la plupart des variables mesurées. Au plan familial et social, les résultats rapportés par les patients et leurs parents indiquent l’absence de distinction avec la population générale. En regard du second objectif de recherche, les patients anorexiques prépubères présentent un profil psychologique généralement moins sévère que celui des anorexiques pubères. Les scores obtenus par les patients anorexiques prépubères et pubères ou par leurs parents ne diffèrent pas pour les variables familiales et sociales. Conclusion : Les résultats ne supportent pas l’hypothèse de spécificité de l’anorexie prépubère. Les principales différences observées semblent attribuables à l’effet de l’âge, notamment au manque de maturité des enfants comparativement aux adolescents sur le plan des fonctions exécutives. En somme, la puberté n’apparaît pas le meilleur moyen pour catégoriser les différents profils des patients anorexiques. Des méthodes alternatives de catégorisation, notamment celles basées sur le profil de personnalité, semblent davantage prometteuses.

: la schizophrénie à début précoce (SDP) est un syndrome rare invalidant peu étudié. Dans ce travail, nos objectifs sont: de caractériser de profils cliniques des SDP via une approche développementale et dimensionnelle; de poser un diagnostic étiologique des formes organiques; d'analyser la reconnaissance émotionnelle dans la SDP. Méthodologie: Dans une cohorte d'enfants atteints de SDP (N=90) j'ai développé et validé une méthode de psychométrie quantitative en utilisant une échelle spécifique Lifetime Dimensions of Psychosis Scale - Children and Adolescents; des données de psychologie expérimentale; de génétique. Résultats: en appliquant une évaluation développementale et dimensionnelle, j'ai identifié 6 profils cliniques dans la cohorte SDP. L'analyse par clusters retrouve 3 groupes, dont le cluster plus significatif est caractérisé par une sévérité importante des symptômes positifs et de ceux positifs bizarres. Ce cluster montre une association modérée entre la sévérité des symptômes positifs bizarres et les anomalies du développement. Dans une perspective étiologique des SDP, j'ai proposé une série d'explorations médicales de premier rang afin d'éliminer une SDP organique. J'ai décrit le cas clinique d'un patient porteur d'une délétion de 1,9 Mb dans la région 8p23.2 qui pourrait entrainer une perte de fonction du gène CSMD1, dont la protéine est impliquée dans la régulation immunitaire du développement cérébral. J'ai intégré à ce travail une étude de psychologie expérimentale appliquée à la SDP. Cette étude est la première à avoir exploré le rôle de l'intégration multi-sensorielle dans la reconnaissance émotionnelle dans une perspective développementale chez des patients atteints de SDP. Conclusion: la SDP est un trouble cliniquement hétérogène dont l’étiologie est inconnue et dont la compréhension des différents mécanismes physiopathologiques pourrait contribuer à des nouvelles stratégies thérapeutiques. / Early Onset Schizophrenia (EOS) is a severe but rare disorder in children. Focusing on developmental pathways to EOS, this work aims: to describe different developmental profiles that contribute to EOS phenotypes using a dimensional perspective; to study medical conditions associated with EOS using multidisciplinary search; to assess emotional recognition as key factor of social interaction. Methods: In a cohort of 90 children with EOS, I applied quantitative psychometric methods with development and validation of a specific scale; experimental psychology; molecular cytogenetics. Results: using a dimensional and developmental evaluation (Lifetime Dimensions of Psychosis Scale – Children Adolescents), I identified symptom profiles. In EOS cohort, 6 dimensional factors were identified. 64% of sample had premorbid developmental or learning problems. Cluster analysis delineated 3 groups: the largest cluster including 58% of the patients was characterized by high Positive and Bizarre Positive scores and fewer (28%) developmental abnormalities. I also reviewed numerous likely organic causalities in EOS. I proposed a systematic algorithm to better assess these conditions by focusing on treatable ones. I detailed a case report on an adolescent with EOS carrier of a rare CNV implicated in the immune modulation of cerebral pruning. Assessing emotional recognition, empathy development and non verbal communication, I found that EOS patients performed worse than healthy controls in emotional tasks, with a significant association between emotional identification scores and nonverbal communication impairments. This means that cumulative dysfunctions in both nonverbal communication and emotion processing contribute to the social vulnerability found in youths with EOS. Conclusion: EOS is a complex condition with unknown etiology. How the understanding of specific etiologies may lead to new therapeutic approaches is the next challenge.

