La cirurgia de Mohs (CMM) amb control intraoperatori microscòpic dels marges garanteix la negativitat dels marges quirúrgics al final de la intervenció amb el mínim malbaratament de pell sana perilesional. Tanmateix, aquesta tècnica té menor taxa de recurrència tumoral als 5 anys comparada amb la cirurgia convencional, especialment en aquell grup de pacients d’alt risc. Es tracta, emperò, d’una tècnica que troba moltes barreres en els hospitals en la seva configuració actual consumint recursos materials i humans així com endarrerint el temps fins al diagnòstic. Per això es necessiten noves eines de diagnòstic que ens permetin millorant l’eficiència de la tècnica de Mohs. La microscòpia confocal de fluorescència (MCF) ex vivo permet visualitzar la pell humana amb resolució cel·lular, en temps real i sense processament previ, mitjançant escombratge làser de la superfície a estudiar. L’objectiu d’aquesta tesi doctoral és demostrar l’aplicabilitat de la MCF ex vivo en la cirurgia del carcinoma basocel·lular (CBC) amb control intraoperatori de marges mitjançant la tècnica de Mohs. La tesi es presenta en format de tres articles científics publicats en revistes d’abast internacional i factor d’impacte dins del primer quartil de l’especialitat de Dermatologia. En el primer article es descriuen i validen vuit criteris per al diagnòstic del CBC a les imatges de MCF. Es reconeixen 69 tumors on s’avalua la presència i freqüència dels criteris i es compara amb les estructures de la pell normal (epidermis, dermis i estructures annexials) així com es fa l’estudi de concordança interobservador. A més, s’avalua la concordança entre la MCF i la histopatologia convencional per a classificar els diferents subtipus de CBC. Es conclou que els criteris de MCF són vàlids i reproduïbles amb observadors independents, que 4 d’ells són definitoris del carcinoma basocel·lular i que hi ha una alta concordança morfològica amb la histologia convencional. Al segon treball, s’utilitzen els criteris prèviament descrits per avaluar la sensibilitat (S), especificitat (E), valor predictiu positiu (VPP) i valor predictiu negatiu (VPN) de la MCF per a l’avaluació intraoperatòria dels marges quirúrgics durant la cirurgia de Mohs del carcinoma basocel·lular. Així, la S, E, el VPP i VPN foren de 88%, 99%, 98% i 97% respectivament de la MCF en la detecció de restes de CBC en els marges quirúrgics de CMM comparat amb el “patró or” que és la histopatologia en congelat. Així mateix, també es mesuren i comparen els temps emprats amb la MCF i amb el processament habitual en congelat de les mostres i es demostra que la MCF disminueix significativament els temps invertit en el processament de la mostra fins a obtenir les imatges comparar-la amb el processament en congelat clàssic. El tercer article explora les aplicacions clíniques pràctiques de la MCF en el maneig de pacients d’alt risc en tumors de difícil diagnòstic. Es descriuen dos casos clínics de dos pacients que presenten lesions clínica i dermatoscòpicament molt similars als dors nasal en les que no es pot descartar la presència de carcinoma basocel·lular. Mitjançant la MCF en poc més de 3 minuts tenim un resultat concloent per a seguir el tractament més adient en cada cas. Es conclou que la MCF és una eina vàlida per al diagnòstic intraoperatori en temps real del marges quirúrgics a la cirurgia oncològica cutània amb la tècnica de Mohs. Utilitzant els criteris descrits i validats s’obté una alta sensibilitat i especificitat per a la detecció de restes de carcinoma basocel·lular als marges quirúrgics en un menor temps que amb la tècnica convencional. La MCF podria suposar un augment en l’eficiència de la cirurgia de Mohs. / Real-time high-resolution imaging of human skin is possible with a confocal microscope. Fluorescence confocal microscopy (FCM) offers an attractive alternative to histopathologic analysis of frozen sections during Mohs surgery because cellular morphology can be observed, in real time, in thin optical sections and directly in freshly excised tissue. Furthermore, it takes only a few minutes to obtain a 12 × 12 mm FCM mosaic, compared with 15 to 30 minutes with classic pathologic analysis techniques. This represents a first step toward a rapid “bedside pathology.” There are a few articles analyzing the efficiency of FCM during Mohs surgery but, to our knowledge, the FCM fluorescence and morphological characteristics for basal cell carcinoma (BCC) have not been described thus far. In the first publication our group