Les démences représentent un enjeu majeur de santé publique. Les carences organisationnelles de notre système de santé ne garantissent pas la qualité et la cohérence du parcours de soins des malades et de leurs familles. Le plan national Alzheimer 2008-2012 a introduit de nouveaux dispositifs ayant pour objectifs de mieux prendre en compte les besoins des malades et des familles et de mettre en place des offres adaptées. L’objectif général de cette thèse était d’étudier la prise en charge des démences en s'intéressant à la fois à une prise en charge pouvant être qualifiée d'optimale (le case management) et à la prise en charge effective en pratique courante. Dans une première partie, nous avons donc étudié l’efficacité du case management dans la démence et caractérisé les conditions d’optimisation de ce modèle de soins collaboratifs. Tout d’abord, nous nous sommes intéressés aux conditions d’efficacité dans un domaine où le niveau de preuve était élevé (le diabète) puis nous avons cherché à caractériser les points saillants pouvant conditionner l’efficacité du case management dans la démence. Quelques essais contrôlés randomisés de case management rapportent des résultats encourageants dans la démence sur des critères cliniques (troubles du comportement du malade, qualité de vie ou fardeau de l’aidant) ou sur l’institutionnalisation. L’efficacité est démontrée principalement auprès de patients inclus à des stades plutôt modérés. L’efficacité d’une intervention préventive dès le diagnostic est inconnue et mérite d’être testée. C’est pourquoi l’essai AIDALZ a été envisagé et est actuellement mené auprès de déments nouvellement diagnostiqués. Dans une deuxième partie, nous avons étudié la prise en charge telle qu'elle est actuellement réalisée en France. Nous avons d'abord décrit cette prise en charge et analysé les déterminants d’un recours aux soins dès le début de la maladie. Puis nous avons évalué les bénéfices de ce recours aux soins sur la survie des déments. Les différentes analyses de survie menées n’ont pas démontré de bénéfice d’un recours aux soins dès le début de la maladie chez des déments incidents des cohortes populationnelles des 3 Cités et de PAQUID. Ce travail témoigne de la difficulté de prendre en compte tous les facteurs pouvant influer sur l’accès aux soins et/ou sur la survie dans des études observationnelles. De nouvelles recherches doivent être menées pour étudier les bénéfices d’un diagnostic dès le début de la maladie sur des indicateurs variés du pronostic. Des essais d’intervention seraient nécessaires pour évaluer plus précisément l’intérêt du diagnostic et de la prise en charge dans la démence. / Dementia represents a major public health issue. The organisational carencies of our health system do not guarantee the quality of the care channels for patients and families. The national Alzheimer plan 2008-2012 has introduced new health facilities whose objectives are to better take into account patients and families needs and to implement tailored care. The main aim of this thesis was to evaluate care of demented patients, both optimal care (the case management) and usual care. In the first part we studied case management effectiveness and delineated conditions to optimize the effectiveness of this collaborative model of care. Firstly, we concentrated our attention on effectiveness conditions in diabetes and we studied case management in dementia. Some randomized controlled trials of case management reported promising impacts on clinical criteria (patient’s behavioural troubles, caregiver burden or quality of life) or patient’s institutionalization. Case management effectiveness is reported mainly for patients at moderate stages. The effectiveness of a preventive intervention early in the disease process is unknown, but it deserves further investigation; that is why, the AIDALZ trial has been planned and is currently under way. In a second part, we studied the real care of demented patients in France. We firstly described the care and analysed the determinants of an early recourse to care for incident dementia patients. Then, we evaluated the benefits of recourse to care at the onset of dementia on survival. The different survival analyses performed did not report any benefit of an early recourse to care on incident dementia patients from the PAQUID or the 3 City population-based cohorts. These findings underlie the difficulties to take into account factors interfering with recourse to care and/or survival in observational studies. Further studies should be planned to investigate the benefits of early dementia diagnosis on various prognostic indicators. Intervention trials would be necessary to conclude on the relevance of early diagnosis in dementia.