Des observations cliniques et travaux de recherche suggèrent des réponses au stress perturbées dans l'autisme et les schizophrénies à début précoce (SDP). Nous avons étudié la réactivité au stress physique, psychosocial et nociceptif dans ces deux pathologies en évaluant les réponses comportementales, électrophysiologiques et neurovégétatives. Objectif général : Mettre en évidence chez les patients autistes et SDP des réponses anormalement élevées au stress, en particulier dans les situations de stress psychosocial ou nociceptif. Objectifs spécifiques (1) Etudier le rythme circadien du cortisol salivaire qui reflète la fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysiaire (HPA) dans les SDP. (2) Mettre en évidence une réponse au stress anormalement élevée de l'axe HPA (étude du cortisol) à la situation de stress psychosocial mais pas à la situation de stress physique chez les patients SDP. (3) Obtenir, grâce à l'étude du réflexe RIII, une mesure objective de la perception de la douleur chez les patients autistes et SDP (4) Mettre en évidence des réponses du système nerveux SNV, à la suite d'un stimulus nociceptif, anormalement augmentées aussi bien chez les patients autistes que SDP, alors que l'expression verbale et émotionnelle serait diminuée. (5) De même, objectiver une dissociation entre les réponses comportementales extériorisées à la douleur et la réponse neurophysiologique réflexe infraclinique (RIII) chez les patients autistes et SDP. Méthodologie Population : Groupes de patients SDP (n=16), autistes (n=20) et témoins (n=22) diagnostiqués selon les critères du DSM IV-R. Les caractéristiques phénotypiques ont été précisées avec les instruments d'évaluation suivants : BPRS, SANS, SAPS, TAS, Coping, STAI, C-GAS, CGI, MADRS pour les patients SDP, et ADOS-G, ADI-R et échelles de Weschler pour les patients autistes. Protocole : Les patients SDP ont participé à des épreuves de stress psychosocial (discours devant un jury) et à des épreuves de stress physique (vélo). Ces épreuves ont eu lieu à deux reprises, soit sur une journée (matin puis après midi), soit sur deux jours (après midi puis matin). Durant les épreuves nous avons mesuré la fréquence cardiaque et le taux de cortisol salivaire. Le stress nociceptif a été étudié par la mesure du réflexe RIII chez les patients autistes (n=20) et SDP (n=10) comparés aux témoin (n=22) Durant l'étude du RIII, ont été mesurés les réponses neurovégétatives (rythme cardiaque, fréquence respiratoire et réflexe psychogalvanique) et la réactivité comportementale à la douleur (PL-BPRS). Cette étude neurophysiologique a été complétée par un test à la capsaïcine (sensibilité thermoalgique) et un électromyogramme. Résultats Le rythme circadien et le profil de sécrétion du cortisol (ligne de base) des patients SDP sont significativement différents de ceux des témoins (taux significativement plus élevés le matin). L'étude du stress physique et psychosocial met en évidence chez les patients SDP des réponses anormalement augmentées du cortisol lorsqu'il s'agit d'une situation nouvelle, se déroulant le matin et relevant d'un stress psychosocial, alors que les réponses l'après midi sont normales ou diminuées Concernant l'étude du stress nociceptif, tous les patients autistes et SDP ont des seuils de réflexe RIII qui ne diffèrent pas significativement de ceux des témoins. Cependant, certains patients autistes avec des automutilations sévères présentent un seuil de réflexe anormalement bas. Enfin, Il existe une dissociation entre une réduction des réponses comportementales à la douleur (expression émotionnelle) observables et les réponses augmentées du système nerveux végétatif chez les patients autistes et SDP. Cette dissociation est plus marquée pour la fréquence respiratoire chez les patients autistes et pour le rythme cardiaque chez les patients SDP. Discussion Nos résultats suggèrent que l'apparente insensibilité à la douleur chez les patients autistes et SDP n'est pas en rapport avec une analgésie endogène, mais relèverait de leurs troubles cognitifs (troubles de la communication sociale et de l'image du corps). . Le mode de réponse préférentiel à la douleur serait neurovégétatif, le stress algique ne pouvant s'extérioriser au moyen de la communication verbale et non-verbale. Par ailleurs, l'axe HPA serait sur-sollicité le matin chez les patients SDP, entraînant une décharge excessive du cortisol, ce qui