Les personnes souffrant d’un syndrome de Down (SD), appelé aussi trisomie 21, ont vu leur espérance de vie augmenter bien au delà des 50 ans induisant l’apparition de démence de type Alzheimer (DTA). Les conséquences de cette augmentation de l'espérance sont multiples : difficulté à diagnostiquer une démence au sein d'une population présentant des déficientes intellectuelles, difficulté de prise en charge de cette population, etc. Ainsi, les établissements médicoOsociaux et les centres de consultation mémoire restent désarmés face à la prise en charge et au diagnostic de cette population. Notre travail de thèse a eu pour objectif d'aborder l'ensemble des difficultés lié à cette problématique.Nos travaux ont ainsi mis en exergue : 1/ cette problématique concerne aussi bien les structures pour personnes âgées que celles pour personnes handicapées 2/ il existe une véritable difficulté à diagnostiquer la présence d'une démence auprès de cette population. Pour répondre à cette difficulté nous avons élaboré et testé un outil d'aide au diagnostic 3/ la problématique de diagnostic, de formation des professionnels PA/PH et de prise en charge de cette population (activités, locaux non adaptés, taux d’encadrement insuffisant, médicalisation accrue..) via la modélisation organisationnelle des parcours de vie des personnes atteintes de SD et de DTA notamment. Cette modélisation montre l’impact sur l’évolution des organisations et des institutions d’accueil ainsi que le manque de lien entre le secteur sanitaire et médico social. Des pistes sont discutées. / People with Down syndrome (DS), also known as trisomy 21, have seen their life expectancy increase beyond 50 years inducing the onset of AlzheimerOtype dementia (DTA). The consequences of this increase in life expectancy are multiple: difficulty of diagnosing dementia in a population with intellectual disabilities, difficulty of care for this population, etc. Thus, specialised institution and memory clinics remain powerless against the management and diagnosis of this population. Our thesis has aimed to address all the challenges related to this issue.Our work thus highlighted: 1 / this problem concerns both for the elderly than for the disabled, 2 / there is a real difficulty in diagnosing the presence of dementia in this population. To meet this challenge we have developed and tested a diagnostic aid tool. 3 / diagnostic problematic, professional training and support for people in charge of this population (activities, unsuitable premises, insufficient teacher ratio, increasing medicalization, etc.) via organizational modelling the life course of individuals suffering from SD and DTA. This model shows the impact on the evolution of organizations and host institutions and the lack of connection between the health sector and medicoOsocial. Hypothesis and possible solutions are discussed.

Lorsqu'on étudie la démence à partir de données de cohorte, les sujets sont suivis par intermittence ce qui donne lieu à des temps d'apparition de la démence censurés par intervalle et ont un risque important de décès, d'où un nombre non négligeable de sujets qui décèdent sans avoir été diagnostiqués déments. Le modèle adapté à l'étude de la démence dans ce contexte est un modèle illness-death dans lequel les sujets initialement non malades peuvent transiter vers l'état décédé directement ou en passant par l'état malade. La vraisemblance du modèle permet en particulier de tenir compte du fait que les sujets décédés sans diagnostic de démence ont pu passer par deux chemins différents entre leur dernière visite et leur décès. Elle ne se factorise pas comme dans le cas où les différents temps de transition sont connus exactement ; tous les paramètres sont donc estimés conjointement. Or, une pratique courante lorsqu'on s'intéresse aux facteurs de risque de démence consiste à considérer uniquement la transition de l'état non malade à l'état malade. Afin de pouvoir appliquer les techniques d'analyse de survie classiques, les sujets décédés sans diagnostic de démence sont artificiellement censurés à droite à leur dernière visite. La première partie de cette thèse permet de montrer que cette approche, contrairement à l'approche illness-death, peut induire des biais dans l'estimation des effets des facteurs de risque. Le fait de modéliser le décès en plus de la démence permet aussi d'exprimer des quantités directement liées au décès comme des espérances de vie ou le risque absolu de démence au cours de la vie entière. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous efforçons de dégager toutes les quantités pertinentes d'un point de vue épidémiologique qui peuvent être exprimées dans un contexte illness-death. Elles peuvent être estimées en plus des différentes intensités de transition et des effets des facteurs de risque à l'aide du paquet R SmoothHazard, développé au cours de cette thèse. Enfin, la dernière partie de cette thèse consiste à prendre en compte l'hétérogénéité de nos données. Nous introduisons des effets aléatoires sur les trois transitions du modèle illness-death afin de prendre en compte des facteurs de risque partagés par les sujets appartenant à un même groupe. / In dementia research, difficulties arise when studying cohort data. Time-to-disease onset is interval censored because the diagnosis is made at intermittent follow-up visits. As a result, disease status at death is unknown for subjects who are disease-free at the last visit before death. The illness-death model allows initially disease-free subjects to first become ill and then die, or die directly. Those two possible trajectories of the subjects who died without dementia diagnosis can be taken into account into the likelihood. Unlike the case where transition times are exactly observed, the latter do not factorizes and parameters of the three transitions have to be estimated jointly. However, when studying risk factors of dementia, a common approach consists in artificially ending follow-up of subjects who died without dementia diagnosis by considering them as right censored at the last time they were seen without disease. The first part of the present work shows that this approach (unlike the illness-death modeling approach) can lead to biases when estimating risk factor effects of dementia. Modeling death in addition to disease also allows to consider quantities which are closely related with risk of death, like lifetime risk of disease or life expectancies. In the second part of this work, we detail all the quantities which are of epidemiological interest in an illness-death model. They can be estimated, in addition to the transition intensities and the effects or risk factors, using the R package SmoothHazard which has been implemented during this thesis. Finally, in the last part of this work, we consider shared frailty regression models for the three transitions of the illness-death model.

Le terme dégénérescence lobaire frontotemporale ou FTLD définit un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisé par des troubles du langage, du comportement et/ou moteurs qui résultent principalement d’une dégénérescence du cortex frontal et temporal. Cette hétérogénéité tant au niveau clinique, génétique que neuropathologique rend cette pathologie très complexe et il existe aujourd’hui un véritable problème de diagnostic différentiel des FTLD. Le diagnostic final des FTLD repose ainsi sur l’examen neuropathologique, la nature des lésions observées et leurs constituants moléculaires. La caractérisation de ces lésions a permis d’établir une classification des FTLD qui ne cesse d’évoluer avec la découverte de nouveaux acteurs moléculaires. À l’instar de nombreuses maladies neurodégénératives, les FTLD sont caractérisées par la présence de protéines agrégées dans les régions cérébrales affectées. Cependant, contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA), ces agrégats ne sont pas toujours constitués des mêmes protéines. Ainsi, approximativement 40% des cas de FTLD présentent des agrégats composés de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées, et forment le groupe FTLD-Tau. Lorsqu’aucune pathologie Tau n’est détectée, les patients présentent généralement des inclusions neuronales cytoplasmiques ou intranucléaires immunoréactives pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43), et constituent la sous-classe FTLD-TDP. Plus rarement, la protéine FUS (Fused in Sarcoma, FTLD-FUS) ou des protéines liées au système ubiquitine protéasome peuvent également s’agréger (FTLD-UPS). La génétique représente également une composante majeure des FTLD avec 10 à 15% des cas correspondant à des formes héréditaires dominantes. Les premières mutations furent découvertes sur le gène MAPT. Le gène de la progranuline (GRN) fut ensuite identifié comme fréquemment associé aux FTLD. Plus récemment, une répétition anormale d’héxanucléotides GGGGCC au sein du gène C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) a été montrée comme étant responsable d’un grand nombre de cas familiaux de FTLD. De manière moins fréquente, d’autres gènes tels que VCP (valosin containing protein) ou CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) peuvent aussi être associés à des cas familiaux de FTLD. Des années avant la découverte des principaux acteurs moléculaires des FTLD, des études ont décrit une perte partielle ou totale des protéines Tau physiologiques dans le tissu cérébral. A l’origine, ce phénomène fut observé dans un groupe de démences appelées DLDH pour démences sans signe histopathologique distinctif (plus tard appelé FTLD-ni pour no inclusion). En 2006, la majorité de ces cas a été reclassée en tant que FTLD-U (présence de lésions