La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont des maladies neurodégénératives fatales, actuellement sans traitement. Ces maladies entrainent la dégénérescence des neurones moteurs et corticaux, engendrant des troubles moteurs et cognitifs et ultimement menant à la mort des patients souvent par détresse respiratoire trois à cinq ans après l’apparition des premiers symptômes. À l’échelle d’une vie, le risque de développer ces pathologies est de 1 pour 300-400 pour la SLA et 1 pour 742 pour la DFT, faisant de ces pathologies un risque majeur. Avec le vieillissement de la population que nous connaissons actuellement, il est évident que l’incidence de ces maladies deviendra de plus en plus élevée. Ainsi il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces pathologies dans le but de développer des thérapies effectives et prévenir l’impact de ces pathologies dans notre société. À ce jour, l’étiologie de la SLA-DFT est encore débattue, cependant la communauté scientifique s’accorde sur le fait que l’interaction entre la génétique et l’environnement joue un rôle essentiel dans le développement de ces maladies. La caractéristique moléculaire principale de ces pathologies est la localisation cytoplasmique de la protéine, normalement, nucléaire TDP-43. TDP-43 est un régulateur clef de l’homéostasie des ARNs. Parmi ces nombreuses fonctions, TDP-43 régule la formation des granules de stress, en régulant leur protéine régulatrice G3BP1. Ces granules formés d’ARN et de protéines se forment pour protéger les cellules durant une période de stress. Récemment, ces granules ont fait l’objet de nombreuses études et leurs dysfonctions ont été associées à la SLA-DFT. Dans cette thèse, nous avons approfondi l’étude de la régulation de TDP-43 sur G3BP1. Nous avons défini que TDP-43 stabilise les transcrits de G3BP1 de par une liaison forte à une séquence conservée à travers l’évolution se situant dans le 3’UTR de G3BP1. La perte de localisation nucléaire, la présence de mutations ou de TDP-35, une isoforme pathologique de TDP-43, sont associées à une diminution des niveaux de G3BP1. Également, d’un point de vue histopathologique, dans le cortex orbitofrontal des patients atteints de SLA-DFT, les neurones présentant une localisation cytoplasmique de TDP-43 ont une perte des niveaux transcriptionnels de G3BP1, associant alors directement G3BP1 à la maladie. Par la suite, nous avons défini que la perte de fonction en tant que stabilisateur, permet la liaison de microARNs sur les transcrits de G3BP1, engendrant leur dégradation. Le blocage de la liaison de microARNs sur G3BP1 empêche la dégradation des transcrits et restaure les fonctions de la protéine. Ainsi, nous avons déterminé un moyen de contrer la perte de fonction de TDP-43 sur G3BP1. De façon intéressante, en plus de la formation des granules de stress, G3BP1 est essentielle pour l’homéostasie neuronale et la survie neuronale post-stress. Par conséquent, la restauration de la protéine est potentiellement une avenue thérapeutique multi-approche pour le traitement de ces maladies. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are two fatal neurodegenerative diseases, currently without cure. These diseases lead to the degeneration of motor and cortical neurons, causing motor and cognitive disorders and ultimately leading to death, often from respiratory distress three to five years after the onset. Over a lifetime, the risk of developing these conditions is 1 in 300-400 for ALS and 1 in 742 for FTD, making these conditions a major risk. With the current aging of the population, it is evident that the incidence of these diseases will become increasingly high. It is therefore essential to understand the molecular mechanisms underlying these pathologies in order to develop effective therapies. To this day, the etiology of ALS-FTD is still debated. However, the scientific community agrees that the interaction between genetics and the environment play an essential role in the development of these diseases. The main molecular characteristic of these pathologies is the cytoplasmic localization of the normally nuclear protein TDP-43. TDP-43 is a key regulator of RNA homoeostasis. Among these many functions, TDP-43 regulates the formation of stress granules, by regulating their nucleator protein G3BP1. These granules of RNA and protein form to protect cells during times of stress. Recently these granules have been the subject of several studies and their dysfunction has been associated with ALS-FTD. In this thesis, we have deepened the study of the regulation of TDP-43 on G3BP1. We have defined that TDP-43 stabilizes G3BP1 transcripts by strong binding to a sequence conserved through evolution located in the 3'UTR of G3BP1. Loss of nuclear localization, the presence of mutations or of TDP-35, a pathological isoform of TDP-43, are associated with decreased levels of G3BP1. Also, histopathologically, in the orbitofrontal cortex of patients with ALS-DFT, neurons with cytoplasmic localization of TDP-43 have a loss of transcriptional levels of G3BP1, directly associating G3BP1 with the disease. Subsequently, we defined that TDP-43 loss of function as a stabilizer allows the binding of two microRNAs on the G3BP1 transcripts, causing their degradation. Blocking the binding of these microRNAs to G3BP1 prevents the degradation of the transcripts and restores the functions of the protein. Thus, we have determined a way to counter the loss of function of TDP-43 on G3BP1. Interestingly, in addition to the formation of stress granules, G3BP1 is essential for neuronal homoeostasis and post-stress neuronal survival. Therefore, the restoration of the protein is potentially a multi-approach therapeutic avenue for the treatment of these diseases.

Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer l'association entre la complexité du travail par rapport aux données, personnes et objets, et le risque de la démence et de ses soustypes, en tenant compte de l'activité physique au travail. Le deuxième objectif était d'évaluer l'association entre le niveau sanguin des acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGP n-3) totaux, de l'acide eicosapentaénoïque (EPA), de Vacide docosahexaénoïque (DHA) et l'incidence de la démence et de la maladie d'Alzheimer (MA), en tenant compte des niveaux sanguins de mercure. Le troisième objectif était d'approfondir l'étude de l'association entre le niveau sanguin de mercure et le risque de démence et de MA, en tenant compte des AGP n-3. Les analyses ont été réalisées à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada, une étude de population réalisée entre 1991 et 2001 sur un échantillon représentatif de personnes âgées de 65 ans et plus. Des modèles de régression de Cox, incluant 3 557 sujets et intégrant l'âge comme échelle de temps, ont montré qu'un niveau élevé de complexité du travail par rapport aux personnes et aux objets est associé à un risque diminué de démence de toutes causes et de démence vasculaire, mais pas de MA. D'autres modèles de Cox, incluant 664 sujets pour qui des échantillons de sang étaient disponibles, ont montré que ni les niveaux sanguins d'AGP n-3 totaux, ni ceux de DHA ou de EPA n'étaient associés au risque de démence ou de MA après ajustement pour le mercure. Finalement, des modèles de Cox, incluant 669 sujets dont les échantillons de sang ont permis des analyses toxicologiques, ont montré qu'un niveau élevé de mercure n'est pas associé à un risque accru de démence ou de MA. Au contraire, les sujets avec un niveau de mercure dans les deux quartiles supérieurs avaient un risque de démence et de MA significativement diminué, après ajustement pour les AGP n-3. Ces analyses auront permis d'évaluer avec un devis prospectif l'effet de la complexité du travail, des niveaux sanguins des AGP n-3, du DHA, de l'EPA et du mercure sur le risque de démence.

Méthodologie: recherche qualitative - étude de cas. / Les démences touchent un nombre grandissant d'aînés et entraînent des répercussions sociales importantes de même que des effets majeurs sur les proches qui assurent les soins des personnes atteintes. Des services existent pour soutenir les aidants et tenter de retarder le placement en CHSLD, mais la littérature scientifique observe une réticence à les utiliser. Dans un premier temps, cette étude répertorie les services de centre de jour, d'aide ménagère et de répit à domicile disponibles dans le secteur du CSSS de la Vieille-Capitale. Puis l'étude se base sur les catégories développées par Brodaty et ses collaborateurs (2005) pour comprendre comment les proches en viennent à ne pas utiliser les services disponibles. Afin d'atteindre cet objectif, nous avons constitué un échantillon de huit aidants que nous avons rencontrés en entrevue. L'analyse qualitative des propos recueillis nous a permis de constater que les personnes aidées opposent certaines réticences à utiliser les services, que certaines caractéristiques des services nuisent à leur accès et que les services disponibles sont peu connus. Nous constatons également que la maladie reste mal connue de la population et des intervenants de la santé et des services sociaux et finalement, que certaines difficultés émanent des contraintes de la conciliation du travail et des tâches d'aidant.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La démence de type Alzheimer (maladie d'Alzheimer, MA) est importante en termes du nombre de gens atteints, du degré de souffrance éprouvée et du fardeau financier considérable placé sur les familles et la société. Au cours des vingt dernières années, de grands pas ont été faits dans le développement de nos connaissances sur cette maladie. Les aspects moléculaires du procédé pathologique ont été explorés et quelques facteurs de risque ont été mis en cause. Plusieurs thérapies expérimentales ont fait l'objet de recherches. Les inhibiteurs de la cholinestérase (IChE) ont été le traitement médicamenteux le plus fréquemment utilisé. D'autres thérapies cholinergiques et non-cholinergiques sont sous investigation. Des interventions sur différents procédés infectieux, inflammatoires et