No description available.

Metal-organic frameworks (MOFs) are a class of highly crystalline nanoporous materials that self-assemble from inorganic metal oxide clusters and multitopic organic linkers. MOFs can be altered in terms of the types of metals and structures of organic linkers used, allowing for a high degree of customization and manipulation of the synergistic chemical or physical properties that arise from the precise coordination of their molecular components, including exceptionally large surface area and pore size. Zirconium-based MOFs, called UiOs in honor of their conception at the University of Oslo, also show remarkable chemical stability in both acidic and basic environments, making them excellent candidates for biomedical applications as drug delivery systems, where they can either function as molecular cargo ships, with drugs packed into their pores, or as controlled release systems, in which drug molecules are directly attached to their ligands for precise delivery. The objective of this work is to prepare water-stable MOFs whose linkers are decorated with functional groups that have potential compatibility in drug delivery systems and to explore the efficacy of certain synthesis conditions in terms of the crystallinity of the MOF product. Thus, we hope to establish a basis for the ligation of anticancer drugs and fluorescent tags to MOFs for their controlled release at a specified location within the body. These targeted release mechanisms represent new therapeutic possibilities in terms of cancer treatment as their specificity would mitigate damage to healthy tissues, thereby addressing one of the greatest weakness of present treatment options.

No description available.

No description available.

The peritoneal tumor is not named after the originating of cancer cells but instead contains all tumors appearing in the region of the peritoneal cavity. There are over 250,000 new cases of malignant diseases originating from organs in the peritoneal cavity annually in the USA, and most of these cases spread by intraperitoneal seeding. Cytoreductive surgery for removal and debulking of metastases in the peritoneal cavity is the primary treatment option. Complete surgical removal of the cancerous tissues, however, is difficult to achieve because positive margins are often left behind, and it is difficult to detect the small metastases in the peritoneal cavity. Methyl aminolevulinate (MAL), a protoporphyrin X (PplX) prodrug, has been clinically used for photodynamic therapy of local malignancies such as Basal Cell Carcinoma and Actinic Keratosis. Its application for cancers in the peritoneal cavity, however, has been limited by its non-specific biodistribution and adverse effects. Since nanoparticles can play an essential role as drug deliver platforms as a result of their loading capacity, sustained drug release profile, and potential targeting ability, I proposed a liposomal delivery system, Folic-modified liposome (FL). The goal of this study is to take advantage of this observation by developing a FL system of MAL for photodynamic diagnosis and therapy of cancers in the peritoneal cavity in a more specific and efficient manner. Based on the results presented, FL has the potential to improve cytoreductive surgery in the following manner: a) A hydrophilic core can encapsulate high amounts of MAL and protect it from metabolic degradation; b) FL systems loaded with MAL can enlarge the gap between PpIX accumulation in tumor cells and normal tissues. c) FL system loaded with MAL can provide photodynamic diagnosis and photodynamic therapy as complementary functions. / Pharmaceutical Sciences

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第24549号 / 薬科博第166号 / 新制||薬科||18(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻 / (主査)教授 髙倉 喜信, 教授 山下 富義, 教授 小野 正博 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(薬学) / 甲第24563号 / 薬博第861号 / 新制||薬||243(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬学専攻 / (主査)教授 髙倉 喜信, 教授 山下 富義, 教授 小野 正博 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

No / The objective of this study was to develop SEDS-engineered budesonide particles suitable for dry powder inhalation delivery and to evaluate their aerosol performance across a range of passive dry powder inhalers (DPI). SEDS budesonide powders were manufactured in Nektar's SCF manufacturing plant and compared to the micronized drug and commercial powder (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca). Aerosol performance was evaluated by determining emitted dose (ED) by a variation of the USP method and fine particle fraction (FPF) using Andersen cascade impaction. The SCF powder dispersed best in the Turbospin and Eclipse devices, exhibiting high EDs (70%-80%) and relatively low variability (RSD 8%-13%). Regardless of the device, the SEDS material outperformed both the micronized drug and the commercial powder, while exhibiting good batch-to-batch reproducibility (RSD <5%). All powders exhibited flow rate-dependent ED, albeit for the SEDS material it was minimized at reduced fill weights. This was attributed to inadequate and variable powder clearance from the capsules at low inspiratory flow rates, which was more pronounced in the Eclipse and Cyclohaler. The results demonstrate that SEDS is an attractive particle-engineering process that may enhance pulmonary performance of budesonide and possibly facilitate development of other small molecule pulmonary products in passive DPI.