immunoréactives pour l’ubiquitine). En revanche, aucune étude ne s’est intéressée à cette perte de Tau depuis celle de Zhukareva et collègues en 2003. Au regard des récentes avancées sur la compréhension de la base moléculaire et génétique des FTLD, la pertinence de cette perte de Tau reste ainsi encore à déterminer. Dans ce contexte, ce travail de recherche a pour principal objectif d’étudier l’expression des protéines Tau au sein du tissu cérébral d’individus sains ou atteints de différents troubles neurodégénératifs (MA, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, FTLD-TDP et FTLD-FUS sporadiques) en utilisant la technique d’immunoempreinte. De manière remarquable, nous avons mis en évidence une réduction significative de Tau, et ce, spécifiquement chez les patients FTLD-TDP-GRN. Ainsi, nos résultats démontrent que ces cas, appelés FTLD-TDP-GRNltau (pour low Tau protein level), caractérisés par une altération synaptique et une astrogliose très importante, pourraient constituer un groupe distinct dans la classification des FTLD [...] / FTLD is a clinical syndrome mainly characterized by progressive deterioration in behavior, personality and/or language resulting from progressive frontal and temporal degeneration. In addition, movement disorder can also be frequently observed. Given this phenotype variability, FTLD clinical diagnosis remains difficult and uneasy to establish with certainty.The final diagnosis relies on neuropathological examination of the brain, the characteristics of these brain lesions and their molecular basis. Indeed, as many neurodegenerative diseases, FTLD are characterized by the presence of protein aggregates in the affected brain regions. However, in contrast to the well-characterized nature of protein inclusions in Alzheimer’s disease (AD), proteinaceous aggregates in FTLD can be composed of different proteins. Thus, approximatively 40% of FTLD cases display aggregates made of abnormally and hyperphosphorylated Tau proteins and constitute the FTLD-Tau subclass. However, most of FTLD brains are negative for Tau inclusions and exhibit neuronal cytoplasmic and/or nuclear inclusions immunoreactive for transactive response DNA binding protein 43 (TDP-43) and constitute the FTLD-TDP subclass). To a lesser extent, another protein called FUS (Fused in Sarcoma protein) is found in aggregates that are Tau and TDP-43 negative. This subclass is thus named FTLD-FUS. Finally, inclusions negative for Tau, TDP-43 or FUS are observed in rare cases of FTLD and associated with ubiquitin-proteasome system related proteins (FTLD-UPS).Gene mutations also play an important role in FTLD with 30 to 50% of patients reporting a positive family history of FTD and 10 to 15% of patients corresponding to dominantly inherited form. Firstly described are the MAPT mutations. Mutations in the progranulin gene GRN were then found to be the most frequent mutations associated with FTLD. More recently, two studies demonstrated that expanded hexanucleotide GGGGCC repeats in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72) gene was responsible for a large proportion of FTLD. Less frequently mutations in the valosin containing protein (VCP) gene or charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) gene are also found associated with FTLD.Prior to the discovery of the main molecular actors of FTLD, studies described a partial or total loss of soluble or physiological Tau protein expression in both grey and white matter. This loss of Tau was originally found in a subset of dementia called DLDH for Dementia Lacking Distinctive Histopathology (renamed later FTLD-ni for FTLD with no inclusion). In 2006, most of these cases were reclassified as FTLD-U (presenting with ubiquitin positive inclusions). However, additional investigation with specific regards to this loss of Tau expression has not been reported since Zhukareva et al. in 2003. With the progress in genetics and neuropathology of FTLD, the question of whether this reduction of Tau expression is seldom remains ill-defined.This work takes place in this context whose primary goal was to investigate human brain Tau protein expression in Control, AD, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, sporadic FTLD-TDP and sporadic FTLD-FUS brains using western blot analysis. Remarkably, we demonstrated a huge reduction of all six human brain Tau isoforms only in a subset of FTLD-TDP brains with mutation on the GRN gene. Thus, our data clearly suggest that these specific cases, referred to as FTLD-TDP-GRNltau (for low levels of Tau protein), could be part of the current classification as a distinct entity with more severe synaptic dysfunction and astrogliosis. Beside this, we also performed a comparative proteomic study between the different FTLD sub-classes in order to find common physiopathological mechanisms.