dégénératifs sont à l'essai. L'objectif principal de ce travail était de faire une synthèse du rôle des IChE dans le traitement de la MA sur des tests cognitifs et neuropsychologiques et des échelles globales d'impression clinique. Une méta-analyse sur les IChE a été effectuée. Les essais cliniques ont été recherchés dans Medline, Embase et Current Contents (01/01/76 au 01/08/98) en utilisant les termes suivants : maladie d'Alzheimer, IChE, donépézil, eptastigmine, galanthamine, métrifonate, physostigmine, rivastigmine, tacrine, essais cliniques et essais randomises. Des articles supplémentaires ont été repérés dans les bibliographies des comptes rendus d'essais cliniques ou d'autres types d'articles et dans les actes et recueils de résumés de congrès. Les essais cliniques devaient être conformes aux lignes directrices de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis quant à la recherche clinique sur la MA, soit : randomisés, en double insu, contrôlés avec placebo, en groupes parallèles avec une durée de suivi supérieure à 12 semaines; les sujets devaient répondre à des critères diagnostiques établis (soit les critères du Manuel Statistique et Diagnostique de Désordres Mentaux, 3e édition révisée [DSM-111-R] ou du National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group [NINCDS-ADRDA]); des mesures d'efficacité appropriées devaient avoir été utilisées. L'application des différentes stratégies d'identification d'études pertinentes a mené à 62 références. De ce nombre, seulement 12 essais cliniques étaient conformes aux lignes directrices de la FDA. Les résultats de la méta-analyse indiquent que les IChE s'avèrent efficaces dans le traitement de la MA légère à modérée; ils produisent une amélioration de la fonction cognitive et de l’évaluation globale de changement clinique chez 33% et 38% des sujets traités, respectivement. Ceci représente un ralentissement de révolution de la maladie d'environ six mois. Ces résultats confirment les données cliniques publiées à ce jour. Le rôle des IChE sur le coût économique de la MA reste encore à être évalué pleinement. La méthodologie de l’évaluation pharmacoéconomique dans la MA en est au début de son développement. Un élément important de cette évaluation devra inclure l'effet du traitement symptomatique sur le malade et l'aidant naturel. Cela nécessite des données épidémiologiques, individuelles et longitudinales de bonne qualité mais encore une certaine modélisation dans la manière de structurer les données. Les principaux motifs d'utilisation des IChE devraient inclure non seulement la réduction des coûts mais aussi le maintien ou l'amélioration de la qualité de vie des malades et des aidants naturels.

Cette étude a pour objectif d’évaluer l’efficacité d’une intervention comprenant de l’agitation verbale (AV) chez des personnes atteintes de démence et résidant en centre d’hébergement et de soins de longue durée. Un protocole AB à niveaux de bases multiples est appliqué auprès de deux participants. La fréquence et la durée de l’AV ont été mesurées par le décodage d’enregistrements sonores. Une diminution non significative de la durée et une participant, l’analyse des graphiques, des moyennes et des médianes montrent une réduction de l’AV qui ne s’avère pas statistiquement significative. Les résultats suggèrent q’une intervention visant à combler des besoins d’attentioq de confort et de stimulation sensorielle peut contribuer à réduite les comportements d’AV chez certaines personnes mais non chez d’autres.

Le but de ce mémoire est d'évaluer les qualités psychométriques d'un instrument de langue française servant à mesurer l'agitation chez des personnes âgées vivant en centre d'hébergement et de soins de longue durée (CHSLD). L'Inventaire d'agitation de Cohen-Mansfield (IACM) est la version française du "Cohen-Mansfield Agitation Inventory". L'IACM a été administre aux résidents de trois unités de soins d'un CHSLD (N = 99). Les résultats indiquent que la fidélité inter-juge (r de Pearson =.72), la stabilité temporelle (r de Pearson =.72), la consistance interne (alpha de Cronbach de.75 a.77), la validité concomitante (r de Pearson =.74) et la validité de construit (toutes les corrélations sont significatives à p $<$.05) de l'IACM sont acceptables. L’IACM s'avère donc un instrument valide et fidèle pour la mesure de l'agitation en CHSLD.