L’hypertension artérielle (HTA) est considérée comme un facteur de risque modifiable de démence. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à différents aspects du traitement de l’HTA indépendamment de la réduction de pression artérielle : d’une part aux effets des différentes classes d’antihypertenseurs sur le déclin cognitif et l’incidence de démence, en réalisant une méta-analyse en réseau ; et, d’autre part, sur la variabilité depression artérielle (PA), qui pourrait être impliquée dans la relation délétère entre l’HTA et la cognition, à partir d’une cohorte de sujets hypertendus traités. Nous avons également étudié le rôle de l’HTA dans la relation entre le syndrome métabolique et les troubles cognitifs, à partir d’une cohorte de patients avec facteurs de risque vasculaires. Nos résultats confirment la prévention de démence avec les antihypertenseurs et soutiennent l’hypothèse de bénéfices cognitifs supérieurs avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs, mais, ils suggèrent que la variabilité de pression artérielle ne constitue pas un mécanisme principal à l’origine de ces différences, puisque les inhibiteurs calciques offrent la meilleure réduction de variabilité de PA. Nos résultats ne supportent pas le rôle du syndrome métabolique en tant que tel dans le déclin cognitif, mais de celui de l’HTA et du diabète. L’ensemble de ces résultats démontrent qu’une approche multifactorielle doit être considérée dans le traitement de l’HTA, et offrent des perspectives dans le choix du traitement antihypertenseur pour prévenir le fardeau de la démence. / Hypertension is considered a modifiable risk factor of dementia. In this context, we studied different aspects of the treatment of hypertension independantly from the blood pressure reduction. We compared the effects of the different antihypertensive drug classes, on cognitive decline and incidence of dementia in a network meta-analysis on the one hand, and on short-term blood pressure variability, which is suspected to be related to cognitive decline,in a cohort of treated hypertensive patients, on the other hand. We also studied the contribution of hypertension in the relationship between metabolic syndrome and cognitive impairment, in a cohort of patients with vascular risk factors. Our results confirmed the benefits of antihypertensive treatment in the prevention of incident dementia, and support the hypothesis of superior benefits with angiotensin receptor blockers compared to the other drug classes. Our finding of calcium channel blockers being the class providing the lowest blood pressure variability does not support blood pressure variability being a primary mechanism involved in the differential effects of antihypertensive drug classes on cognition. We demonstrated that hypertension and diabetes, rather thanmetabolic syndrome in itself, were related to cognitive impairment. Overall, our results highlight the need to consider a multifactorial approach in hypertensiontreatment, and provide perspectives regarding the choice of antihypertensive treatment to prevent the burden of dementia.

La conscience des troubles a un impact important sur la vie quotidienne des personnesatteintes de démence et de leurs proches. Bien qu’il s’agisse d’un élément problématique dans leparcours de soin, un consensus autour des facteurs responsables et de la variation de saprésentation n’a pas pu être établi. Cette thèse cherche à identifier les caractéristiques et lesmécanismes de la conscience des troubles en lien avec la symptomatologie démentielle : lestroubles cognitifs, affectifs et d’autonomie. L’anosognosie est évaluée spécifiquement grâce à laméthode des écarts entre des mesures issues d’auto-évaluations (prédictions de performances etestimations personnelles) et celles issues d’hétéro-évaluations (tests objectifs et proches-aidants).Une première étude avait pour objectif d’expliciter la nature de l’anosognosie cognitive et savariabilité selon le stade de la maladie d’Alzheimer. L’anosognosie pour le fonctionnementcognitif global ainsi que pour tous les processus évalués au travers de la Dementia Rating Scale(DRS) augmente avec la sévérité de la démence. A contrario, l’anosognosie des troubles mnésiquesne suit pas la dégradation cognitive, créant un clivage avec la conscience des troubles des autresprocessus cognitifs. Ces résultats confirment l’hétérogénéité de l’anosognosie et sa variabilitéselon le stade de la maladie. Des outils objectivant des processus plus purs permettraient despécifier les liens entre troubles cognitifs et anosognosie ce que nous avons réalisé dans unedeuxième étude. Des facteurs cognitifs (tests neuropsychologiques) et non cognitifs (anxiété,indépendance fonctionnelle) sont corrélés significativement à tous les scores d’anosognosiecognitive. Chaque score d’anosognosie est prédit par un ensemble de variables qui lui estspécifique : trois scores par un modèle de régression purement cognitif et un score incluant desfacteurs cognitifs et non cognitifs. Nos résultats mettent en évidence le rôle majeur d’un déficitdysexécutif et l’implication de variables non cognitives, confirmant le caractère multifactoriel del’anosognosie. Enfin, une troisième étude investiguait l’anosognosie concernant la perte d’indépendancefonctionnelle via l’échelle ADL. L’intensité de l’anosognosie était significativement comparableentre les groupes vivant à domicile et en EHPAD. La sévérité des troubles cognitifs n’expliquepas directement la présence de cette forme d’anosognosie. De plus, les sous-dimensions del’échelle ADL sont affectées différemment par l’anosognosie, certaines étant préservées etd’autres non. Ces résultats soutiennent l’idée que l’anosognosie est un phénomène à la foismultidimensionnel qui existe hors de la sphère cognitive, et hétérogène qui varie d’une sousdimensionà une autre.Ces travaux vont dans le sens d’une hétérogénéité de l’anosognosie et ce quels que soientl’objet de conscience ou les stades de la démence considérés. L’influence de variables cognitiveset non cognitives suggère une étude plus systématique de leurs rôles respectifs et la nécessitéd’étudier l’anosognosie dans une perspective exhaustive. La conception en tant que phénomènede la conscience de soi en neurologie sera questionnée, puis préférée à celle de symptôme, autravers d’une nouvelle modélisation. Envisager l’anosognosie comme un déficit d’une partie duSelf offre des pistes de remédiation grâce aux éléments non altérés du Self mais également lapossibilité de considérer chaque personne comme un être conscient et en capacité d’agir face à sa maladie. / Awareness of deficits has a significant impact on the daily lives of people with dementia andtheir relatives. While it represents a problematic element in patients’ care path,there is still noconsensus as to its etiological factors and the variability in its presentation. This thesis aims toidentify the cognitive, affective and autonomic mechanisms associated with disorder awarenessimpairment in dementia. This thesis seeks to identify the characteristics and disorder awarenessmechanisms related to the dementia symptomatology: cognitive, affective and autonomicdisorders. Anosognosia is evaluated using the discrepancies method between measurements takenfrom self-assessment (performance predictions and personal estimates) and hetero-evaluationsscales (objective and caregiver tests).A first study aimed to explain the nature of cognitive anosognosia and its variability accordingto Alzheimer's disease stage. Anosognosia for overall cognitive functioning as well as for allprocesses evaluated through the Dementia Rating Scale (DRS) increases with the severity ofdementia. Conversely, anosognosia of memory disorders did not follow cognitive degradation,creating a cleavage with the anosognosia of other cognitive processes. These results confirm theheterogeneity of anosognosia and its variability according to the stage of the disease.The links between cognitive disorders and anosognosia were then quantified in a secondstudy. Cognitive (neuropsychological tests) and non-cognitive factors (anxiety, functionalindependence) turned out to be significantly correlated with all cognitive anosognosia scores.Each anosognosia score was predicted by a specific set of variables: three scores by a purelycognitive regression model and one score by cognitive and non-cognitive factors. Our resultshighlight the major role of dysexecutive deficits and the involvement of non-cognitive variables,confirming anosognosia’s multifactorial character. Finally, a third study investigated anosognosia for the loss of functional independence usingthe ADL scale. The intensity of anosognosia was significantly comparable between the groupsliving at home and in nursing homes. The severity of cognitive disorders did not directly explainthe presence of this form of anosognosia. Additionally, the ADL scale's sub-dimensions weredifferentially affected by anosognosia, some being preserved while others were not. These resultssupport the idea that anosognosia is a multidimensional and heterogeneous phenomenon thatexists outside of the cognitive sphere, and which varies from one subdimension to another.This work suggests that anosognosia is a heterogeneous construct irrespective of the object ofconsciousness or stages of dementia. The influence of cognitive and non-cognitive variablespoints to the need for a more systematic study of their respective roles and the need to studyanosognosia from comprehensive perspective. Anosognosia as self-awareness’ phenomenon inneurology is discussed and a new modelling strategy is proposed to assess its advantages over asymptom-based framework. Considering anosognosia as a deficit of parts of the Self points topossible remedial paths through the unimpaired elements of the Self but also to the possibility ofconsidering each person as a conscious being capable of acting in the face of his disease.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

Mieux connaitre le pronostic de la démence peut aider à anticiper la prise en charge de la maladie. Au niveau individuel, le besoin d’obtenir de l’information sur les évolutions possibles de la maladie est la première attente des aidants. Au niveau sociétal, d’un point de vue santé publique, il semble nécessaire que les politiques de santé puissent anticiper les besoins en matière de prise en charge, d’aide à domicile, de structure d’accueil, d’équipes spécialisées, de gestionnaires de cas pour les cas complexes. L’objectif général de cette thèse était d’étudier le pronostic des sujets atteints de démence pour améliorer la prise en charge des malades atteints de maladie d’Alzheimer ou de syndromes apparentés. Les travaux de cette thèse ont été réalisés à partir des cas incidents de démence de deux cohortes en population : la cohorte Paquid (Personnes Agées QUID) et la cohorte des Trois Cités. Dans une première partie, nous avons étudié le pronostic de la survie. Globalement, il semble difficile de prédire le décès à partir de facteurs pronostiques seulement liés à la démence. Les décès dans la démence peuvent être liés à la démence elle-même mais aussi à d’autres causes non liées à la démence et sont donc difficiles à prédire. Dans une deuxième partie nous nous sommes intéressés au pronostic des capacités fonctionnelles. Peu de littérature existe sur l’évolution et le pronostic des capacités fonctionnelles. Nous avons montré une hiérarchie de l’atteinte des activités de bases de la vie quotidienne chez les sujets déments avec une atteinte dans un premier temps de la toilette ou de l’habillage puis dans un deuxième temps de la locomotion ou de l’alimentation. D’un point du vue pragmatique, étudier le passage vers l’incapacité à la toilette ou à l’habillage a un réel intérêt pour améliorer la prise en charge des patients. Les facteurs pronostiques indépendants de la survenue d’une incapacité à la toilette ou à l’habillage ajustés sur le risque de décès étaient : un âge supérieur à 80 ans au moment du diagnostic de démence, un diagnostic de démence vasculaire, l’atteinte de trois ou quatre activités sur l’échelle des quatre IADL de Lawton et une santé subjective mauvaise ou très mauvaise au moment du diagnostic de démence. Les travaux de cette thèse nous ont permis de mieux connaitre l’évolution des capacités fonctionnelles dans la démence. Toutefois, il est difficile de prédire l’évolution de la maladie, la démence étant une maladie multi-factorielle pour laquelle il existe une variabilité interindividuelle très importante concernant la progression de la maladie. / A better understanding of the prognosis of dementia could help to provide appropriate care in the disease. At individual level, the need to obtain information on the possible evolution of the disease is caregivers’ prime expectation. At societal level and from a public health point of view, it seems necessary that health policies anticipate needs in care, home care, case managers... The general objective of this thesis was to study the prognosis of dementia to improve the care of patients with Alzheimer's disease or related disorders. We worked from incident cases of dementia of two population-based, long-term cohort studies: Paquid (Personnes Agées QUID) cohort and the Three Cities. First, we studied survival prognosis. Overall, it seems difficult to predict death from only prognostic factors related to dementia. The death in dementia may be linked to dementia itself but also to other factors non-related to dementia and therefore difficult to predict. Secondly, we studied the prognosis of functional abilities. Few literature exists on the functional evolution in dementia. We identified a perfect hierarchy in the sequence of occurrence of total disability in 4 basic activities of daily living: bathing and/or dressing, followed by transferring and/or feeding. From a pragmatic point of view, characterizing the dependency in bathing or dressing is crucial to improve care in dementia. The independent prognosis factors on bathing and dressing disabilities occurrence, adjusted on death risk were: age greater than 80 years at time of diagnosis of dementia, a diagnosis of vascular dementia, disabilities in three or four activities out of the four IADL scale of Lawton and poor or very poor subjective health at time of diagnosis of dementia. Based on this thesis, we have a gained a better knowledge of the evolution of functional abilities in dementia. However, it is difficult to predict the course of the disease; dementia being a multifactorial disease for which there is a very high interindividual variability on the progression of the disease.

Le nombre croissant de cas de démence chez les personnes âgées attire l’attention de nombreux chercheurs de différentes disciplines. Diverses solutions non médicamenteuses ont été proposées dans lesquelles la stimulation cognitive prend place parmi les choix possibles. D’ailleurs, les jeux vidéo ont été impliqués dans de nombreux projets de santé comme soutien privilégié pour étendre et résoudre les limites des traitements non médicamenteux. Cependant, l’utilisation du jeu vidéo pour les personnes âgées avec la démence pendant une longue période est considérée comme une activité difficile. Ils n’ont pas les mêmes expériences de jeu que la jeune génération et ne peuvent pas utiliser activement et indépendamment cet outil en raison des troubles cognitifs et de la mémoire causés par la maladie. Dans cette thèse, une approche est proposée avec le but de maintenir l’engagement des personnes âgées avec la démence en interagissant avec les jeux vidéo. Cette approche vise à fournir dynamiquement les interactions appropriées aux utilisateurs en fonction de la situation courante définie par leurs activités physiques et leurs activités de jeu. Un système de support est développé pour valider l’approche à travers 3 expériences réalisées avec des participants recrutés via le centre de mémoire. Les résultats montrent que: 1) les personnes âgées atteintes de démence peuvent interagir successivement avec le système proposé 2) leur performance du jeu est maintenue, 3) l’efficacité du système de support est similaire à celle d’un thérapeute. Les futurs travaux visent à tester le système de support à domicile pendant de longues périodes avec des personnes âgées souffrant démence. / Recently, the world witnesses an increasing number of the dementia cases in the older population, which causes an important impact in the society. This phenomenon attracts the attention of many researchers in multi-disciplines. Various socio-medical non-drug solutions have been proposed in which cognitive stimulation takes a place among the possible choices. In parallel, video games have been involved in many healthcare projects as privileged support for both extending and solving the limits of non-drug treatments. However, using video game for older adults with dementia in long period of time is considered as a difficult activity. They do not have the same gaming experiences as the young generation and cannot use actively and independently this tool because of memory and cognitive troubles caused by the disease. In this thesis, an approach with the purpose of maintaining the engagement of older adults with dementia while playing video game is proposed. This approach aims to provide dynamically the appropriate interactions to the users based on the current situation encompassing their physical activities and game activities. A support system is developed for validating the approach throughout 3 experiments with participants recruited from the memory center. The results show that : 1) older adults with dementia can interact successfully with the support system, 2) their game performance (playing time, accuracy rate, learning effect) is maintained, 3) the effectiveness of the support system is similar to the one of a therapist. Future work aims at testing the support system at home for long periods of time with older adults with dementia.

Résumé : La répétition de l’hexanucléotide GGGGCC est le facteur génétique le plus présent chez les patients atteints de démence fronto-temporale (DFT) et de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Elle apparait au niveau du cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9orf72). D’une part, la DFT se caractérise par des troubles de la personnalité, du langage et du comportement causés principalement par une dégénérescence de neurones corticaux, thalamiques, hippocampiques et cérébelleux. D’autre part, les patients SLA sont atteints de paralysie des muscles squelettiques causée par la mort de motoneurones au niveau de la moelle épinière et du système moteur central. Ces deux pathologies partagent de nombreuses caractéristiques cliniques et génétiques, suggérant qu’il existe des mécanismes communs entre elles.D’abondantes inclusions cytoplasmiques de protéines issues de la traduction des ARN d’hexanucléotides ont été retrouvées dans le cerveau de patients décédés de SLA et de DFT. On appelle ces polypeptides : Protéines à Répétitions de Dipeptides (PRD), car ils ne sont composés que d’une suite de deux résidus : glycine-alanine (GA), glycine-proline (GP), glycine-arginine (GR), proline-arginine (PR) et proline-alanine (PA). La toxicité de ces PRD a été mise en évidence dans des modèles cellulaires, chez la drosophile mais aussi la souris. Cependant, peu d’études se sont concentrées sur la caractérisation biochimique de ces PRD.Le travail de cette thèse a consisté en la production et la caractérisation in vitro de PRD. J’ai réalisé la caractérisation biochimique de ces protéines et étudié leur capacité à s’auto-assembler au sein de l’équipe « Repliement des protéines in vitro et maladies conformationnelles » dirigée par Ronald Melki. Les PRD recombinants poly-GA, poly-PA et poly-GP ont été produits. Nous avons déterminé les conditions in vitro dans lesquelles ces protéines s’assemblaient. La morphologie des agrégats a été étudiée par microscopie électronique, tandis que la structure des protéines a été déterminée par spectromètre de dichroïsme circulaire pour la forme monomérique et par spectroscopie à infrarouge pour les assemblages.La toxicité, la propagation et la capacité de ces PRD à être internalisé sont testées dans des modèles cellulaires en collaboration avec l’équipe du Pr. Mimoun Azzouz de l’Université de Sheffield. / Abstract : The most common genetic factor between familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) is the repetition of (GGGGCC)n in the open reading frame 72 of chromosome 9 (C9orf72). FTD is characterized by personality, behavior and language disorders due to neuronal degeneration in the cortex, thalamus, hippocampus and cerebellum. ALS patients, on the other hand, exhibit motor symptoms primarily consisting of paralysis of the skeletal muscles caused by motoneuronal loss in the spinal cord and the central motor system. These pathologies have significant genetic and clinic overlaps suggesting common mechanisms.Large amounts of cytoplasmic inclusions of the Dipeptide Repeat Proteins (DRP), translated from C9orf72 RNA, were found in brains of patients who died from ALS or FTD.These proteins are constituted of repetitions of Dipeptides : glycine-alanine (poly-GA), glycine-proline (poly-GP), glycine-arginine (poly-GR), proline-arginine (poly-PR) and proline-alanine (poly-PA). The toxicity of the aggregated DRP has been shown in various cellular models as well as in drosophila and mice. Nevertheless, few studies have described the biochemistry of the DRP. The aim of my thesis is the in vitro caracterization of the DRP. I have characterized the biochemistry of these proteins and in particular their self-assembly abilities in Ronald Melki’s team « Proteins folding and conformational diseases ».Recombinant DRP of different lengths and nature have been produced to determined the in vitro conditions in which they assemble. The morphology of the related aggregates has been studied by transmission electron microscopy. Structure informations of DPR were obtained with Circular Dichroïsm spectrometry for monomers and Infrared spectroscopy for assemblies. Lastly, the toxicity and internalization abilities of these proteins and their assemblies are tested on culture cells in collaboration with Pr. Mimoun Azzouz of the University of Sheffield.

Les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) sont fréquents et occasionnent des répercussions importantes. Les interventions non pharmacologiques (INP) ont démontré leur efficacité pour la prise en charge des SCPD. Cependant, le recours au traitement pharmacologique, soit aux antipsychotiques (AP), demeure omniprésent. Cette étude rétrospective vise à observer si un programme de mentorat infirmier comportant des INP pour la gestion des SCPD a été associé à un changement significatif de l’usage d’AP chez les personnes atteintes de trouble neurocognitif majeur vivant dans différents milieux de vie. Les interventions du programme de mentorat du Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec sont appuyées par le modèle infirmier sur les besoins compromis d’Algase. Les résultats issus des données récoltés auprès des dossiers de 134 personnes âgées ayant bénéficié du programme de mentorat démontrent que les interventions non pharmacologiques réduisaient de façon significative les SCPD. Toutefois, l’usage des AP demeurait présent et peu changé malgré les recommandations infirmières de l’équipe de mentorat visant une réduction des AP. Des analyses de sensibilité montrent une réduction d’usage des AP de 10% chez les patients pour lesquels les INP ont été efficaces. Les données recueillies auprès de trois mentors au moyen d'un questionnaire en ligne ont permis d’identifier des facteurs facilitant et des obstacles à l’acceptation des recommandations infirmières en lien avec les AP. Ces résultats amènent à recommander un partenariat infirmière-pharmacien pour mieux conseiller les médecins sur des modifications du profil pharmacologique. / Behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) are common and have significant implications. Non-pharmacological interventions (NPIs) have been shown to be effective in the management of BPSD. However, the use of antipsychotics (APs) remains ubiquitous. This retrospective study aimed to examine whether a nurse mentoring program promoting NPIs for BPSD management had a significant association with the use of APs use in seniors with major neurocognitive disorders residing in different living arrangements. The NPIs were based on the Algase Wandering Scale (AWS). Results from data obtained from the files of 134 seniors having received the mentoring propgram demonstrate that NPIs significantly reduced BPSD. However, the use of APs remained wide-spread despite the nursing recommendations of the mentoring team of the Center of Excellence on Aging in Quebec (CEVQ). Nonetheless, a 10% reduction in the use of APs has been observed among patients for which the NPIs were effective. In addition, data collected from three mentors via an online questionnaire identified facilitators and barriers to acceptance of nursing recommendations related to APs. These results lead to the recommendation of a nurse-pharmacist partnership to advice physicians on medication changes in the pharmacological profile of these vulnerable seniors.

Les personnes atteintes de démence sévère, résidant dans un centre d’hébergement et de soins de longue durée (CHSLD) et approchant la fin de leur vie, ne reçoivent pas systématiquement des soins palliatifs, malgré que ce niveau de soins soit le plus approprié. La plupart de ces personnes reçoivent également un grand nombre de médicaments dont les effets indésirables peuvent contribuer à des souffrances évitables. Une approche axée sur les soins palliatifs serait possiblement associée à une réduction de la charge médicamenteuse et, du même coup, à une prescription plus appropriée. Les objectifs de ce projet de recherche étaient de décrire l’usage des médicaments chez les résidents atteints de démence sévère en CHSLD, de comparer leur usage de médicaments à des critères de pertinence et d’évaluer si la mise en œuvre d'une approche axée sur les soins palliatifs était associée aux médicaments prescrits. Cette étude décrit l’usage des médicaments chez 215 sujets atteints de démence sévère et en fin de vie qui ont participé à une étude d’intervention quasi expérimentale menée dans quatre CHSLD du Québec sur la mise en œuvre d'une approche axée sur les soins palliatifs. L’utilisation des médicaments a été comparée à trois listes de critères pertinents publiés, soit ceux de Holmes, Rancourt et Kröger, en utilisant des statistiques descriptives. Les analyses sur l’usage de 412 médicaments différents chez 120 sujets du groupe expérimental et 95 sujets du groupe témoin ont montré que cette approche axée sur les soins palliatifs n’est pas associée à une prescription plus appropriée des médicaments chez ces personnes particulièrement vulnérables. / Individuals with severe dementia in long-term care facilities (LTCFs) near the end of life do not systematically receive palliative care, although this would be the appropriate care level. Most of these people also receive large numbers of medications, and prescribing for them is often challenging. Implementing a palliative care approach may be an important step towards more appropriate medication use. The objectives of this research project were to describe medication use in LTCF residents with severe dementia, to compare this use to criteria of appropriateness, and to assess whether implementation of a palliative care approach was associated with medication prescribing. This study describes medication use in 215 LTCF residents with severe dementia near the end of life who participated in a quasi-experimental clinical trial on the implementation of a palliative care approach in four LTCFs in Quebec province. Using descriptive statistics, medication use has been compared to three sets of published criteria on appropriateness including those of Holmes, Rancourt and Kröger. Analysis on the use of 412 different medications on 120 subjects in the experimental LTCF and 95 subjects in the control LTCF showed that the palliative care approach was not associated with changes in medication prescribing for these particularly vulnerable individuals.

La dépression compliquant la démence est un trouble sous-diagnostiqué, ces deux diagnostics étant étroitement liés. Cette étude transversale a évalué la prévalence de la dépression chez les patients en centre d’hébergement souffrant de démence, et la sensibilité de la détection de ce trouble par les équipes traitantes en première ligne. Le profil clinique était obtenu à l’aide de l’échelle de la dépression dans la démence de Cornell, l’inventaire neuropsychiatrique, une entrevue clinique structurée pour le DSM-IV, l’échelle de la qualité de vie dans la maladie d’Alzheimer et l’examen de Folstein. Parmi les 116 sujets de l’étude, 17 cas de dépression furent identifiés, dont 7 détectés par l’équipe traitante. Les sujets déprimés avaient une qualité de vie inférieure, et leurs soignants plus de détresse. Ainsi, la dépression compliquant la démence chez les patients en centre d’hébergement demeure un trouble peu diagnostiqué, à l’impact négatif sur la qualité de vie des patients. / Depression is an underdiagnosed complication of dementia, both disorders sharing some manifestations. The aim of this cross-sectional observational study was to examine the prevalence of depression among nursing home residents suffering from dementia, and to evaluate the sensitivity of detection of this disorder by the primary care team. Clinical profiles were assessed using the Cornell Scale for Depression in Dementia, the Structured Clinical Interview for DSM-IV, the Neuropsychiatric Inventory, the Quality of life in Alzheimer’s Disease Scale and the Mini Mental State Examination. Among 116 residents from 10 nursing homes, 17 cases of depression were diagnosed, from which only 7 had been detected by the clinical staff. Depression cases had a significantly poorer quality of life and a worse score on the NPI-NH distress scale. Overall, this study reveals that depressive syndromes are under-diagnosed in nursing homes residents and have a negative impact on quality of life of patients.