No description available.

Η σισπλατίνη αποτελεί ένας ευρέως διαδεδομένο αντικαρκινικό φάρμακο. Ωστόσο προκαλεί σοβαρές παρενέργειες εξαιτίας της έλλειψης εκλεκτικότητας που παρουσιάζει. Για αυτόν το λόγο, γίνεται προσπάθεια ενκαψακίωσης της σισπλατίνης σε νανοφορείς ώστε να επιτευχθεί η εκλεκτική μεταφορά της στον καρκινικό ιστό με μηχανισμούς παθητικής ή ενεργητικής στόχευσης. Στην παρούσα εργασία, παρασκευάστηκαν μαγνητικοί νανοφορείς σισπλατίνας και ελέγχθησαν οι ιδιότητες φόρτωσης με σισπλατίνη και αποδέσμευσης, η κολλοειδής σταθερότητα και η in vitro αντικαρκινική δραστικότητα. Τα νανοσωματίδια (οι μαγνητικοί νανοφορείς) συντέθηκαν με τη σύνδεση του συμπολυμερούς πολυμεθακρυλικό οξύ – πολυαιθυλενογλυκόλη (poly(methacrylic acid)-graft-poly(ethyleneglycol methacrylate)) σε μαγνητικούς νανοκρυσταλλίτες. Ενώ το πολυμεθακρυλικό οξύ παρέχει τις απαραίτητες καρβοξυλομάδες στο σύστημα για τη σύνδεση της σισπλατίνης, οι αλυσίδες πολυαιθυλενογλυκόλης προσφέρουν στερεοχημική σταθεροποίηση στα νανοσωματίδια. Αρχικά παρασκευάστηκαν μαγνητικοί νανοφορείς με διαφορετικούς τύπους p(MAA-g-EGMA) συμπολυμερών τα οποία διέφεραν ως προς το μήκος και την πυκνότητα των αλυσίδων PEG. Τα μαγνητικά νανοσωματίδια παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο της υδρολυτικής, αλκαλικής καταβύθισης από μία πρόδρομη ένωση δισθενούς σιδήρου παρουσία των παραπάνω συμπολυμερών. Οι νανοφορείς σε επόμενο στάδιο φορτώθηκαν με τη σισπλατίνη μετά από επώαση τους με το φάρμακο. Επιπλέον διερευνήθηκε η επίδραση του pH στην φόρτωση της σισπλατίνης. Οι νανοφορείς χαρακτηρίστηκαν ως προς την υδροδυναμική τους διάμετρο και το επιφανειακό τους φορτίο μέσω της τεχνικής της δυναμικής σκέδασης φωτός (DLS) και μικροηλεκτροφόρησης αντίστοιχα. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποδέσμευσης του φαρμάκου από τους νανοφορείς σε διάλυμα φωσφορικών (pH=7.4) στους 37°C. Επιπροσθέτως, διερευνήθηκε η επίδραση της εφαρμογής εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου (400 kHz) στην αποδέσμευση της σισπλατίνης από τους νανοφορείς μέσω της πρόκλησης υπερθερμίας. Τέλος, εκτιμήθηκε η κυτταροτοξικότητα των φορτωμένων με σισπλατίνη νανοφορέων και συγκρίθηκε με την κυτταροτοξικότητα των κενών νανοσωματίδιων και του φαρμάκου. Ο έλεγχος κυτταροτοξικότητας πραγματοποιήθηκε μέσω της τεχνικής της κυτταρομετρίας ροής, μετά από χρώση των κυττάρων (Α549, καρκινικά κύτταρα πνεύμονα) με τη χρωστική του ιωδιούχου προπιδίου (PI). Οι p(MAA-g-EGMA) μαγνητικοί φορείς σισπλατίνης που παρασκευάστηκαν στην παρούσα εργασία παρουσίασαν μεγάλη σταθερότητα στο χρόνο ως προς την υδροδυναμική τους διάμετρο και το επιφανειακό τους φορτίο. Επιπλέον παρουσίασαν ικανοποιητική φόρτωση φαρμάκου (6-8%). Η αύξηση του pH (μέχρι 10), η αύξηση των ανιονικών θέσεων (καρβοξυλομάδες) και η μείωση του PEG βρέθηκε να οδηγούν σε αύξηση της φόρτωσης της σισπλατίνης στους νανοφορείς. Παρατηρήθηκε παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου (σισπλατίνης) από τους νανοφορείς, με τον ρυθμό αποδέσμευσης να επηρεάζεται από την πολυμερική σύνθεση των νανοφορέων. Τέλος, οι νανοφορείς