En centre hospitalier de soins de longue durée, des comportements agressifs (CA) sont émis quotidiennement par 24 à 65% des personnes âgées démentes et ont un impact majeur sur leur qualité de vie de même que sur l'ampleur du fardeau ressenti par le personnel soignant. Quoique certaines hypothèses biologiques ou psychiatriques aient ét mises pour expliquer la survenue des CA, des études soulignent également l'impact des facteurs environnementaux. L'étude actuelle avait donc pour objectif l'analyse systématique de certaines conditions environnementales associées aux CA verbaux et physiques. La méthode utilisée consistait en l'observation directe non participante de 15 patients qui manifestaient des CA, sur une période totale de 12 heures chacun. Un ordinateur de main permettait de coder en temps réel l'occurrence des CA ainsi que le lieu et l'activité effectuée par le participant. Le nombre de CA observés s'élève à 216, dont 135 verbaux. Dans 68% des cas, ils étaient dirigés vers le personnel. Ils sont survenus plus particulièrement pendant les activités de la vie quotidienne (56%), dans la chambre du patient (55%), entre 9h et 11h (40%) ainsi qu'entre 17h et 19h (30%). Ces résultats soulignent que chez les individus présentant d'importantes difficultés cognitives, différents facteurs environnementaux associés à des lieux et des circonstances particulières contribuent à l'émission de CA.

La démence est un syndrome cérébral qui se caractérise par une détérioration progressive des fonctions cognitives qui, chez plusieurs patients, s'accompagne de symptômes psychologiques et comportementaux. L'agitation verbale (AV) représente l'un des symptômes comportementaux de la démence des plus répandus et des plus dérangeants. Bien que plusieurs auteurs suggèrent que l'AV reflète l'expression d'un besoin de confort non comblé, relativement peu d'études ont examiné directement cette association. Cette thèse de doctorat comporte un premier article qui constitue une recension des écrits sur la relation entre l'inconfort et l'AV. Plutôt que de porter sur l'ensemble des déterminants de l'AV, cet article se concentre sur l'inconfort, tout en le rattachant à certains modèles théoriques de l'AV. De plus, cet article présente une discussion des appuis empiriques ainsi que les implications pratiques du lien entre ces variables dans l'évaluation et le traitement de l'AV. Dans un deuxième temps, une étude empirique ayant pour but de préciser la relation entre l'inconfort et l'AV est présentée. Les objectifs spécifiques de cette étude sont a) de vérifier si la douleur physique, la dépression et les perturbations de sommeil sont associées à l'inconfort, b) d'identifier quelles sont les variables parmi la douleur physique, la dépression et les perturbations du sommeil, reliées à l'AV, et c) de déterminer quelles manifestations de l'AV sont reliées à l'inconfort, à la douleur physique, à la dépression et aux perturbations du sommeil. Les résultats démontrent l'absence de lien entre l'inconfort et l'AV, la douleur, la dépression et les perturbations du sommeil. Par ailleurs, les résultats indiquent que la douleur et la dépression contribuent de façon significative à l'AV, au-delà du niveau du fonctionnement cognitif, des incapacités dans les activités de la vie quotidienne et de la consommation de médicaments. Enfin, les implications théoriques et pratiques de cette thèse sont discutées.

Chez les aînés autrement en santé, les facteurs de risque vasculaires (FRV), tels que l’hypertension artérielle, le diabète sucré, l’hypercholestérolémie et le tabagisme, sont d’importants facteurs de risque pour les troubles cognitifs, les symptômes psychologiques et comportementaux ainsi que la démence. Néanmoins, il y a actuellement peu de connaissances quant aux conséquences des maladies cérébro-vasculaires et des FRV dans la maladie de Parkinson idiopathique (MP). Les troubles d’ordre neuropsychologique ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients et de leurs proches et constituent un aspect important du tableau clinique de la MP. Par conséquent, il est crucial d’identifier les facteurs y prédisposant. Les FRV offrent plusieurs pistes d’interventions intéressantes, puisqu’ils peuvent être modifiés et traités. Ainsi, cette thèse avait pour objectifs principaux d’étudier si les FRV contribuaient aux troubles cognitifs et la démence associés à la MP, et dans l’affirmative, de préciser le profil neuropsychologique des patients MP présentant des FRV. La thèse se divise en six chapitres, chacun adressant un objectif particulier. Le Chapitre 1 introduit les principaux concepts de la problématique et présente les particularités de l’étude des conséquences neurocognitives des FRV dans le contexte spécifique de la MP. Le Chapitre 2 est une recension systématique des écrits qui a permis de faire état des connaissances actuelles sur la question, en plus de soulever les limites des études antérieures afin de guider les travaux subséquents de cette thèse doctorale. Le Chapitre 3 présente une analyse transversale incluant 139 patients MP et montre que la sévérité de l’histoire de tabagisme est associée à un fonctionnement cognitif global inférieur, même chez les patients ayant cessé de fumer, et ce, indépendamment de l’âge et du niveau d’éducation. Le Chapitre 4 présente une étude empirique basée sur la banque de données longitudinale du Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), et conclut que le nombre d’années avec un diagnostic d’hypertension