expliquerait les réponses anormalement basses au test psychosocial l'après midi. Les études du stress psychosocial et nociceptif mettent en évidence chez les patients autistes et SDP des réponses anormalement élevées du système nerveux végétatif et de l'axe hypothalamo-hypophysaire, notamment le matin. Ces résultats suggèrent l'existence de dimensions communes à l'autiste et la SDP, notamment concernant des réponses au stress anormalement augmentées, et la réactivité à la nouveauté avec un besoin d'immuabilité passant par une recherche d'avariant. Ceci ouvre sur des perspectives thérapeutiques et des recherches ultérieures de façon à mieux comprendre les mécanismes sous-tendant ces résultats

Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques. / Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.

La thèse a pour objectifs d'identifier les besoins et les difficultés des conjoints aidants de personnesprésentant une maladie d'Alzheimer. Elle vise également à mettre en évidence les points communs etles spécificités de la situation d’aide en fonction de l’âge d’apparition de la maladie. L’axe 1 porte sur l’analyse du vécu de couples dont l'un des partenaires présente une démence précoce. Les résultats mettent en évidence une évolution dans le rapport au savoir des aidants et des personnes malades. Ils passent d'un besoin de comprendre les changements occasionnés par l’arrivée de la maladie à une mise à distance après l'annonce du diagnostic. De plus, avec l'avancée des troubles, les aidants éprouvent des difficultés à ajuster leur niveau d’aide, ce qui est source de conflits entre les deux partenaires. Les deux études de l'axe 2 ont pour objectif d’établir une comparaison entre les aidants de personnes malades jeunes et de personnes malades âgées à la fois sur leurs besoins et sur leurs modes d’ajustement. La majorité des besoins et des stratégies est commune à tous les aidants. Néanmoins, les aidants de personnes malades jeunes expriment plus de besoins en termes de maintien de contact, d'adaptation des structures de soins et d'accompagnement dans les démarches administratives. Les aidants de personnes malades âgées utilisent plus l'humour, l'aménagement et la mise à distance de l'entourage comme stratégies d'ajustement. L’axe 3 vise à investiguer l'influence des caractéristiques de la situation d'aide sur la détresse du conjoint aidant à l’aide d’une modélisation structurale. Les paramètres de ce modèle général ont été comparés en fonction de l'âge de début de la maladie et du genre de l'aidant. Cette étude met en évidence 4 facteurs influençant le sentiment de détresse des conjoints aidants : le sentiment d'être préparé, la qualité du support familial, l’évaluation de sa santé et la qualité d’ajustement du couple. Ce dernier facteur est plus important pour les conjoints aidants de personnes malades jeunes. L’analyse de ces résultats permet de spécifier le contenu de programmes d’accompagnement en faveur de modules communs à tous les aidants et de modules spécifiques en fonction de l'âge d'apparition de la maladie. / This thesis aims to identify needs and difficulties of the spouse caregivers of persons with dementia. We also investigate similarities and specificities related to the caregiving situation regarding the age atonset of the disease.The first axis examines the experience of couples in which one member received a diagnosis of earlyon setdementia. The results show an evolution in the relation to knowledge of the caregivers and the persons with dementia. They oscillate between the need to understand the changes caused by the disease and a distancing after the diagnosis. Moreover, with the progression of the disease, the caregivers are not able to adapt their level of assistance, which increases tensions between the two partners. The two studies of the second axis aim to compare needs and coping strategies of spouse caregivers of persons with early and late onset dementia. The majority of needs and strategies are the same for all spouse caregivers. However, the spouse caregivers of persons with early-onset dementia express the greatest number of needs related to maintaining contacts, more need of adapted care structures and more need to be assisted in administrative procedures. The spouse caregivers of persons with late-onset dementia use more humor, re-arranging, and getting away from the entourage. The third axis investigates the influence of the characteristics of the caregiving context on spousal caregiver distress with a structural modelisation. The sittings of this general model were compared regarding the age at onset of the disease and the gender of caregiver. This study demonstrated that 4 factors contribute to spousal caregiver distress: preparedness, family support, self-rated health and the quality of the couple relationship. Dyadic determinants were more important for caregivers of PEOD. The analysis of these results permits to specify the content of support for a common core and specific modules depending on the age at onset of the disease.