proposed, described, and validated 8 specific criteria for BCC diagnosis under FCM. Moreover, we demonstrated that there is a high correlation with the findings of the dermatopathologist when specimens are classified into the main BCC subtypes and an excellent correlation with frozen sections (kappa= 0.9). In the second publication we sought to evaluate the sensitivity and specificity of ex vivo imaging with FCM for the detection of residual BCC in Mohs tissue excisions, and to calculate the time invested up to the diagnosis for both FCM and frozen sections. For this aim, eighty consecutive BCCs were prospectively collected and the margins scanned with ex vivo FCM, including excisions with and without residual BCC of all major subtypes. Each mosaic was divided into two or four, resulting in 480 submosaics for study. Every confocal submosaic was assessed for the presence or absence of BCC and compared with standard frozen sections as the gold standard. Furthermore, the time spent for each technique was calculated and compared. THus, the overall sensitivity and specificity of detecting residual BCC were 88% and 99%, respectively. Moreover, the new technique reduced by almost two- thirds the time invested when compared with the processing of a frozen section (P < 0_001) These results demonstrate the feasibility of confocal mosaicing microscopy in fresh tissue for rapid surgical pathology, potentially to expedite and guide Mohs surgery with high accuracy. This observation is an important step towards the goal of using real-time surgical pathology for skin tumours.

La psoriasis es una enfermedad de curso crónico caracterizada por la presencia de lesiones cutáneas eritemato-escamosas, y constituye uno de los procesos dermatológicos más frecuentes. Su curso clínico es dinámico e impredecible, y en algunos casos el impacto emocional y físico en el paciente que la sufre puede ser muy importante. Su inmunopatología se basa en mecanismos complejos, donde intervienen tanto una respuesta inmunitaria adaptativa, mediada fundamentalmente por células TH17, como innata, con la participación de elementos como el TNF-α o los receptores KIR (del inglés, Killer Immunoglobulin-like Receptors). Estos receptores son expresados fundamentalmente por las células NK, y su función principal es la de inhibir la actividad citotóxica de estas células tras su unión con ligandos como HLA-C. Igualmente, se sabe que el alelo HLA-C*06 es el principal determinante genético en la psoriasis, aunque los estudios en relación con el mismo realizados en nuestro país son escasos. Existe un número creciente de observaciones que demuestran que determinados genotipos receptor-ligando KIR/HLA-C modulan la acción de las células del sistema inmunitario innato a favor de interacciones activadoras que predispondrían a enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis. Así, con el fin de realizar una descripción inmunológica de nuestros pacientes y de valorar la participación del sistema inmunitario innato en la enfermedad, en este trabajo se realizó el tipaje de los alelos HLA-C y de los genes KIR mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tanto en pacientes con psoriasis como en controles sanos. Además, mediante tipajes de alta resolución se determinaron los polimorfismos tipo SNP de genes que codifican citoquinas proinflamatorias involucradas en la formación de la placa psoriásica (TNF-, IL-6, INF- e IL-23). Los resultados obtenidos en este trabajo confirmaron que el alelo HLA-C*06 constituía un factor de riesgo, especialmente para la psoriasis de debut precoz o tipo I, mientras que el alelo HLA-C*07 era sugestivo de protección. Con respecto a los genes KIR, los individuos que carecían de KIR2DL1, los KIR2DL2/L2 homocigotos y los portadores de KIR2DL5 mostraban una mayor predisposición a padecer psoriasis. El gen KIR2DL5 parecía actuar de manera sinérgica con HLA-C*06 sobre la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Además, la presencia de KIR2DS2 y KIR2DS3 en el genoma del paciente constituía un factor de riesgo más específico para la artropatía psoriásica. El estudio de la combinación de los pares receptor-ligando KIR/HLA-C reveló que la presencia simultánea del alotipo HLA-C1 no modificaba el efecto de susceptibilidad a la psoriasis observado en los individuos KIR2DL2/L2 homocigotos. Sin embargo, en los pacientes KIR2DL2/L3 heterocigotos la presencia del ligando C1 ejercía un efecto protector frente a esta enfermedad, que era además dependiente de la dosis de este ligando e