artérielle ainsi qu’une pression différentielle élevée ont des effets délétères sur les mesures de mémoire épisodique et de fluidité verbale sémantique. Le Chapitre 5 détaille la dernière étude empirique de la thèse et expose les effets dommageables du fardeau vasculaire total sur les fonctions exécutives et la mémoire épisodique, à la fois dans un groupe de patients MP et un groupe de participants contrôles. Enfin, le Chapitre 6 se veut une synthèse, une mise à jour et une réflexion critique des résultats obtenus dans le cadre des travaux de cette thèse. / Vascular risk factors (VRFs) such as hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia and smoking are important risk factors for cognitive impairment, psychiatric disorders and dementia in otherwise healthy older adults. However, there is little knowledge about the influence of cerebrovascular diseases and VRFs on cognition in idiopathic Parkinson's disease (PD). Cognitive impairment and dementia are an important part of the clinical presentation of PD and have a considerable impact on the quality of life of the patients and their caregivers. Therefore, it is crucial to identify potential risk factors for neuropsychological disorders in PD. VRFs offer many possibilities for intervention in clinical settings, since they can be modified and treated. Thus, the main objectives of this dissertation were to study whether VRFs contribute to cognitive impairment and dementia associated with PD, and if so, to specify the neuropsychological profile of MP patients with VRFs. The dissertation is divided into six chapters, each addressing a particular objective. Chapter 1 introduces the main concepts of the problem and presents the specific challenges of the study of the neurocognitive consequences of VRFs in the specific context of PD pathology and treatment. Chapter 2 is a systematic and critical review of the literature that presents the current knowledge on this issue, in addition to identifying and discussing the limits of the previous studies to guide the subsequent work of this dissertation. Chapter 3 presents a cross-sectional analysis including 139 PD patients that shows that the severity of smoking history is associated with lower global cognitive functioning, even in patients who quit smoking, and regardless of age and level of education. Chapter 4 presents an empirical study based on the longitudinal database of the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), and concludes that the number of years with a diagnosis of hypertension and high pulse pressure have deleterious effects on measures of episodic memory and semantic fluency. Chapter 5 presents the last empirical study of this dissertation and shows that a higher vascular burden is independently associated with worse performance on executive functions and episodic memory, both in a group of PD patients and a group of otherwise healthy controls. Finally, Chapter 6 presents a summary, an update and a critical discussion of the results obtained over the last five years.

L'objectif général de cette thèse consistait à étudier le phénomène de la résistance aux soins (RAS) d'hygiène, tel que manifesté par des résidents de centres d'hébergement atteints de démence. Deux objectifs spécifiques ont été abordés dans la thèse : 1) étudier l'impact des comportements des soignants sur la RAS et la collaboration de résidents atteints de démence selon une perspective interactionnelle, et ce dans le contexte des soins d'hygiène quotidiens, et 2) confirmer l'existence et décrire, le cas échéant, la présentation temporelle en escalade des comportements de RAS chez ces résidents. Les deux études constituant le corps de la thèse sont fondées sur une méthodologie d'observation systématique assistée par vidéo. Les données, provenant de 240 soins d'hygiène colligés auprès de huit résidents de centre d'hébergement, ont été analysées à partir d'une stratégie d'analyse séquentielle. Les résultats du premier volet de la thèse indiquent que plusieurs comportements émis par les soignants lors des soins d'hygiène quotidiens sont associés au déclenchement des comportements de RAS chez les résidents. Toutefois, l'impact de leurs comportements dépend des comportements préalablement émis par les résidents dans l'interaction en cours. Ainsi, les comportements des soignants n'ont pas le même impact selon que le résident manifeste déjà de la résistance, de la collaboration ou aucun comportement particulier. De plus, le niveau d'atteintes langagières des résidents influencerait l'impact des consignes émises par les soignants; celles-ci pouvant être associées à de la résistance ou de la collaboration selon les habiletés de communication résiduelles des résidents. Dans le deuxième volet de la thèse, les résultats confirment l'existence d'une escalade des manifestations de RAS chez les résidents souffrant de démence. Une description de la présentation temporelle du phénomène est issue des résultats, et indique que la RAS tend d'abord à se manifester sous forme de résistance verbale, puis de résistance physique passive, suivie de manifestations de résistance physique active, pour ensuite escalader vers de la résistance verbale agressive et finalement culminer en résistance physique agressive. Les résultats de cette thèse ajoutent un apport considérable à notre compréhension de la problématique et plusieurs implications théoriques et cliniques pertinentes émanent des conclusions. Des retombées méthodologiques sont également abordées.