Contexte : Autisme, trouble du spectre autistique, schizophrénies précoces voire même très précoces (SDTP)... autant de termes utilisés de nos jours! Même si les classifications restent aujourd'hui catégorielles, les travaux sont cependant croissants pour approfondir et comprendre un éventuel lien entre les troubles du spectre autistique et schizophrénique, et notamment un lien entre les troubles du spectre autistique (TSA) et les schizophrénies précoces. Objectif : Clarifier les liens cliniques et biologiques entre TSA et schizophrénies à début précoce (avant 18 ans) et même très précoce (avant 13 ans). Méthodologie: Population de 62 sujets, divisés en trois groupes selon l'âge de début de la pathologie schizophrénique : strictement avant 13 ans (Very Early Onset Schizophrenia, VEOS), entre 13 et 18 ans (Early Onset Schizophrenia, EOS) et supérieur ou égal à 18 ans (Adult Onset Schizophrenia, AOS). Pour chaque groupe, 2 évaluations cliniques sont effectuées : recherche d'antécédents prémorbides autistiques avec l'ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised); l'autre phénotypique avec MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). L'analyse biologique est basée sur des mesures du cycle du cortisol salivaire (jour 1: 8h00; 11h00; 16h00; 24h00 et jour 2 :8h00), afin d'évaluer la réponse au stress de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien. Résultats: un gradient des troubles VEOS > EOS > AOS apparaît. Plus la schizophrénie semble débuter tôt et plus sont retrouvés des antécédents prémorbides autistiques et une réactivité au stress, réponse également exacerbée chez les apparentés. Conclusion: Un lien clinico-biologique apparaît donc entre SDTP et TSA, avec notamment des troubles cliniques déjà présents avant trois ans et des anomalies de la réponse au stress. Les schizophrénies à début très précoce sont-elles ainsi à distinguer dans le grand ensemble des schizophrénies? En tout cas, un diagnostic à mieux connaître, afin de mieux le prendre en charge et de mieux accompagner patients et famille. / Context : Autism spectrum disorders (ASD) , early onset schizophrenia (EOS) or even very early onset schizophrenia (VEOS)... so many terms used these days! Although today, classifications are categorical, work is however increasing to deepen and understand a possible link between ASD and schizophrenia spectrum disorders, and especially a link between ASD and early onset schizophrenia. Objective : To clarify clinical and biological links between ASD and EOS (before age 18) and especially links between ASD and VEOS (before age 13). Méthod: 62 subjects, divided into three groups according to age at onset of schizophrenia : strictly before age 13 (VEOS ), between age 13 and 18 (EOS) and after 18 (Adult Onset Schizophrenia, AOS). For each group, two clinical evaluations are assessed: search early symptoms of autism with the ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised) and phenotypic evaluation with MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). Biological analysis is based on salivary cortisol measurements, collected during a 24-h period (0800h-day 1, 1100h, 1600h, 2400h, 0800h-day2), in order to evaluate the stress response of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Résults: VEOS symptoms > EOS symptoms > AOS symtoms. The earlier the schizophrenia is and the more present premorbid history of autism is and the more abnormal stress response is (abnormal stress response also present in relatives). Conclusion: A clinico-biological link appears between VEOS and ASD, with early symtoms of autism before thirty six months and stress response abnormalities. Are VEOS different from schizophrenia? Anyway, a diagnosis to know better in order to improve patients and families cares.