independiente de la presencia del alelo HLA-C*06. Además, la combinación de KIR2DS1/ligando C2 se asociaba específicamente a la psoriasis tipo I. El estudio de los polimorfismos de citoquinas mostró que los SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C e INFG +874T>A determinaban una mayor susceptibilidad a la psoriasis, especialmente la tipo I. Sin embargo, en el caso del gen TNF el efecto del alelo A podía ser subsidiario de un desequilibrio de unión con HLA-C*06. Llamaba la atención que la asociación de este alelo con la psoriasis se observaba en varones pero no en mujeres. Además, el polimorfismo IL12B -1188A>C se asociaba con un efecto protector modesto. En definitiva, los hallazgos encontrados contribuyen a confirmar el papel del par KIR/HLA-C y de algunas citoquinas como el TNF-α en la patogenia de la psoriasis, y hablan a favor de la importancia de la inmunidad innata en esta enfermedad. / Psoriasis is a chronic disease characterized by the presence of erythematous and scaling skin lesions, and it is one of the most frequent dermatologic process. Its clinical course is dynamic and unpredictable, and in some cases the emotional and physical impact in patients can be very important. Its immunopathology is based on complex mechanisms, where either an adaptive immune response, mediated fundamentally by TH17 cells, and an innate immune response, with the participation of elements such TNF-α or Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIR), are involved. These receptors are mainly expressed by NK cells, and their principal task is to inhibit these cells cytotoxic activity after their binding to ligands such as HLA-C molecules. Equally, it is known that HLA-C*06 allele is the main genetic factor in psoriasis, however studies related to this allele are hardly to be found in our country. There is a growing number of studies which demonstrate that certain KIR/HLA-C receptor-ligand genotypes modulate the action of cells from the innate immune system supporting activating interactions which would predispose to autoimmune diseases such as psoriasis. Thus, with the aim of performing an immunologic description of our patients and evaluating the participation of the innate immune system in the disease, in this study was carried out the genotyping of HLA-C alleles and KIR genes by means of polymerase chain reaction techniques, both in patients with psoriasis and in healthy controls. Besides, genotype of SNP polymorphisms of genes which codify pro-inflammatory cytokines involved in the formation of psoriatic plaques (TNF-α, IL-6, INF-γ and IL-23) were identified by high resolution techniques. The results of this study confirmed that HLA-C*06 allele is a risk factor, specially for patients with early onset psoriasis, type I, while HLA-C*07 allele suggested protection against the disease. Regarding KIR genes, individuals who lacked KIR2DL1, KIR2DL2 homozygotes and KIR2DL5 carriers, showed a higher predisposition to suffer from psoriasis. KIR2DL5 gene appeared to act synergistically with HLA-C*06 on the susceptibility to suffer from this disease. In addition, presence of KIR2DS2 and KIR2DS3 in patient’s genome constituted a more specific risk factor for psoriatic arthropathy. The study of the combination of KIR/HLA-C receptor-ligand pairs revealed that simultaneous presence of HLA-C1 allotype did not modify the susceptibility to suffer from psoriasis observed in KIR2DL2/L2 homozygotes individuals. However, in KIR2DL2/L3 heterozygotes patients, the presence of C1 ligand had a protective effect against the disease, which in addition was dependent on the dose ligand, and independent from the presence of HLA-C*06 allele. Moreover, the combination of KIR2DS1/C2-ligand was associated specifically to type I psoriasis. The study of cytokine polymorphisms illustrated that SNPs TNF -238G>A, IL6 -174G>C and INFG +874T>A determined a higher susceptibility to psoriasis, specially type I psoriasis. However, in the case of TNF gene, the effect of the A allele could be subsidiary of a linkage disequilibrium with HLA-C*06. It was very remarkable that the association of this allele with psoriasis was present in men, but not so in women. Likewise, the IL12B -1188A>C polymorphism was associated to a modest protective effect. In conclusion, the findings of this study contribute to confirm the role of KIR/HLA-C pair and of certain cytokines such as TNF-α in the pathogenesis of psoriasis, and give us insightful hints of the importance of innate immunity in this disease.