παρουσίασαν χαμηλή κυτταροτοξικότητα ενώ οι νανοφορείς φορτωμένοι με σισπλατίνη παρουσίασαν τοξικότητα συγκρίσιμη με αυτήν του φαρμάκου. Με βάση τα ληφθέντα αποτελέσματα, οι p(MAA-g-EGMA) μαγνητικοί νανοφορείς σισπλατίνης έχουν ικανοποιητικές ιδιότητες κολλοειδούς σταθερότητας, φόρτωσης σε φάρμακο και αποδέσμευσης, γεγονός που δικαιολογεί την περαιτέρω διερεύνηση της πιθανής χρησιμοποίησης τους ως φορείς στοχευμένης χορήγησης σισπλατίνας. / Cisplatin is a potent anticacer agent. However, it exhibits serious side effects due to lack of selectivity. Therefore, a more selective cisplatin delivery to tumors is pursued by incorporating cisplatin in targetable nanocarriers. In this work, hybrid magnetic nano-asssemblies loaded with ciplatin were prepared and evaluated in vitro. The nano-assemblies were synthesized through grafting of poly(methacrylic acid)-graft-poly(ethyleneglycol methacrylate) (p(MAA-g-EGMA) on magnetite nanocrystallites. Poly(ethylene glycol) chains confer to the nanocarriers bio-repellent properties. The formation of a distinct second inner polymeric corona with an abundance of carboxylate groups provides the binding sites for cisplatin molecules. Different types of p(MAA-g-EGMA) copolymers with varying length and density of PEG chains were synthesized. Core-shell magnetic nano-assemblies were prepared by hydrolytic alkaline precipitation from a single ferrous molecular precursor in the presence of the above p(MAA-g-EGMA) copolymers . The nano-assemblies were loaded with cisplatin by incubating them with cisplatin solutions of different cisplatin concentration. The nano-assemblies were characterized with regard to their size and zeta potential at different salt concentrations using dynamic light scattering (DLS). The effect of pH on cisplatin loading was investigated. Drug release studies were performed spectrophotometrically in phosphate buffered saline (pH 7.4) at 37°C. The influence of applying an AC magnetic field on the release profile of cisplatin was also investigated using a home-made AC (400 kHz) magnetic field generator 5 mT. The cytotoxicity of blank and cisplatin-loaded nano-assemblies against A549 human lung cancer cell line was assessed by flow cytometric measurement of cellular fluorescence after staining with propidium iodide (PI). The nanocarriers had suitable size properties for intravenous administration and accumulation to tumors based on the enhanced permeability and retention phenomenon (EPR effect). They also were found to exhibit very good colloidal stability, satisfactory cisplatin loading efficiency (around 6% w/w at optimum experimental conditions) and sustained drug release properties, with the rate of release to be significantly increased in response to external AC magnetic fields. Furthermore, the blank nanocarriers did not exhibit cytotoxicity whereas the cisplatin-loaded nanocarriers exhibited comparable to the free ciplatin cytotoxicity against A549 cancer cells. The obtained results justify further evaluation of p(MAA-g-EGMA) nanocarriers as targeted drug delivery system of cisplatin.