Les troubles bipolaires (TB) sont des maladies psychiatriques dont le déterminisme complexe fait intervenir des facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité. Les efforts d’identification des facteurs génétiques ont produit des résultats discordants et les facteurs environnementaux restent mal connus. Notre équipe a contribué à identifier une forme à début précoce des TB (TB-DP), son caractère fortement familial en faisant un candidat pour faciliter l’identification de gènes de susceptibilité. Ainsi, nous avons réalisé un criblage systématique du génome dans le TB-DP suggérant une liaison avec les régions chromosomiques 2p21, 2q14, 3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 et 20p12. Nous avons montré des associations entre le TB-DP et le gène SNAP25 (rôle dans les mécanismes d’exocytose, région 20p12) et entre les TB et le gène codant l’ASMT (rôle dans la synthèse de la mélatonine). Enfin, une étude d’association pangénomique suggère une association entre le TB-DP et deux gènes de la voie du phosphatidyl-inositol (PLEKHA5 et PLCXD3). Concernant les facteurs environnementaux, les traumatismes affectifs subis dans l’enfance (principalement les abus émotionnels) sont associés aux TB, influencent deux dimensions constitutives des TB (labilité affective et intensité des affects) et interagissent avec le 5HTTLPR pour moduler l’âge de début des troubles. Ces travaux illustrent la pertinence de se focaliser sur le TB-DP pour identifier des gènes de susceptibilité, la nécessité d’explorer plus finement les facteurs environnementaux (notamment les stress précoces) et de considérer les interactions gène-environnement afin de mieux appréhender le déterminisme complexe des TB / Bipolar disorders (BD) are psychiatric diseases with a complex determinism in which genetic and environmental susceptibility factors are involved. Attempts to identify genetic factors have produced conflicting results and environmental factors remain unknown. Early-onset bipolar disorder (EO-BD) is a clinical entity that is characterized by a strong familial aggregation ; a specific focus on this subtype might facilitate the identification of susceptibility genes. A genome-wide scan in EO-BD has suggested eight regions of linkage (chromosomal regions 2p21, 2q14, 3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 and 20p12). We have demonstrated an association between EO-BD and the SNAP25 gene (located at 20p12 and involved in exocytosis). We have demonstrated an association between BD and the ASMT gene (involved in the synthesis of melatonin). Finally, a genome-wide association study has suggested the involvement of two phosphatidyl-inositol pathway related genes in the susceptibility to EO-BD (PLEKHA5 et PLCXD3). Concerning environmental susceptibility factors, childhood affective traumatic events (mainly emotional abuse) are associated with BD, might influence two core dimensions of BD (affective lability and affect intensity) and might interact with the serotonin transporter genelinked polymorphic region to modulate the age of onset of the disorder. These studies illustrate the relevance of focusing on the early onset subgroup of the disease to identify susceptibility genes, the need to further explore early stressors as environmental factors associated with BD and to investigate the complex relationships between these two kinds of susceptibility factors