Les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives dévastatrices. La mutation du gène C9ORF72 a été identifiée comme la cause commune la plus fréquente de ces deux pathologies (c9FTD/ALS). Plusieurs hypothèses pourraient expliquer les mécanismes conférant un effet toxique à la mutation et amenant à une neurodégénérescence. Nous nous sommes intéressés à l'effet de la perte de fonction du gène C9ORF72. Pour étudier sa relation avec la DFT et la SLA, nous avons développé un modèle murin en utilisant un micro ARN interférence de synthèse pour diminuer les transcrits du gène C9orf72 murin et ainsi obtenir des souris avec un knockdown ubiquitaire de C9orf72. Nous avons montré que les souris miR-C9orf72 développent une atteinte de type DFT tout en présentant une motricité normale, ce qui exclut une atteinte de type SLA. Les souris miR-C9orf72 ne présentent pas d'agrégation cytoplasmique de protéine TDP43, un trait de DFT-SLA. Cependant, nous avons observé une augmentation du nombre de cellules corticales contenant une accumulation de p62 chez ces souris. Ces structures sont aussi positives pour le marqueur de lysosomes Lamp1 dans les neurones et les microglies suggérant un stress cellulaire. De ce fait, nous émettons l'hypothèse que la perte de fonction de C9ORF72 est un élément requis pour causer le déséquilibre cellulaire qui mènera à une sensibilité accrue aux produits toxiques produits par l'expansion GGGGCC. Ainsi, ce nouveau modèle pourra servir comme outil pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de la pathologie et identifier des cibles thérapeutiques spécifiques aux c9FTD/ALS. / The GGGGCC intronic repeat expansion within C9ORF72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The precise mechanisms through which the C9ORF72 mutation causes “c9FTD/ALS” have not yet been elucidated, but several hypotheses have been proposed. For my PhD project, in order I investigated the role of a partial loss of function of C9orf72 in ALS and FTD disease pathogenesis. For this, we have generated C9orf72 knock-down mice by targeting the RNA mouse orthologue of C9ORF72. We found that by knocking down C9orf72 intrinsically, mice develop social interaction deficits and depression like behavior, which relate to FTD-like anomalies. When looking for ALS-like abnormalities, we found that C9ORF72 knock-down mice have conserved spatial memory and normal motility through all their lifespan. However, they develop a lessening of strength that appears late and is maintained without aggravation. They do not present axonal loss or signs of muscle atrophy and/or wasting. Further analysis showed that C9orf72 knock-down mice present neuromuscular junction deficits at an old age that aggravate with further aging. These findings suggest that C9ORF72 partial loss of function leads disease pathogenicity course to a more likely FTD-like phenotype, and that gain of function toxicities caused by the expansion may be needed to trigger motor neuron disease and massive neurodegeneration.

Cette étude a pour but d’identifier les principaux facteurs associés au fardeau des aidants de patients atteints de démence. A ce jour, les résultats de la littérature ne mettent pas clairement en évidence la spécificité du lien entre les symptômes comportementaux et psychologiques (SCP) et le fardeau de l’aidant. Cette étude a pour objectif d’étudier l’association entre les SCP et le fardeau de l’aidant, dans le cadre spécifique d’un Centre Local d’Information et de Coordination (CLIC). Celui-ci a comme particularité de toucher une population vivant majoritairement à domicile et en milieu rural, éloignée des centres experts. Les évaluations se sont effectuées au domicile du patient. Les SCP ont été mesurés en utilisant le NPI chez 100 patients présentant une démence. Le fardeau de l’aidant a été évalué en utilisant l’échelle de fardeau de Zarit. Les résultats des analyses de régression linéaire montrent une association significative entre le score global du NPI et le score de fardeau. Cette association perdure, même après l’ajustement de ce score avec d’autres variables explicatives. D’autre part, des analyses univariées ont permis de mettre en évidence une association entre quasiment tous les SCP et le fardeau de l’aidant. Enfin, une analyse hiérarchique a permis de définir plusieurs profils de binômes aidant-aidé. Cette étude renforce l’idée de la nécessité d’un accompagnement spécifique des aidants de patients atteints de démence. Dans le cadre du CLIC, une étude pilote a ainsi pu être initiée avec une intervention structurée auprès des aidants depuis le mois d’avril 2007. Elle est précisément centrée sur la prise en compte des stratégies d’ajustement face aux SCP. / The purpose of this study is to identify the principal factors associated with the burden of caregivers of patients with dementia. To date, the results of the literature do not clearly underline the specificity of the link between the Behavioral and psychological symptoms (BPS) and the burden of caregiver. This study aims then to study association between the BPS and the burden of caregiver, within the particularly framework of a Local Center of Information and Coordination (CLIC), touching a population alive mainly in residence in rural environment and far away from the expert centers. The evaluations were carried out in the residence of the patients. The BPS were evaluated by using the NPI among 100 patients with dementia. The burden of caregiver was evaluated by using the scale of burden of Zarit. The results of the linear regression analyses show a significant association between the total score obtained with the NPI and the score of burden. This association continues, even after the adjustment of this score with other known explanatory variables. In addition, the univaried analyses enabled us to highlight an association between almost all the BPS and the burden of caregiver. Distinct profiles of patient and caregiver are also defined. This study reinforces the idea of the need for a specific accompaniment of caregiver of patients with dementia. Within the framework of the CLIC, a pilot study thus could be initiated with an intervention structured near caregiver since April 2007. It is precisely centered on the taking into account of the strategies of adjustment facing BPS.