L’oncogènesi en la cavitat oral és deguda a l’acumulació d’alteracions genètiques, epigenètiques i metabòliques, que ocasionen un procés de transformació gradual des d’una mucosa oral normal a una mucosa displàsica, i posteriorment a un carcinoma escatós invasiu, normalment com a resultat de l’exposició a diversos factors ambientals (begudes alcohòliques, tabac, virus del papil·loma humà, etc.). El nombre d’alteracions cromosòmiques sembla que augmentaria durant la progressió del càncer. S’han descrit diferents alteracions citogenètiques en el carcinoma escatós oral (CEO) que inclouen anormalitats del cromosoma Y, l’activació de proto-oncogens com ciclina D1 (CCND1), v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 (ERBB2), neuro/glioblastoma derived oncogene homolov-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog (MYC), RAS p21 protein activator (RAS), epidermal growth factor receptor (EGFR) i la inactivació de gens supressors tumorals com cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) i tumor protein p53 (TP53). L’objectiu de l’estudi que presentem és la descripció de les alteracions genètiques i d’expressió proteica de CCND1, MYC, EGFR, CKS1B, ERBB2 i el supressor tumoral TP53 en mostres de CEO i metàstasis ganglionars i comparar-ho amb mucosa oral sana, amb lesions inflamatòries orals (liquen pla oral [LPO]) i lesions pre-malignes com la leucoplàsia oral (LKO). / The oncogenesis in the oral cavity is due to the accumulation of genetic, epigenetic and metabolic alterations that cause a gradual transformation from a normal oral mucosa to dysplastic mucosa, and subsequently to invasive squamous cell carcinoma, usually as a result of exposure to various environmental factors (alcohol, tobacco, human papilloma virus). The number of chromosomal abnormalities appears to increase during the progression of the illness. Different cytogenetic abnormalities have been described in oral squamous cell carcinoma (OSCC) that include the activation of proto-oncogenes such as cyclin D1 (CCND1), v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene 2 (ERBB2) , neuro / glioblastoma derived Oncogene homolov-myc myelocytomatosis viral oncogene (MYC), RAS p21 protein activator (RAS), epidermal growth factor receptor (EGFR) and inactivation of tumor suppressor genes such as cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) and tumor protein p53 (TP53). The aim of the herein study is the description of the genetic alterations and proteic status of CCND1, MYC, EGFR, CKS1B, ERBB2 and TP53 in OSCC and lymph node metastatic samples, and to compare it with healthy oral mucosa, oral inflammatory lesions (oral lichen planus [OLP]) and pre-malignant lesions such as oral leukoplakia (OLK). Methods We included 108 samples corresponding to 14 biopsies of normal oral mucosa, 51 samples of OSCC, 14 lymph node metastases, 13 OLP and 16 OLK, with which we have constructed two tissue microarrays (TMA). We collected clinical and pathological variables of each case. We performed immunohistochemical stains and fluorescent in situ hybridization (FISH) markers of interest. Results The first paper includes the findings by FISH and immunohistochemistry of the oncogenes and suppressor genes CCDN1, MYC, EGFR, ERBB2 and TP53. We found polisomies and amplifications of the oncogenes and losses of TP53 in a proportion significantly higher in samples of primary and metastatic OSCC, with correlation with the expression of their protein products. The presence of two or more genetic abnormalities in the studied loci was only found in OSCC primary and metastatic samples. The second paper describes the genetic and proteic status of CKS1B. It appears significantly overexpressed in primary and metastatic OSCC samples, which correlates with the infraexpression of p27 and overexpression of SKP2. The study also shows gains by FISH (polisomies and amplifications) of 1q21. Conclusions This study shows that the increased expression of several molecular markers can occur in all stages of oral cancer. The genetic aberrations detected by FISH were frequently observed in malignant lesions, rarely in OLK and iexceptionally rare in benign inflammatory samples. This supports the role of CKS1B, MYC, TP53, CCDN1, ERBB2 and EGFR in the pathogenesis of the CEO. Thus, OSCC samples accumulate more aberrations than pre-malignant and benign samples, both in the genetic and proteic level, which remains in agreement with the literature. This is indicative of the chromosomal instability that characterizes these solid tumors.

El cáncer de piel constituye el tumor maligno más frecuente en la raza blanca. Se ha descrito un aumento de su incidencia a nivel mundial. Si bien las causas de dicho incremento no son del todo conocidas parece que los cambios en los hábitos de exposición solar y la mejor atención sanitaria han contribuido a la creciente incidencia. Los objetivos de este trabajo fueron proporcionar un análisis epidemiológico de los principales tumores de la piel siguiendo la clasificación de la OMS: carcinoma escamoso y carcinoma basocelular (tumores queratinocíticos), melanoma (tumores melanocíticos), linfoma cutáneo (tumores hematolinfoides). Finalmente se englobaron los tumores neurales, los anexiales y los de tejidos blandos en un único grupo por su baja frecuencia, denominado “tumores cutáneos raros”. En este grupo se estudió el carcinoma de células de Merkel. Se realizó la recogida, análisis e interpretación de los datos de cáncer de piel del Registro Poblacional de Cáncer de Girona desde 1994-95 a 2006-07. Entre 1994 y 2007 se detectó un aumento importante de la incidencia del cáncer cutáneo no melanoma. El incremento fue más importante para el carcinoma escamoso que para el carcinoma basocelular, para los mayores de 64 años y para las mujeres. En los últimos 20 años la incidencia del melanoma aumentó a un ritmo más rápido que el de cualquier otra neoplasia en Cataluña. Se situó en el catorceavo y octavo cáncer más frecuente en los hombres y las mujeres, respectivamente (1,40% y 2,80% del total de casos de cáncer). La tendencia de su mortalidad se mantuvo estable. La incidencia del melanoma in situ también se incrementó, y de una forma mucho más marcada que la del melanoma invasivo. El porcentaje de incremento anual para los hombres fue del 11,51%, siendo para las mujeres del 11,43%. La distribución de los linfomas cutáneos en nuestra población fue similar a la observada en Estados Unidos y Europa: 81,4% linfomas de células T y 18,5% linfomas de células B. El linfoma de la zona marginal (el 11% de todos los linfomas) fue la entidad más frecuente dentro de los linfomas B. Los pacientes con linfoma B presentaron peor pronóstico que los pacientes con linfoma T. De 1995 a 2005 se diagnosticaron 19 casos de carcinoma de células de Merkel con una tasa ajustada a la población estándar mundial de 1,3 casos por millón de personas-año. La incidencia fue más alta en hombres (1,5) que en mujeres (1,1), con una relación de 1,3:1. La localización más frecuente fue la cabeza (79% de todos los casos). La mayoría de casos afectaba a personas mayores de 65 años (94,7%). La supervivencia observada fue del 31,2% y la relativa del 47%. / