L’activitat de la plasmina és clau en el procés de regeneració muscular després d’una lesió. Aquesta proteasa d’ampli espectre de substrat afavoreix l’eliminació de fibrina i col∙lagen extracel∙lulars, i indueix la migració de cèl∙lules del sistema inflamatori a l’àrea danyada, però no es coneix si afecta a les cèl∙lules musculars directament. Estudis previs del grup han identificat l’alfa‐enolasa com a principal receptor del plasminogen en els mioblasts murins i han determinat que la generació i focalització de l’activitat proteolítica de la plasmina a través d’alfa‐enolasa a la superfície dels mioblasts és clau pel procés de miogènesi i regeneració muscular. En aquesta tesi, inicialment s’ha determinat la unió del plasminogen i de la plasmina a la superfície dels mioblasts murins C2C12 i dels cultius primaris de MPCs (Muscle Precursor Cells), i s’ha confirmat la implicació de l’alfa‐enolasa com a principal receptor del plasminogen involucrat. Per fer‐ho s’ha generat un anticòs específic per la isoforma alfa‐enolasa que inhibeix la seva unió al plasminogen. Els estudis realitzats amb aquest nou anticòs, anomenat MAb872, no només han confirmat l’alfa‐enolasa com a principal receptor involucrat en la unió del plasminogen als mioblasts sinó que han demostrat que la inhibició de la unió alfa‐enolasa/plasminogen impedeix la diferenciació i fusió miogènica dels mioblasts murins in vitro i in vivo. Seguidament, s’ha observat que la presència de plasmina unida a la membrana dels mioblasts a través d’alfa‐enolasa indueix l’activació de les vies MAPK/Erk i PI3K/Akt de forma depenent de la seva activitat proteasa. L’alfa‐enolasa no posseeix un domini transmembrana i es desconeix com es localitza a la membrana plasmàtica. La manca de domini intracel∙lular de l’alfa‐enolasa, suggereix la participació de receptors col∙laboradors per poder transduir la senyal a l’espai intracel∙lular. Entre diversos receptors candidats analitzats, observem indicis de la participació de les integrines β1/β3 i l’activació de la via MAPK/Erk a través de Src i FAK. A nivell cel∙lular, la unió de la plasmina als mioblasts provoca canvis en la reorganització del citoesquelet d’actina afavorint la desadherència del substrat i induint la migració cel∙lular. Alhora s’ha demostrat que l’activació de la via PI3K/Akt en presència de plasmina incrementa la supervivència dels mioblasts en situacions d’estrès cel∙lular. Per altra banda, seguint indicis previs del grup que suggerien la participació de EGFR en el procés miogènic, s’ha analitzat l’expressió de EGFR en el múscul esquelètic d’animals wt i animals distròfics mdx, així com durant el procés de regeneració in vivo i el procés de miogènesi in vitro. Els resultats obtinguts mostren una molt baixa expressió i activació de EGFR en el múscul esquelètic adult i un notable increment després d’una lesió muscular o en un múscul adult distròfic. L’anàlisi in vitro ha permès determinar la participació de EGFR en la proliferació i supervivència dels mioblasts i la pèrdua de l’expressió d’aquest receptor a l’inici del procés miogènic. També s’ha observat que la inhibició de l’activitat tirosina quinasa de EGFR estimula la fusió miogènica obtenint més fibres musculars i de major tamany. Aquests resultats suggereixen la inhibició de EGFR com a possible diana terapèutica per estimular els processos miogènics en situacions patològiques, com és el cas de la distròfia muscular de Duchenne. Estudis preliminars de l’administració de AG1478, inhibidor de l’activitat tirosina quinasa de EGFR, en animals mdx indiquen que AG1478 podria millorar el fenotip distròfic d’aquests animals. / Plasmin activity is necessary for muscle regeneration process after an injury. This broad‐spectrum protease is the major enzyme responsible for the dissolution of fibrin and most of the components of ECM and it also promote and lead the migration of inflammatory cells to injured area. However, it is unknown if it plays also a role in muscle cells directly. Pervious results of the group identified alpha‐enolase as the major plasminogen receptor in murine myoblast. Our group also described alphaenolase dependent generation and focalization of plasmin on the myoblasts surface as an essential event in myogenesis and muscle regeneration process. Firstly, in this thesis we have analyzed the capacity of murine myoblast (C2C12 and primary culture of Muscle Precursor Cells or MPCs) to bind plasminogen and plasmin in an alpha‐enolase dependent way, as well the participation of alpha‐enolase in myogenic process. In order to address this question we generated a monoclonal antibody (MAb872) that inhibits plasminogen binding to alpha‐enolase. The results using this antibody corroborate the role of alpha‐enolase as a major plasminogen receptor in myoblast and confirm the impairment of satellite‐cells‐derived myoblast differentiation and fusion in vitro and in vivo, when alpha‐enolase/plasminogen interaction is abrogated. We further observed plasmin binding to alpha‐enolase induces MAPK/Erk and PI3K/Akt pathways in a plasmin activity dependent way. It is unknown how alphaenolase reaches the membrane as it lacks transmembrane domain. Moreover, the absence of intracellular domain suggests that alpha‐enolase collaborates with other receptors to transduce plasmin‐dependent signaling. Among several receptors, we have identified the participation of integrins β1/β3 in the plasmin‐induced MAPK/Erk signaling upstream Src and FAK in myoblasts. The cellular effect of plasmin binding to alpha‐enolase is the reorganization of actin filaments promoting cellular migration. Moreover plasmin activation of PI3K protects murine myoblast from apoptosis in stress conditions suggesting a protective role of this protease. Other previous results in our group suggested the participation of EGFR in myogenic process as well. To address this hypothesis we have analyzed the expression of EGFR in skeletal muscle from wt mice, dystrophic mdx mice and in cardiotoxininjured mice, as well as during myogenesis in vitro. Our results show a reduced basal expression and activation of EGFR in adult non‐injured muscle but high levels of active EGFR in injured and dystrophic muscle. In vitro analysis has revealed that EGFR participates in proliferation and surviving of non‐diferentiated myoblasts and the inhibition and downregulation of EGFR at the beginning of differentiation process. Moreover, EGFR inhibition with AG1478 induces myoblasts differentiation and fusion generating bigger muscle fibers. These results point the inhibition of EGFR as a therapeutic tool in deficient myogenic process as in dystrophic muscles. Preliminary work administrating AG1478 in mdx mice suggest a possible therapeutic effect of this EGFR inhibitor.

El Balonmano es uno de los deportes de equipo más practicados en Europa, España y Cataluña. Este deporte, presenta valores altos en cuanto a incidencia y riesgo de lesiones. El análisis respecto al patrón de lesiones, incidencia y algunos factores de riesgo, en ocasiones hallan conclusiones controvertidas, y son muy escasos los estudios que analizan ésta problemática en las etapas formativas tomando en consideración el proceso madurativo como un condicionante. Por ello se plantea la presente investigación con un trabajo inicial retrospectivo (primer artículo) durante cinco temporadas sobre el estudio de la epidemiologia de las lesiones del balonmano de elite en las diferentes categorías de edad, comparando los jugadores profesionales con aquellos en etapas formativas. Si bien no se encuentran diferencias significativas en la incidencia lesional por edades ni categorías, si se encuentran diferencias en el patrón lesional: las estructuras más afectadas son tobillo y rodilla y las lesiones musculares son más prevalentes en adultos profesionales y las ligamentarias en jóvenes en formación. Continúa el proyecto con un estudio prospectivo durante dos temporadas consecutivas que generan dos artículos originales: un segundo artículo que forma parte del trabajo principal de ésta tesis y un tercer artículo, complementario, que se incorpora en el anexo. El segundo artículo, analiza las variables de maduración en todas sus variantes respecto a incidencia de lesiones por mil horas de exposición total, y durante entrenamientos o competiciones. Si bien no se detectaron diferencias significativas en la incidencia lesional por categoría de edad o estado madurativo, sí se constatan diferencias significativas durante la competición según la categoría de edad, y durante los entrenamientos según el estado madurativo del jugador. En el tercer artículo, se analiza el rol de la posición de juego en la incidencia de lesiones según sucedan en adultos o jóvenes, y en éstos últimos según sean maduros o inmaduros. No se encontraron diferencias significativas. Sin embargo si se encontró que los jugadores de segunda línea presentaban más problemas de rodilla y en concreto lesiones de cartílago y que los jóvenes inmaduros presentaban un mayor riesgo de sufrir apofisitis. En conclusión parece que el riesgo lesional por horas de exposición no parece ser determinante en el Balonmano, sin embargo el patrón lesional si es diferente por categorías de edades y estados madurativos. Ello debe ser considerado por entrenadores y resto de profesionales implicados, para poder desarrollar programas de entrenamiento y protocolos lesionales preventivos más específicos durante cada etapa de formación hasta la elite del balonmano profesional. / Handball is one of the most popular team sports in Europe, Spain and Catalonia. This sport shows high values for incidence and risk of injuries. The analysis regarding pattern of injuries, incidence, and risk factors, results in controversial findings, and very few studies analyze this problem in the academy period, considering the maturity process as a variable. We proposed this line of research with a first study (retrospective study design). We analyzed the epidemiology of injuries in elite handball in different age categories, comparing the professional and academy players, over five seasons. There was no difference in total injury incidence nor by age nor by category, but we found differences in injury pattern; the most affected parts being ankle and knee, and muscle injuries were more frequent in professional adults, and ligament injuries in youth. This was followed by a prospective study, over two consecutive seasons, which generated two original manuscripts (second and third). The second manuscript being a main part of this thesis, and a third manuscript being incorporated in the annex. The second manuscript analyzes the relationship between maturity stage and injury incidence (per 1000 hours of total exposure, training and match). There is no difference by age category or biological maturity compared to the total injury incidence, but there is a significant difference in competition between injury incidence and age category or during training between injury incidence and biological maturity. The third manuscript, studies the role of playing position and injury incidence in adults versus young people, and in this last group with respect to biological maturity. There is no difference in total injury incidence. However, we found that second line players had more knee problems and specifically cartilage injuries and the immature youth players a higher injury risk of suffering apophyisitis. In conclusion, it seems that the injury risk per exposure hours is not determinant in handball, however the injury pattern is different by age and maturity stage. This should be taken into account by coaches and technical staff when developing training programs and preventive protocols for each formative stage up to professional elite handball

La isquemia miocárdica transmural, producida por oclusión coronaria aguda, genera unos cambios en la actividad eléctrica del corazón, como consecuencia de las alteraciones metabólicas que suceden en los miocardiocitos por la falta de flujo coronario. Estos cambios se manifiestan en el electrocardiograma (ECG) como elevación del segmento ST en las derivaciones enfrentadas al área isquémica, lo que permite realizar una aproximación de la localización de la oclusión arterial coronaria. Adicionalmente puede producirse descenso del segmento ST en las derivaciones alejadas del área isquémica, lo que se conoce como cambios recíprocos. El mecanismo electrofisiológico y las implicaciones clínicas de dichos cambios recíprocos no son bien conocidos. Esta tesis consta de tres trabajos en los que se realiza un análisis traslacional de las alteraciones recíprocas del ECG en el infarto agudo de miocardio producido por oclusión arterial coronaria. La parte experimental se desarrolla en un modelo porcino de isquemia miocárdica. La parte clínica analiza un grupo de pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia primaria. Los resultados de estos trabajos permiten realizar una caracterización electrofisiológica de los cambios recíprocos del segmento ST, al observarse éstos en ausencia de isquemia subendocárdica añadida a distancia, explicándose su presencia por las características de los sistemas de registro del ECG. Asimismo, la integración de los cambios recíprocos junto con las alteraciones directas del segmento ST permite localizar de una manera más precisa la oclusión arterial coronaria, pudiendo validarse los patrones del ECG también en presencia de enfermedad arterial coronaria multivaso. / Transmural myocardial ischemia induced by acute coronary artery occlusion induces electric and metabolic changes in myocardial cells caused by the interruption of coronary blood flow. These changes are recorded in the conventional electrocardiogram (ECG) as ST segment elevation in leads directly related to the ischemic region, and they allow to predict the location of the coronary artery occlusion. In addition, reciprocal ST segment depression could be present in ECG leads overlying distant non ischemic areas. The electrophysiologic mechanism and clinical implications of these reciprocal changes are not well known. This thesis consists of three translational studies which analyze the reciprocal ECG changes in the onset of an acute myocardial infarction due to a coronary artery occlusion. The experimental studies are developed in a porcine model of myocardial ischemia. The clinical study included patients with an acute myocardial infarction submitted to primary coronary reperfusion. Results from these studies allow to get insight into the electrophysiologic characterization of reciprocal ST segment changes, which are not caused by added subendocardial ischemia at a distance, but related to the ECG lead system design. Moreover, the combined analyses of direct and reciprocal ST segment changes predicts more accurately the location of the coronary artery occlusion, being the ECG patterns also valid in patients with multivessel coronary artery disease.

PSYCHOLOGICAL SYMPTOMS IN ANKYLOSING SPONDYLITIS. STUDY OF THEIR PREVALENCE AND DETERMINANTS INTRODUCTION: In recent years the importance of psychological factors in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus has been recognized. However, in Ankylosing Spondylitis (AS) little attention has been paid to these factors; few studies have evaluated the presence of psychological disorders in this disease. OBJECTIVE: To establish the prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with AS and to identify demographic, clinical, analytical, metrological and radiological data that may predict their presence.PATIENTS AND METHODS: Cross-sectional study performed in 160 AS patients attended in accordance with a standard protocol. The following variables were evaluated: age, sex, marital status, educational level, employment status, time of evolution, age of onset, presence of peripheral arthritis, visual analogue scale (VAS) of pain, night pain, disease activity evaluated by patient (VAS), presence of uveitis, previous surgery, comorbidity, smoking habit, BASFI, HAQEA, BASDAI, HLA B27, ESR, RCP, modified Schober test, thoracic expansion, occiput-wall distance, radiological sacroileitis and BASRI of cervical and lumbar spine and hips. Depression was assessed with the adapted Spanish language version of Beck's Depression Inventory (BDI). Scores of 18 or above were taken as representative of depression. Anxiety was assessed by the State Trait Anxiety Inventory (STAI) including the subscales of Trait (T) and State (S). Scores of 8 or above on either subscale were considered to reflect presence of Anxiety symptoms. In the statistical study, we performed a descriptive study and an analytical study including bivariate and multivariate analyses with logistic regression models for qualitative variables and linear regression models for quantitative variables.RESULTS: Symptoms of Depression were found in 23.1% of patients, State Anxiety in 23.1% and Trait Anxiety in 24.4%. BDI and STAI S and T scores were associated with pain, night pain, disease activity evaluated by the patient, BASFI, HAQEA, BASDAI and BASRI in lumbar spine. BDI scores were associated with Anxiety. STAI S scores were also associated with BDI and STAI T and STAI T scores with comorbidity, ERS, Modified Schober's test, BDI and STAI S. In Hierarchical Regression Analysis, BASFI was the only independent variable associated with Depression and Anxiety. Variables included in this analysis explained 26.4% of values for Depression, 24.4% for STAI S and 23.7% for SRAI T.CONCLUSIONS: Psychological symptoms of Depression and Anxiety are frequent in patients with AS and are related fundamentally to activity and functional capacity. The functional capacity observed by BASFI is the only independent determinant of the presence of psychological symptoms. An association was found between symptoms of Depression and symptoms of Anxiety.

The human body is an over-actuated multibody system, as each joint degree of freedom can be controlled by more than one muscle. Usually, optimization techniques are used to solve the muscle force sharing problem, that is, finding out how the resultant joint torque is shared among the muscles spanning that joint. The reduction of muscle force redundancy can be achieved in several ways. Although the strategy followed by the central nervous system (CNS) to activate the muscles is not completely clear, one of the most used hypotheses to overcome this redundancy is to consider that the CNS minimizes a physiological variable. In the first study presented in this thesis, the solution to the muscle force sharing problem was approached by minimizing the sum of squared normalized muscle forces. For this purpose, a weighted cost function was designed to evaluate which muscles were more penalized in a subject with anterior cruciate ligament (ACL) deficiency during walking. The results showed that the cost function that best fitted normalized electromyography signals with muscle activations did not treat all muscles equally. Another way to reduce muscle redundancy is using the idea that muscles are activated synergistically when performing a task. In the second study, a muscle synergy analysis was carried out to compare the muscle activation information at two levels: onset-offset activation patterns and muscle synergy components of a sample of 18 ACL-deficient subjects and a sample of 10 healthy subjects. Some differences were found at both levels, what suggests that ACL-deficient subjects alter the muscle activations of their injured leg to stabilize the joint. Finally, in the third study, muscle synergies were used in a two-step optimization method to predict physiologically consistent muscle and knee contact forces, while calibrating muscle parameters. In the outer level, muscle parameters were calibrated; while, in the inner level, muscle activations were calculated using the current muscle parameters. The results showed that a set of muscle parameters were able to reproduce knee contact forces with high accuracy when knee contact forces were used during the calibration process. This study shows the main differences when these forces are available for calibrating muscle parameters and when they are not. The most important differences in the muscle parameter calibration affected lateral muscles. Therefore, this fact suggests that trials where lateral muscles play a more important role should be used to obtain a better calibration when no contact forces are available. / El cos humà és un sistema multisòlid sobreactuat, ja que cada grau de llibertat pot estar controlat per més d’un múscul. Per resoldre el problema d’indeterminació en el càlcul de les forces musculars, es sol utilitzar un mètode d’optimització. Consisteix en distribuir els moments articulars resultants entre els diferents músculs que actuen a l’articulació, i per tant, estimar la força que aquests realitzen. La reducció de la indeterminació en el càlcul de les forces musculars es pot aconseguir de diferents maneres. Malgrat que l’estratègia que fa servir el sistema nerviós central (SNC) per activar els músculs no es coneix amb exactitud, una de les hipòtesis més utilitzades per solucionar la indeterminació és el fet de considerar que el SNC minimitza una variable fisiològica. El primer estudi presentat en aquesta tesi tractava de resoldre el problema del repartiment muscular minimitzant la suma de les forces musculars normalitzades al quadrat. Per a tal fi, es va utilitzar una funció de cost ponderada per avaluar quins músculs es penalitzen més en la marxa d’un subjecte amb el lligament creuat anterior trencat. Els resultats mostren que la funció de cost que millor aproximava les activacions musculars amb el senyal d’EMG mesurat no tractava tots els músculs per igual. Una altra manera de reduir la indeterminació en el càlcul de les forces muscular és utilitzar la idea que els músculs s’activen sinèrgicament quan l’ésser humà realitza un moviment. En el segon estudi, es presenta una anàlisi de les sinergies musculars que compara la informació de les activacions a dos nivells: en els patrons d’activació-desactivació i en els components de les sinergies musculars d’una mostra de 18 subjectes amb ruptura del lligament creuat i una mostra de 10 subjectes sans. Es van observar diferències als dos nivells, el qual suggereix que els subjectes amb ruptura al lligament creuat alteren les activacions musculars de la seva cama lesionada per tal d’estabilitzar l’articulació lesionada, en aquest cas el genoll. Per últim, en el tercer estudi, es van utilitzar les sinergies musculars junt amb un problema d’optimització de dues etapes per tal de predir les forces musculars i de contacte al genoll de manera fisiològicament consistent, alhora que es calibren els paràmetres musculars. En el nivell exterior de l’optimització, es calibren els paràmetres musculars, mentre que en el nivell interior, es calculen les activacions musculars amb els corresponents paràmetres musculars. Els resultats indiquen que un conjunt de paràmetres musculars pot predir les forces de contacte al genoll amb alta precisió quan es disposa de les forces experimentals de contacte al genoll durant el procés de calibratge. Aquest estudi presenta les diferències entre el cas en què s’utilitzen les forces experimentals de contacte al genoll per calibrar els paràmetres i quan no s’utilitzen. A més, suggereix que si s’utilitzessin captures biomecàniques de moviments on els músculs laterals tinguessin un rol més important que en la marxa, el calibratge dels paràmetres seria més acurat. Per tant, es podrien predir les forces de contacte al genoll amb més precisió quan no es disposa d’aquestes.

Tesi realitzada a l'Institut Català de Ciències Cardiovasculars (ICCC-CSIC) / Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en todo el mundo y representan uno de los desafíos primordiales en la investigación biomédica. La aterosclerosis es causante de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares. Un factor clave en la evolución de la aterosclerosis subclínica hacia un evento isquémico es la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica. No se conocen las causas que producen la rotura de alguna de las placas existentes en el árbol arterial mientras que otras se mantienen estables. Se han observado placas coronarias humanas, asociadas a síndromes coronarios agudos, que presentan una mayor acumulación de neovasos. De hecho, se ha descrito que la angiogénesis dentro de las placas ateroscleróticas puede contribuir a la expansión de la íntima, a la transformación pro-trombótica de las células residentes y a crear un fenotipo de placa hemorrágica inestable. Se han localizado células inflamatorias, especialmente monocitos y macrófagos, en áreas de la placa activamente angiogénicas, así como CEs microvasculares (CEm) dentro del núcleo de una placa aterosclerótica coronaria que expresan altos niveles de FT. El FT es una glicoproteína de membrana, considerado el principal responsable de la cascada de coagulación, que contribuye activamente en la formación de neovasos. Nuestra hipótesis de trabajo es que el FT juega un papel clave en la angiogénesis intraplaca. Creemos que la modulación del FT en las CEs podría regular la capacidad angiogénica de éstas, estimular el reclutamiento de pericitos e inducir la formación de vasos maduros, evitando así las continuas hemorragias, favoreciendo la estabilidad de la placa y disminuyendo los episodios trombóticos. El FT conduce a la formación de vasos sanguíneos por medio de una cascada de señalización. Los resultados obtenidos en esta tesis proponen dos vías de señalización desencadenadas a partir de la expresión de FT en las CEm. Por un lado, FT-Akt-ETS1, que estimulan la formación de neovasos; y por otro, el FT-PAR2-SMAD3 que permite que los vasos sean estables. Además, ambas vías estimulan la expresión de CCL2, una proteína que se secreta al medio e induce el reclutamiento de pericitos y células musculares lisas. La inflamación es uno de los factores más influyentes en la placa aterosclerótica, monocitos y macrófagos ejercen un papel protagonista. Los resultados obtenidos en esta tesis determinan que los monocitos ejercen una función esencial en la angiogénesis, ya que estimulan a las CEm a que expresen FT y formen nuevos vasos por medio de la secreción de la proteína Wnt5a y la activación de una vía de señalización de Wnt no canónica. Además, estos monocitos en estrecho contacto con las CEs van diferenciándose en respuesta a los estímulos angiogénicos. El FT endotelial constituye un estímulo para los monocitos, que responden alterando su fenotipo y expresando marcadores típicamente endoteliales. Este cambio fenotípico de los monocitos sugiere una participación activa en la formación y estabilización de neovasos. De esta manera, los monocitos estimulan a las CEs a expresar FT y formar neovasos. Esta expresión de FT endotelial estimula a los monocitos a expandir la población CD16+ y a expresar características endoteliales. De esta manera se genera un ciclo de retroalimentación positiva donde ambos tipos celulares trabajan para la formación y estabilización de los nuevos vasos formados, con el factor tisular como jugador principal. / Cardiovascular disease is the main cause of death worldwide and it is usually the clinical manifestation of underlying atherosclerosis. Our understanding of atherosclerosis has advanced considerably; however, the factors that contribute to its progression and complication are largely unknown. A key factor in the evolution of subclinical atherosclerosis to an ischemic event is the increased vulnerability of atheromatous plaques. Atherosclerosis is characterized by inflammation and neovascular growth that precipitate plaque rupture and subsequent thrombosis. In fact, inflammation in the vessel wall is now considered to play an essential role in the initiation, progression and final steps of atherosclerosis, namely plaque destabilization and eventually plaque rupture. Increasing evidence shows that high neovessel density in atherosclerotic-plaques is associated with hemorrhagic leaky vessels, unstable plaques and high rate of thrombotic episodes. However the mechanisms responsible for neovessel formation are not understood. It has been described that microvascular endothelial cells (mECs), located in the nuclei of coronary atherosclerosis plaque, express high levels of tissue factor (TF). TF is a transmembrane glycoprotein, considered the main trigger of the coagulation cascade. TF expression has been closely linked to angiogenesis and malignancy. Indeed TF is able to initiate cellular signaling mechanisms leading to alteration in patterns of gene expression. In this study, we hypothesized that TF plays a key role in the angiogenic processes intraplaque. TF upregulates the angiogenic activity of mECs and improves microvessel stabilization. TF signaling may induce the formation of mature new vessels that may prevent continuous hemorrhages and improve plaque stability. TF drives the formation of new capillaries through a signaling cascade. We elucidated two signaling pathways triggered by TF expression in mECs. First, TF through the activation of AKT1 and ERK1/2 induce the activation of ETS1, a transcription factor that promote CCL2 expression. Second, TF forms a complex with factor VII, activates PAR2 and, consequently, the transcription factor SMAD3. SMAD3 presents synergisms with ETS1, and also activates expression of CCL2. CCL2 recruits SMC and pericytes to promote vascular stability. Inflammation is a crucial factor in atherosclerosis plaque formation. We demonstrated that monocytes develop an essential role during angiogenesis, since they stimulate mECs to express TF and to form new vessels through Wnt5a secretion. Wnt5a binds to FZD5 receptors in endothelial membrane and triggers intracellular calcium release and NF-.B activation, through a non-canonical pathway. In addition, monocytes have a tight collaboration with ECs and they response to angiogenic stimuli. Moreover, we have observed that monocytes respond to endothelial TF, developing endothelial properties. Thus, there is a positive feedback cycle generation between monocytes and ECs that promotes the formation and stabilization of new vessels.

En pacients amb Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) la disfunció muscular, tant a nivell dels músculs perifèrics com respiratoris, ha estat estudiada per múltiples grups d’investigació, però les alteracions musculars en els trastorns respiratoris durant el son (Síndrome d’Apnees i Hipopnees del Son -SAHS- i Overlap Syndrome respiratori -OS-) són poc conegudes. Aquesta tesi estudia els canvis inflamatoris i de l’estructura muscular que es produeixen en un dels principals músculs respiratoris en humans, el múscul intercostal extern. Amb aquesta finalitat es descriuen les troballes basals a nivell local en el múscul esmentat, en 43 individus distribuïts en cinc grups diferents als quals s’els hi va practicar una biòpsia muscular intercostal: subjectes sans, obesos sense comorbilitat i pacients amb MPOC, SAHS i OS. Així mateix, s’ha avaluat la resposta inflamatòria i els canvis fenotípics a nivell de l’intercostal extern després de sis mesos de tractament amb Pressió Positiva Contínua a la Via Aèria (CPAP) en els malalts amb SAHS i OS. Una de les principals troballes ha estat la presència de cèl.lules inflamatòries (leucòcits en general i macròfags) a nivell de l’intercostal extern de tots els grups d’individus, essent més nombroses en els pacients afectes de MPOC, SAHS i OS. A més, s’ha evidenciat un component inflamatori subcel.lular en els grups de subjectes amb les tres malalties estudiades. Aquest últim ha estat objectivat estudiant l’expressió gènica, mitjançant la tècnica de la Reacció en Cadena de la Polimerasa amb transcripció inversa en temps real (RCP-RT), a nivell del múscul intercostal de les principals citocines amb propietats pro i antiinflamatòries i els seus receptors, concretament IL-1, IL-6, TNF alfa, receptors de TNF i IL-10. La CPAP sembla tenir un efecte antiinflamatori en els pacients amb trastorns respiratoris durant el son, tot i que l’efecte sobre els mediadors de la inflamació és més pronunciat en els pacients amb SAHS que als OS. Respecte a l’estructura muscular s’han confirmat les dades ja descrites en estudis previs del nostre grup i que mostren un predomini de fibres musculars de tipus I, més resistents a la fatiga, de contracció lenta i amb un metabolisme predominantment aeròbic, en els pacients amb les tres malalties esmentades en situació basal. El tractament amb CPAP sembla revertir aquest predomini de fibres de tipus I al múscul intercostal, amb un major protagonisme de les fibres de tipus II, de contracció ràpida, i capaces de desenvolupar una major força muscular. / En los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) la disfunción muscular ha sido estudiada por múltiples grupos de investigación, tanto a nivel de los músculos periféricos como respiratorios, pero las alteraciones musculares en los trastornos respiratorios durante el sueño (Síndrome de las Apneas e Hipopneas del Sueño -SAHS- i Overlap Syndrome respiratorio -OS-) son poco conocidas. En la presente tesis doctoral se han estudiado los cambios inflamatorios y de la estructura muscular que se producen en uno de los principales músculos respiratorios en humanos, el músculo intercostal externo. Con esta finalidad se describen los hallazgos basales a nivel local, en el mencionado músculo, de 43 individuos distribuidos en cinco grupos diferentes a los que se les practicó una biopsia muscular intercostal: sujetos sanos, obesos sin comorbilidad y pacientes con EPOC, SAHS y OS. Asimismo, se ha evaluado la respuesta inflamatoria y los cambios fenotípicos a nivel del intercostal externo después de seis meses de tratamiento con Presión Positiva Continua en la Vía Aérea (CPAP) en los enfermos con SAHS y OS. Los principales hallazgos han sido la presencia de células inflamatorias (leucocitos en general y macrófagos) a nivel del intercostal externo de todos los individuos estudiados, y el hecho de que existe un mayor número de dichas células en los pacientes afectos de EPOC, SAHS y OS. Además, se ha evidenciado un componente inflamatorio subcelular en los grupos de sujetos pertenecientes a las tres enfermedades estudiadas. Este último se ha objetivado estudiando la expresión génica mediante la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RCP-RT), a nivel del músculo intercostal, de las principales citocinas con propiedades pro y antiinflamatorias y algunos de sus receptores. Más concretamente se han estudiado la IL-1, IL-6, TNF alfa y los receptors de TNF dentro del primer grupo, y la IL-10 como molécula antiinflamatoria. La CPAP parece tener un efecto antiinflamatorio en los pacientes con trastornos respiratorios durante el sueño, aunque el efecto sobre los mediadores de la inflamación es más pronunciado en los pacientes con SAHS que en los OS. Respecto a la estructura muscular, se han confirmado los datos ya descritos en estudios previos por nuestro grupo de investigación, mostrando un predominio de fibras musculares de tipo I, más resistentes a la fatiga, de contracción lenta y de metabolismo predominantemente aerobio, en los pacientes con las tres enfermedades ya comentadas en situación basal. El tratamiento con CPAP parece revertir el predominio de las fibras de tipo I a nivel del intercostal, con un mayor protagonismo de las fibras de tipo II, de contracción rápida, y capaces de desarrollar una mayor fuerza muscular. / Muscle dysfunction, both in peripheral and respiratory muscles, in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients is well known and has been studied by different groups of investigation, but little information has been provided about muscle disturbances in pacients with sleep disordered breathing (Obstructive Sleep Apnea Syndrome -OSAS- and Overlap Syndrome -OS-). In this work we have studied the inflammatory and structural changes observed in one of the most important respiratory muscles in humans, the external intercostal muscle. For this purpose local baseline findings are described in this muscle in 43 subjects that were included in five groups, who underwent a intercostal muscle biopsy: healthy individuals, obese people without comorbidity, and patients with COPD, OSAS and OS. The inflammatory response and phenotypic changes in the intercostal muscle after six months of treatment with Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) were also studied in both groups, patients with OSAS and OS. One of the main findings of this doctoral thesis is the presence of inflammatory cells (leukocytes and macrophages) in the muscle tissue of the external intercostal of all individuals included in the study. Patients with COPD, OSAS and OS have more inflammatory cells in their muscles. Moreover, a subcellular inflammatory response was observed in patients with these three diseases. The gene expression of inflammatory mediators in the intercostal muscles was analyzed using the real time Polymerase Chain Reaction technique (RT-PCR). Local proinflammatory (IL-1, IL-6, TNF alpha) and antiinflammatory (IL-10) cytokines were studied. CPAP treatment seems to have an antiinflammatory effect in patients with sleep disordered breathing, but the impact on the inflammatory mediators is more evident in OSAS subjects. Previous data reported by our investigation group showing a predominance of type I muscle fibers in the external intercostal muscle of patients with COPD, OSAS and OS, before treatment, were confirmed. These muscular type I cells are more resistant to fatigue and are a slow contraction fibers with an aerobic metabolism. CPAP therapy seems to reverse the predominance of type I fibers in the intercostal muscle of these patients. So that, the percentage of type II fibers increases after CPAP treatment, and these are fast contraction fibers that are able to develop a stronger work.

INTRODUCCIÓN:La etiopatogenia de la arteritis temporal (AT) es poco conocida. Estudios epidemiológicos sugieren una perdisposición genética a padecer la enfermedad. Por otro lado, la excelente respuesta clínica al tratamiento con corticosteroides y la frecuente demostración en estos pacientes de anomalías inmunológicas inespecíficas como complejos inmunes circulantes y disminución de linfocitos CD8, entre otras, sugieren la participación de fenómenos de autoinmunidad en su patogenia. En diversas enfermedades autoinmunes, la predisposición genética se relaciona con el Sistema Mayor de Histocompatibilidad o sistema HLA, conjunto de genes cuyos productos participan en la regulación de la respuesta inmune. Estudios recientes sugieren, efectivamente, una elevada prevalencia del antígeno HLA-DR4 en estos pacientes. En este contexto, hemos diseñado un ESTUDIO INMUNOGENÉTICO de cara a profundizar en 1as relaciones de la AT con el SMH y un ESTUDIO INMUMOHISTOQUÍMICO de cara a esclarecer los mecanismos efectores a través de los cuales los fenómenos de autoinmunidad desarrollan la lesión vascular. 1. ESTUDIO INMUNOGENÉTICO1.1. OBJETIVOS. 1.- Determinar la prevalencia de los antígenos de clase I (A, B, C) y de clase II (DE y DQ) del SMH en un grupo de pacientes con AT. 2.- Valorar si alguna de las manifestaciones clínicas de la enfermedad se halla especialmente relacionada con el SMH. 3.- Determinar si la presencia de determinado/s antígeno/s confiere mayor severidad a la enfermedad. 1.2. PACIENTES Y MÉTODOS.- Pacientes. 85 enfermos (17 v. y 48 m.) con diagnóstico histológico de AT, 44 de los cuales sufrían además polimialgia reumática que en 10 casos condicionaba una severa incapacitación. - Grupo control: 200 donantes sanos.- Métodos: Se investigaron los antígenos reconocidos en el "Workshop" de 1984 mediante microlinfocitotoxicidad sobre linfocitos T (antígenos de clase I) y sobre linfocitos B (antígenos de clase II).1.3. RESULTADOSSe observó un aumento significativo de DR4 en los pacientes con AT en relación con el grupo control (40% vs 20%, Pc<0,05). No obstante, la asociación fue más estrecha en los pacientes con PMR (58,8%, Pc<0,001). La frecuencia de DR4 en los pacientes con PMR fue superior a la obtenida en los pacientes sin PMR (18,3%) (P<0,005). DRA estuvo presente en el 88,8% de los pacientes con PMR incapacitante, significativamente más frecuente que en los pacientes con síntomas moderados (41,6%) (P<0,05).Se obtuvo también una disminución en la frecuencia de DR2 en los pacientes con PMR respecto a los sin PMR, pero las diferencias no fueron significativas. Aunque no se obervó un incremento significativo de DR3, la prevalencia de heterozigotos DR3-DR4 fue superior en los pacientes (12%) que en la población control (3.5%) (p<0.01). La frecuencia de DR3-DR4 fue todavía superior en los pacientes con PMR (17,8%). En los pacientes sin PMR, la prevalencia de DR3-DR4 (16,5%) fue similar a la encontrada en la población control (3,5%).1.4. DISCUSION.Nuestros resultados confirmaron en nuestro país la asociación previamente descrita en otros países entre el antígeno DR4 Y la AT. El hallazgo más relevante de nuestro estudio es la constatación de que el antígeno DR4 se asocia principalmente a la existencia de PMR. Este hecho contribuye a clarificar las controvertidas relaciones entre AT y PMR entre los pacientes con AT, únicamente aquellos genéticamente predispuestos desarrollarán PMR. La similitud inmunogenética entre la PMR y la artritis reumatoide, asociada al antígeno DR4 con unas características parecidas, clarifica también las relaciones clínicas y evolutivas entre ambos procesos. 2.- ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO2.1. OBJETIVOS. 1.- Caracterizar el fenotipo del infiltrado inflamatorio de la AT y establecer su relación con la cronología de la enfermedad. 2.- Valorar la influencia del tratamiento sobre la distribución de las poblaciones celulares y sus antígenos de activación inmunológica.2.2. MATERIAL Y MÉTODOS.- Material. 24 fragmentos de arteria temporal pertenecientes a otros tantos pacientes con diagnóstico histológico AT. Diecisiete de ellas fueron obtenidos previamente o dentro de los 4 primeros días tras el inicio del tratamiento y los siete restantes se recogen en un intervalo entre 5 días y 18 meses tras el inicio del mismo.- Métodos. Se utilizaron las técnicas inmunohistoquímicas avidina-biotina-peroxidasa y fosfatasa alcalina-antifosfatasa alcalina con los siguientes anticuerpos monoclonales: CD3 (linfocitos T), CD4 (subpoblación T colaboradora), CD8 (subpoblación T supresora citotóxica), CD19 (linfocitos B), CD57 (células K), CD25 (receptor de la IL-2), EBH11 (macrófagos) y EDU-l (HLA-DR). Se utilizaron asimismo los antisueros polivalentes anti-lisozina (macrófagos) y anti B-100 (células interdigitantes).2.3. RESULTADOS.La presencia de células interdigitantes (IRC) S-100 positivas, se objetivó en 8 (41%) de las 22 biopsias estudiadas. La duración de los síntomas craneales antes de la biopsia fue inferior en los pacientes con IEC (x 1,5 meses) que en los pacientes sin IEC (x 3,8 meses) (p<0,05).En 10 de 22 casos (45%) los macrófagos fueron la población predominante. En 8 (41%) hubo una proporción similar de linfocitos T y macrófagos y en las 3 restantes (14%) predominaban los linfocitos T. Esta distribución no resultó influenciada por el tratamiento ni por el tiempo de evolución de la enfermedad antes de la biopsia. La positividad para el HLA-DR fue intensa y seguía una distribución similar a a la población de macrófagos. Los linfocitos B fueron escasos y las células K ausentes en todas las muestras. Entre los linfocitos T la subpoblaclón CD4 predominaba claramente sobre la CD8 en 18 (22%) de 22 muestras mientras que en las restantes 4 (16%) la proporción fue similar.No se encontró relación entre la distribución de las subpoblaciones T y el tiempo de evolución de la enfermedad o el tratamiento. La expresión del receptor de la IL-2 se observó en 15 de 23 casos (65%) y fue significativamente más frecuente (87'5%) en los pacientes biopsiados antes o dentro de los primeros cuatro días de tratamiento que en los pacientes biopsiados posteriormente (14%) (p<0,005).2.4. DISCUSIÓN.La presencia de células con función presentadora de antígenos (IRC) en las lesiones de AT, demostrada por primera vez en nuestro estudio, sugiere una inducción local de una respuesta inmune dirigida frente a antígenos presentes en la pared arterial. El hecho de que estas células se encuentren con mayor frecuencia en lesiones más recientes está de acuerdo con su papel en las fases iniciales de la respuesta inflamatoria. Nuestros datos sugieren, asimismo, que el daño vascular se halla mediado por los macrófagos DR positivos activados por los linfocitos CD4. La presencia no predominante de linfocitos CD9, así como la ausencia de células K no sugiere la participación de citotoxicidad celular directa o citotoxici dad celular anticuerpo-dependiente como mecanismos efectores. La Administración de corticosteroides no parece influir sobre la distribución de la celularidad. Sí, en cambio, induce importantes cambios funcionales como parece indicar la desaparición del receptor de la IL-2 a los cuatro días de tratamiento. / 1.- IMMUNOGENETIC STUDY.HLA class II antigens were determined in 65 patients with biopsy-proven temporal arteritis (TA). An increase in DR4 antigen frequency was found in the patients (40%) compared with that in 200 healthy controls (20%) (Pcorr < 0,05). DR4 was significantly more frequent in GCA patients with polymyalgia rheumatica (PMR) than in those without PMR (58, 8% versus 19, 3%) (P < 0,005). HLA-DR4 frequency in TA patients without PMR was similar to that in the control population (29%). Patients with severe, disabling PMR had DR4 more frequently (80%) than did those with moderate symptoms who required medical care because of cranial arteritis manifestations (41,6%) (P < 0,05). In TA patients, association withDR4 is mainly related to the manifestation of the disease as PMR. Clinical and immunogenetic similarities between PMR and other DR4 associated rheumatic disorders are discussed. Common immunopathogenic mechanisms leading to clinical overlap among then are suggested. 2.- PHENOTYPIC CHARACTERIZATION OF INFILTRATING CELLS OF TA LESIONS.Immunohistochemical studies on temporal artery biopsy specimens from 24 patients with biopsy-proven TA were performed. Interdigitating reticulus cells were observed in 41% of the patients. Disease duration was significantly shorter in these patients than in patients lacking IEC (mean 1,5 months versus 3,8 months). Infiltrating cells consisted predominantly of HLA-DR-expressing macrophages and T lymphocites, especially of the CDA subset. There were few B cells and no K cells. No relationship between cellular distribution and disease duration of treatment was found. Interleukin-2 receptor expression was observed in 87,5% of biopsy specimens obtained prior to or within the first four days of treatment with predininone, but in only 14% of specimens obtained later. The presence of interdigitating reticulus cells in patients with TA suggests an autoimmune reaction against an antigenic substance that resides in the arterial wall and is presented in situ. Arterial damage is probably mediated by DR expressing macrophages activated by CD4 + T lymphocytes. The non predominance of CD8 cells as well as the absence of K cells not suggests cellular cytotoxicity or antibody-dependent cellular cytotoxicity as effector mechanisms. Corticosteroids do not modify cellular distribution but induce important functional changes, as demonstrated by the disappearance of interleukin-2 receptor expression in patients treated for > 4 days.

Introducción. Las listas de espera de varices son un problema que afecta a la mayoría de los servicios de cirugía vascular. Existen diversos mecanismos para el abordaje de estas listas, entre ellos, las medidas de tipo organizativo encaminadas a mejorar la eficiencia mediante una gestión adecuada de éstas. Dentro de estas medidas, las técnicas de reingeniería de procesos son una herramienta a nuestro alcance que puede ayudarnos en la gestión apropiada de las listas de espera.Objetivo. Rediseñar el proceso variz para conseguir una reducción de la lista de espera de varices en un servicio de cirugía vascular.Materiales y métodos. La lista de espera pendiente de intervención por varices en nuestro hospital era de 305 pacientes. Para abordar esta larga lista de espera, se realizó un rediseño del proceso variz en tres fases: análisis del proceso variz y determinación de sus puntos críticos; implantación de estrategias para crear el nuevo proceso variz y evaluación del nuevo proceso variz en forma de eficacia (reducción de la lista de espera), eficiencia (tiempo medio de acceso a consultas, tiempo medio de acceso a cirugía y estancia media), efectividad (test de calidad de vida) y calidad técnica (complicaciones, reingresos y recidivas).Resultados. Eficacia: en un año, se realizaron un total de 335 intervenciones de varices en 323 pacientes con un índice de cumplimiento de quirófano del 95,7%; eficiencia: tiempo media acceso a consultas 35,7 días (r=20-65), tiempo medio acceso a cirugía 95,2 días (r=15-170), estancia media 1,7 días (r=0-11); efectividad: al año de seguimiento, hubo un aumento de 5 puntos en la calidad de vida global de los pacientes intervenidos; y calidad técnica: el total de complicaciones fue de nueve (2,6%). Hubo cinco reingresos (1,4%) y tres recidivas al año (0,9%). Conclusión. La aplicación de un programa de reingeniería nos ha permitido una reducción de nuestra lista de espera de varices de una manera efectiva.Palabras clave. Calidad de vida. Lista de espera. Rediseño. Reingeniería. Varices. / Introduction. Most vascular surgery services are affected by the problem of the length of the waiting lists for treatment of varicose veins. A number of approaches can be used to handle these lists, including organisational-type measures that are oriented towards enhancing efficiency by implementing a more suitable method of managing them. Process re-engineering techniques are one of these measures that can help us to establish a more adequate way of managing such waiting lists. Aim. To redesign the therapy process in order to reduce the waiting lists for treatment of varicose veins in a vascular surgery service. Materials and methods. The number of patients on the waiting list for surgery to correct varicose veins was 305. To deal with this waiting list, the process used in varicose vein therapy was redesigned in three phases: analysis of the varicose vein therapy process and determination of its critical points; implementation of strategies for the creation of the new varicose process and evaluation of the new process as regards its efficacy (reduction in the length of the waiting list), efficiency (average time of access to clinic, average time of access to surgery and mean stay), effectiveness (test for quality of life) and technical quality (complications, re-admissions and relapses).Results. Efficay: in one year a total of 335 operations were carried out to treat varicose veins in 323 patients, with a theatre compliance rate of 95.7%; efficiency: average time access to clinic 35.7 days (r=20-65), average time access to surgery 95.2 days (r=15-170), mean stay 1.7 days (r=0-11); effectiveness: at one year follow-up, the overall quality of life of the patients who had undergone surgery had increased by 5 points; and technical quality: in all there were nine complications (2.6%). There were five readmissions (1.4%) and three relapses at one year (0.9%). Conclusions. Applying a re-engineering programme enabled us to reduce our waiting lists for treatment of varicose veins in an effective manner. Key words. Quality of life. Redesign. Re-engineering. Varicose veins. Waiting list.

de la tesi doctoralL'objectiu principal del treball realitzat ha sigut el desenvolupar una manera de modelar el procés d'investigació racional (l'evolució de les creences d'un agent racional com a conseqüència de la seva interacció amb l'entorn i dels seus procesos d'inferència), mantenint la idea general del model dels móns possibles i la semàntica de Kripke, però intentant evitar els problemes de l'omnisciència lògica i el raonament ideal. Les contribucions principals del treball són:· S'ha fet un estudi molt detallat sobre les diferents propostes que s'han fet en el tema del tractament formal del problema de l'omnisciència lògica en les lògiques modals de creences. Aquest estudi ressalta les semblances i diferències entre les diverses solucions i mostra fins a quin punt solucionen el problema del raonament ideal.· Com a resultat d'aquest estudi, es suggereix una nova aproximació al problema, basada en el concepte dels móns impossibles. La idea principal és que una situació pot ser percebuda de diferents maneres per diferents agents; així, una situació pot ser descrita de forma subjectiva per cadascun d'ells. A més, en cada situació un agent pot tenir raons per recolzar i/o rebutjar determinats fets. La percepció que un agent té del seu entorn determina les seves creences en aquella situació. Aquestes són les idees bàsiques del concepte de situacions subjectives proposat a la tesi.· S'ha determinat quines són les activitats bàsiques que poden modificar les creences d'un agent racional (realització de deduccions, plantejament de dubtes, plantejament de preguntes a l'entorn i rebuda de dades externes). També s'ha definit una classe específica d'agents racionals, els investigadors racionals, que realitzen aquestes activitats d'una forma concreta (manipulant fórmules de primer ordre en un arbre de taulers analítics).· Per últim, a la tesi es mostra com l'evolució de les creences dels investigadors racionals, causada per la seva anàlisi dinàmica multi-dimensional, pot ser modelitzada formalment dins del marc de les situacions subjectives. Això es fa utilitzant les situacions concebibles, que corresponen a aquells escenaris que l'agent pot considerar, independenment de la seva possible parcialitat o inconsistència. L'evolució de les creences d'un agent es modelitza amb la generació d'una seqüència de relacions d'accessibilitat, en la que, després de cada pas d'anàlisi de les creences, van canviant les situacions concebibles considerades com a alternatives viables per l'agent. / of the PhD thesisThe main aim of this work has been to develop a way to model the process of rational inquiry (the evolution of a rational agent's set of beliefs over time as a consequence of its interaction with the world and its internal inferential processes), keeping the general idea of the possible worlds model and the Kripke semantics but trying to avoid the problems of logical omniscience and perfect reasoning. The actual contributions of the work described in the thesis are the following:· An extensive survey of the state of the art has been made, in which the most relevant approaches that have been proposed to solve the problems of logical omniscience and perfect reasoning are presented. This review focuses on the similarities and differences between the various solutions and shows to which degree they provide a framework in which it is possible to model non-ideal reasoners.· As a result of this study, an impossible-worlds based framework in which logical omniscience is avoided is suggested. The main idea of this proposal is that a situation may be perceived in different ways by different agents; thus, a situation may be described subjectively by each of them. Furthermore, in each situation an agent may have reasons to suport and/or reject certain facts. The perception that an agent has of a situation will determine its beliefs in that situation. These are the basic ideas underlying the subjective situations described in the dissertation.· It has been determined which are the basic activities that may modify the set of beliefs of a rational agents (performing deductions, posing doubts, making questions to the environment and receiving external data). A specific class of rational agents, called rational inquirers, is also defined. These agents perform their doxastic activities in a concrete way, which is based in the manipulation of first-order formulae contained in an analytic tableaux tree. · Finally, in the dissertation it is shown how the evolution of the beliefs of the rational inquirers, caused by their dynamic multi-dimensional analysis, may be formally modelled in the subjective situations framework. This modelling is performed using conceivable situations, which correspond to those scenarios that may be considered by the modelled agent, irrespective of their possible partiality or inconsistency. The evolution of the beliefs of an agent is modelled with the generation of a sequence of accessibility relations in which, after each step of belief analysis, the situations that are considered as viable by the agent change in an appropriate way.