Au Canada, on estime que 16 000 personnes vivent avec une maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée à apparition précoce (MAAP) soit lorsque ce diagnostic frappe avant l’âge de 65 ans (Société Alzheimer Canada, 2016). Plusieurs études ont décrit que le diagnostic de la MAAP entraîne plusieurs changements au sein du couple et notamment auprès du conjoint-aidant qui doit faire face à de nombreux défis, en plus de devoir composer avec de nouveaux rôles. Pourtant, peu d’écrits se sont intéressés aux transitions vécues par ces aidants au-delà de la période qui entoure le diagnostic. Cette étude qualitative descriptive avait pour but d’explorer les perceptions des transitions vécues par les conjoints-aidants de personnes atteintes de la MAAP dont le diagnostic est établi depuis plus de deux ans. Plus précisément, elle visait à décrire les types de transitions vécues par les conjoints-aidants, les conditions qui facilitent et celles qui inhibent la « réussite » des transitions ainsi que les patrons de réponses identifiés par les conjoints-aidants. La théorie des transitions de Meleis et al. (2000) a été utilisée comme cadre de référence à cette étude. Des entrevues semi-dirigées ont été menés auprès de trois conjoints-aidants. Une analyse thématique selon Paillé et Mucchielli (2016) a fait ressortir les trois thèmes suivants : 1) un long parcours de proche aidance jalonné de multiples transitions; 2) des conditions personnelles et communautaires qui influencent le succès des multiples transitions et 3) une variété de stratégies pour composer avec le rôle de conjoint-aidant. Les résultats de l’étude permettent de mieux comprendre la réalité vécue par les conjoints-aidants et pourront guider les infirmières dans l’évaluation des besoins propres aux conjoints-aidants, ainsi qu’au développement des interventions et des services visant à faciliter les différentes transitions. D’autres études s’avéreront toutefois nécessaires pour comprendre le phénomène complexe de la proche aidance des conjoints de personnes vivant avec la MAAP. Des pistes pour la recherche, la pratique et la formation des infirmières sont présentées. / In Canada, 16,000 persons are living with early-onset dementia (EOD) (Alzheimer Society Canada, 2016). Several studies have described that the diagnosis of EOD lead to difficulties for the couple and in particular for spouse caregiver who must face many challenges and deal with new roles. Yet, little is known about the transitions experienced by these caregivers beyond the diagnosis period. The purpose of this descriptive qualitative study was to explore the perceptions of the transitions experienced by the spouse caregiver of people with EOD whose diagnosis has been established for more than two years. More specifically, it aims to describe the types of transitions experienced by the spouse caregivers, the conditions that facilitate and inhibit the “success” of the transitions as well as the response patterns identified by the spouse caregivers. The theory of transitions of Meleis et al. (2000) was used as framework. Semi-structured interviews were conducted with three caregivers. A thematic analysis according to Paillé and Mucchielli (2016) brought out three themes: 1) a long journey of caregiving marked out by multiple transitions; 2) personal and community conditions that influence the success of multiple transitions and 3) a variety of strategies for coping with the caregiver role. The results of this study help better understand the lived experience by spouse caregivers and could guide nurses in assessing the specific needs of caregivers, as well as the development of interventions and services that can facilitate various transitions. Further studies will be needed to understand the caregiving experience of spouse living with a partner diagnosis with EOD. Directions for research, practice and nursing education are presented.

Les fonctions cognitives reposent sur la communication dynamique de régions cérébrales interconnectées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), les travaux antérieurs suggèrent que le processus neuropathologique cible de façon précoce un ou plusieurs systèmes anatomo-fonctionnels spécifiques. La dysfonction du réseau par défaut a été objectivée de façon consistante. Cependant, ses relations avec les symptômes cliniques et avec l’atteinte des régions du lobe temporal interne qui lui sont fonctionnellement connectées restent à clarifier. L’IRM fonctionnelle de repos est une technique pertinente pour caractériser in vivo chez l’Homme la connectivité cérébrale.Par une approche des systèmes neuraux, ce travail de thèse a pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle neuronale dans la MA, ses corrélats cliniques, ainsi que l’influence de l’âge de début des symptômes. Par le recueil et l’analyse des données neuropsychologiques, en IRMf de repos et en IRM structurale, acquises chez des sujets avec des troubles de la mémoire et avec une forme mnésique légère de MA, notre travail apporte des éclairages : i) sur l’implication du réseau temporal antérieur dans la mémoire déclarative décontextualisée et ses modifications dans le cours de la MA ; ii) sur les similitudes et spécificités des systèmes anatomo-fonctionnels ciblés dans les deux formes cliniques distinctes - à début précoce et tardif - de la MA ; iii) sur la réorganisation de l’organisation topologique cérébrale dans son ensemble de ces deux formes de la maladie. / Cognitive functions rely on the dynamic interplay of connected brain regions. Previous studies suggest that in Alzheimer disease (AD), early pathological changes target one or several specific anatomo-functional networks. Dysfunction of the default mode network is a consistent finding. However, its relationship with clinical symptoms and interconnected medial temporal regions remains to be clarified. Resting state functional MRI (fMRI) is an emerging method aimed at characterizing in vivo brain connectivity in the Human.Using a neural system approach, the aim of this thesis was to characterize neuronal functional reorganization in AD, its clinical correlates, and to determine the influence of age at onset. Neuropsychological data, structural and fMRI were obtained in subjects with early memory impairment and mild “amnestic” AD. This work provides new insights into : i) the functional role of the anterior temporal network in context-free declarative memory and its changes throughout the course of AD; ii) the common and specific features in targeted anatomo-functional networks between early and late onset AD ; iii) the reorganization of whole brain topological properties in the two forms of the disease.

La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence neurodégénérative, caractérisée à 95% par des formes tardives (LOAD) qui présentent des troubles mnésiques et progressent lentement. Cependant, environ 5% des patients atteints d’AD présentent une forme précoce de la maladie (EOAD) débutant avant 65 ans. Bien que le substratum lésionnel soit identique à la LOAD, l’EOAD est caractérisée par une plus grande sévérité des dépôts de plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et de l’atrophie cérébrale. De plus, l’EOAD est plus hétérogène que la LOAD, car même si la majorité des troubles sont mnésiques il existe une proportion importante de formes atypiques affectées par des troubles du langage, visuospatiaux ou exécutifs. Bien que de nombreuses études en imagerie TEP 18F-FDG aient permis de caractériser métaboliquement l’EOAD par rapport à la LOAD ou à un groupe de contrôles sains, très peu différentiaient pas les formes typiques (mnésiques) des formes atypiques. Dans ce travail de thèse, nous avons examiné les données d’imagerie TEP 18F-FDG, complémentées par l’IRM structurelle, afin d’améliorer la caractérisation et la compréhension des formes typiques et atypiques d’EOAD. Suite à un premier travail d’harmonisation des reconstructions TEP 18F-FDG entre deux machines GE et Siemens ayant toutes deux servies à l’acquisition des données patients, notre second objectif a été d’étudier à l’inclusion sur le cerveau entier les patterns hypométaboliques caractéristiques des différentes formes d’EOAD et leurs corrélations potentielles avec la performance neuropsychologique. Cette étude a montré que chaque forme clinique d’EOAD était caractérisée par des patterns hypométaboliques spécifiques fortement corrélés aux symptômes cliniques et aux scores neuropsychologiques du domaine cognitif associé. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la progression sur 3 ans de l’hypométabolisme sur la surface corticale en fonction des formes typiques ou atypiques d’EOAD. Bien que des patterns similaires d’évolution de l’hypométabolisme entre les formes typiques et atypiques aient été observés au niveau du cortex pariétal, seules les formes atypiques ont présenté une réduction du métabolisme bilatérale plus importante au niveau du cortex orbito-frontal latéral associée à des déclins cognitifs plus sévères. Temporellement, les résultats suggèrent que l’hypométabolisme chez les formes typiques progresserait selon un axe antérieur-vers-postérieur en cohérence avec les stades de Braak et Braak, alors que l’hypométabolisme chez les formes atypiques progresserait selon un axe postérieur-vers-antérieur. Pris ensemble, ces résultats confortent l’hypothèse d’une distribution différente de la pathologie tau en termes de charge et d’évolution temporelle entre ces deux formes d’EOAD. Notre dernier objectif a été de déterminer les capacités discriminatives des données TEP 18F-FDG, seules ou combinées aux données de l’IRM structurelle, afin de classifier de manière automatique et supervisée des patients atteints d’EOAD en forme typique ou atypique. Nous avons mis en application des algorithmes de machine learning combinés à des méthodes de validation croisée afin d’évaluer les influences de diverses composantes sur les performances de classification. Des précisions équilibrées maximales égales à 80,8% en imagerie monomodale TEP 18F-FDG et 92,4% en imagerie multimodale TEP 18F-FDG/IRM T1 ont été obtenues, validant ainsi la TEP 18F-FDG comme un biomarqueur sensible de l’EOAD et soulignant l’apport incontestable de la multimodalité. En conclusion, nos travaux ont permis une meilleure caractérisation et compréhension des formes cliniques d’EOAD, ouvrant la voie à un management personnalisé du patient et des traitements plus efficaces pour ces formes distinctes. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia, characterized at 95% by late-onset forms (LOAD) which present episodic memory impairments and progress slowly. However, 5% of AD patients have an early-onset form (EOAD) of the disease whose onset begins before 65. Although the lesion substratum is similar between EOAD and LOAD, EOAD has more severe neuritic plaque deposits, neurofibrillary tangles and brain atrophy. Moreover, EOAD is more heterogeneous than LOAD, because even if most of the impairments are about episodic memory there is a high proportion of atypical forms impaired in language, visuospatial or executive functions. Although many 18F-FDG PET studies allowed to metabolically characterize EOAD compared to LOAD or healthy controls group, very few differentiated typical from atypical forms. In this thesis, we examined 18F-FDG PET data, complemented by structural MRI, in order to improve characterization and comprehension of typical and atypical forms of EOAD. Following a first harmonization work between 18F-FDG PET reconstructions from both GE and Siemens scanners used for the acquisition of patient data, our second aim was to study at baseline on the whole brain hypometabolic patterns characterizing the clinical forms of EOAD and their correlations with neuropsychological performance. This work showed that each clinical form of EOAD was characterized by specific hypometabolic patterns highly correlated with clinical symptoms and neuropsychological performance of the associated cognitive domain. Then, we focused on the 3-year hypometabolism progression on the cortical surface according typical or atypical forms of EOAD. Although similar patterns of hypometabolism evolution between typical and atypical forms were observed in parietal cortices, atypical only showed a more severe reduction of metabolism in lateral orbitofrontal cortices associated with more severe cognitive declines. Temporally, the results suggest that hypometabolism in typical forms would progress according to an anterior-to-posterior axis coherently with Braak and Braak stages, whereas in atypical forms hypometabolism would progress according a posterior-to-anterior axis. Taken together, results consolidate the hypothesis of a different tau distribution in terms of burden and temporal evolution between both forms of EOAD. Our last goal was to determine the discriminative power of 18F-FDG PET data, alone or combined to structural MRI data, in order to automatically classify in a supervised manner EOAD patients into typical or atypical form. We applied machine learning algorithms combined to cross-validation methods to assess influence of some components on classification performances. Maximum balanced accuracies equal to 80.8% in monomodal 18F-FDG PET and 92.4% in multimodal 18F-FDG PET/T1 MRI were obtained, validating 18F-FDG PET as a sensible biomarker of EOAD and highlighting the incontestable contribution of multimodality. In conclusion, our works allowed a better characterization and comprehension of clinical forms of EOAD, paving the way to personalized patient management and more effective treatments for these distinct clinical forms.