Ce travail a pour objectif d’étudier, selon une approche psychosociale, les facteurs de vulnérabilité associés au risque de malnutrition au sein du binôme personne âgée démente/aidant familial. Cette étude transversale a été réalisée dans le cadre d’une intervention psychosociale effectuée à domicile et proposée par un Centre Local d’Information et de Coordination (CLIC) en milieu rural. Les caractéristiques socio-démographiques et des mesures sur la santé psychologique et physique ont été recueillies auprès d’un échantillon composé de 56 binômes. Nos résultats montrent que le risque de malnutrition des personnes âgées démentes serait plus particulièrement expliqué par leur dépendance dans les activités de base de la vie quotidienne et par le propre risque de malnutrition des aidants familiaux. Ce dernier serait lui-même expliqué par la dépression, leur niveau de dépendance, et la sévérité de l’apathie de leur proche dément. Après avoir défini des profils nutritionnels de binômes et les facteurs de vulnérabilité qui y sont associés, la description de leur vécu et de leurs interactions autour de l’alimentation permet de mieux comprendre les problématiques psychologiques en jeu. Ces résultats sont discutés en fonction de la dimension psychosociale de l’alimentation, entre dépendance comme facteur de vulnérabilité et interdépendance comme fonction d’affirmation et de maintien du lien au sein du binôme. Finalement, ces éléments de réponses ainsi que les limites identifiées nous amènent à proposer des perspectives de recherche et de prise en charge / This work aims to study psychosocial factors associated with risk of malnutrition in the dyad demented elderly/ family caregiver. This cross-sectional study comprising 56 community-dwelling demented elderly and 56 family caregivers was performed in a French gerontological institution providing psychosocial interventions. The data collected included their socio-demographic characteristics and measures of their psychological and physical health. Our results show that the risk of malnutrition of demented elderly would be particularly explained by their dependence in activities of daily life and the own risk of malnutrition of family caregivers. This one would be explained by their dependence, depression, and the severity of apathy of demented elderly. Nutritional profiles of caregiving dyads and vulnerability factors associated are presented. According to these profiles, description of their emotional experiences and their interactions concerning feeding-related activities is interesting to better understand the psychological issues. These results are discussed according to psychosocial dimension of feeding, between dependence as a vulnerability factor and interdependence as a function to affirm and preserve the link within caregiving dyad. Finally, the limits of this work and its implications for both clinical and research are argued.

Les synucléinopathies regroupent les maladies neurodégénératives de Parkinson, les démences à corps de Lewy et l'atrophie multi-systématisée. Des études suggèrent que les synucléinopathies seraient des maladies à prion. Aujourd'hui, certains aspects manquent pour que l'α-synucléine soit reconnue comme un prion. Par exemple, il est à démontrer que chaque synucléinopathie est causée par une souche précise d'α-synucléine. Durant ma thèse j’ai mis au point une méthode d'amplification fiable des dépôts présents dans le cerveau des patients atteints de synucléinopathies. J’ai aussi documenté les procédures de nettoyage à adopter envers des matériels souillés, par diverses fibres amyloïdes, afin de réduire le risque de contamination. Finalement, j’ai été associé à une étude montrant les capacités de propagation d'assemblages d'α synucléine, dans un réseau de neurones humains en culture. Ces résultats permettront des études structurales, et fonctionnelles, des souches d’α-synucléine dans les synucléinopathies. / The aggregation of α-synuclein protein has been shown to be associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy, called synucleinopathies. Increasing amount of evidences suggest that synucleinopathies are prion diseases. Some aspects are missing for α-synuclein to be recognized as a prion, such as the existence of strains associated to synucleinopathies. During my thesis I set up a reliable method to amplify α-synuclein-rich deposits from patients tissues. I validated the method using all synucleinopathies tissues. This should allow the identification of α-synuclein strain related to each synucleinopathy. In addition, I also documented cleaning procedures for materials soiled with various amyloid fibers, in order to reduce the risk of contamination. Finally, I was associated to a study that shows the propagation abilities of different α-synuclein assemblies in a neuronal network mimicking human cortico-cortical connections. These results open the way to structural and functional studies of the amplified deposits.

Le but de ce travail a été de proposer des méthodes d'inférence pour décrire l'histoire naturelle de la phase pré-diagnostic de la démence. Durant celle-ci, qui dure une quinzaine d'années, les trajectoires de déclin cognitif sont non linéaires et hétérogènes entre les sujets. Pour ces raisons, nous avons choisi un modèle à changement de pente aléatoire pour les décrire. Une première partie de ce travail a consisté à proposer une procédure de test pour l'existence d'un changement de pente aléatoire. En effet, dans certaines sous-populations, le déclin cognitif semble lisse et la question de l'existence même d'un changement de pente se pose. Cette question présente un défi méthodologique en raison de la non-identifiabilité de certains paramètres sous l'hypothèse nulle rendant les tests standards inutiles. Nous avons proposé un supremum score test pour répondre à cette question. Une seconde partie du travail concernait l'ordre temporel du temps de changement entre plusieurs marqueurs. La démence est une maladie multidimensionnelle et plusieurs dimensions de la cognition sont affectées. Des schémas hypothétiques existent pour décrire l'histoire naturelle de la démence mais n'ont pas été éprouvés sur données réelles. Comparer le temps de changement de différents marqueurs mesurant différentes fonctions cognitives permet d'éclairer ces hypothèses. Dans cet esprit, nous proposons un modèle bivarié à changement de pente aléatoire permettant de comparer les temps de changement de deux marqueurs, potentiellement non gaussiens. Les méthodes proposées ont été évaluées sur simulations et appliquées sur des données issues de deux cohortes françaises. Enfin, nous discutons les limites de ces deux modèles qui se concentrent sur une accélération tardive du déclin cognitif précédant le diagnostic de démence et nous proposons un modèle alternatif qui estime plutôt une date de décrochage entre cas et non-cas. / The aim of this work was to propose inferential methods to describe natural history of the pre-diagnosis phase of dementia. During this phase, which can last around fifteen years, the cognitive decline trajectories are nonlinear and heterogeneous between subjects. Because heterogeneity and nonlinearity, we chose a random changepoint mixed model to describe these trajectories. A first part of this work was to propose a testing procedure to assess the existence of a random changepoint. Indeed, in some subpopulations, the cognitive decline seems smooth and the question of the existence of a changepoint itself araises. This question is methodologically challenging because of identifiability issues on some parameters under the null hypothesis that makes standard tests useless. We proposed a supremum score test to answer this question. A second part of this work was the comparison of the temporal order of different markers changepoint. Dementia is a multidimensional disease where different dimensions of the cognition are affected. Hypothetic cascade models exist for describing this natural history but have not been evaluated on real data. Comparing change over time of different markers measuring different cognitive functions gives precious insight on this hypothesis. In this spirit, we propose a bivariate random changepoint model allowing proper comparison of the time of change of two cognitive markers, potentially non Gaussian. The proposed methodologies were evaluated on simulation studies and applied on real data from two French cohorts. Finally, we discussed the limitations of the two models we used that focused on the late acceleration of the cognitive decline before dementia diagnosis and we proposed an alternative model that estimates the time of differentiation between cases and non-cases.

Le contingent de personnes issues de la génération du baby‐boom conjugué à une expansionde la morbidité de plus en plus observée dans certaines couches des populations âgées etvieillissantes constitue un défi majeur pour la société. L’objectif de cette thèse étaitd’étudier l’histoire naturelle et les déterminants de la dépendance dans le vieillissement.Dans une première partie nous avons montré que la longévité était un phénomènemultifactoriel avec des similitudes et des spécificités selon le sexe. Dans une deuxièmepartie, l’étude des tendances séculaires a montré un gain d’espérance de vie en 10 ans avecun recul de l’âge d’entrée en dépendance chez les plus de 75 ans attestant d’unecompression de la morbidité pour les hommes et les hauts niveaux d’études, mais d’uneexpansion de la morbidité pour les sujets de bas niveau d’études. Les modèles IRT nous ontpermis de décrire plus finement le processus de dépendance. Nos travaux ont confirmé quela capacité à effectuer les activités quotidiennes était hiérarchiquement affectée et que laporte d’entrée dans le processus était la limitation pour les courses, alors que la dernièreétape était la limitation au transfert. Les trajectoires d’évolution fonctionnelle avant le décèssont plus favorables aux hommes et aux hauts niveaux d’études. Par ailleurs, les séquenceshiérarchiques sont spécifiques à la démence, notamment pour les IADL. Les démentsconnaissent un déclin fonctionnel plus marqué et des niveaux de dépendance supérieurs.Des analyses ultérieures devront s’attacher à explorer plus largement les différents profilsd’évolution en population âgée et identifier les déterminants sous‐jacents à ces profils. / The contingent of baby‐boomers combined with an expansion of morbidity increasinglyobserved in some layers of older and aging populations are a major challenge for society.The aim of this thesis was to study the natural history and determinants of dependency inaging. In the first part, we showed that longevity was a multifactorial phenomenon withsimilarities and discrepancies by gender. In the second part, the study of secular trendsshowed a 10‐year gain in life expectancy and a postponement of dependency in over 75‐year‐old demonstrating a compression of morbidity for men and high levels of education,but an expansion of morbidity for the subjects of low educational level. IRT models haveallowed us to more accurately describe the process of dependency. Our work confirmed thatthe ability to perform daily activities was hierarchically affected and the front door of theprocess was limitation for shopping, while the last step was for transfer limitation. Thetrajectories of functional evolution before death are more favorable to men and high levelsof education. Furthermore, the sequences are hierarchical specific to dementia, especiallyfor IADL. Demented people experienced sharper functional declines and greater levels ofdependency. Further analyzes will have to focus on exploring more widely different patternsof change in elderly population and identify the determinants underlying these profiles.Keywords:

Les symptômes psychologiques et comportementaux de la démence (SPCD) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 90 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Considérant l’efficacité limitée et l’ampleur des effets secondaires observés avec les traitements psychotropes en France, la majorité des directives existantes soulignent l’importance de la recherche clinique sur la maladie d’Alzheimer et une amélioration de l’évaluation des approches non pharmacologiques (ANP). En 2016, Le recours à la médiation animale, comme prise en soins, en établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) est de plus en plus fréquent. Nous avions montré les bienfaits de cette ANP sur l'apathie dans la maladie d'Alzheimer et avons souhaité en démontrer son efficacité. Notre étude évalue et mesure, principalement à l’aide de l’Inventaire Neuropsychiatrique version Equipe soignante (NPI-ES), comment la présence du chien dans la psychothérapie des malades Alzheimer est associée à des niveaux de SPCD chez des femmes et des hommes, âgés en moyenne de 85 ans qui vivent en institution. Nous nous sommes concentrés sur le bien-être et la construction d’émotions positives de la personne âgée démente, en particulier sur la revalorisation de l’estime de soi, la stimulation, la remobilisation et le maintien des capacités cognitives préservées, comme base thérapeutique possible dans l’association de la présence du chien avec la diminution significative des SPCD. / Today, the use of animal mediation as a form of treatment in nursing homes has become more and more common. Our study assesses and measures, largely through the use of the Neuropsychiatric Inventory for Nursing Home (NPI-NH), how the presence of a dog in Alzheimer’s patient psychotherapy affects psycho-behavioral disorder (BPSD) levels in French men and women with a mean age of 85 years living in an institution. Our study focuses on well-being and on building positive emotion in the elderly with dementia, particularly through regaining self-esteem, stimulation, remobilization and maintenance of preserved cognitive abilities. This therapeutic basis is made possible through exposure to a dog with the goal of decreasing BPSD.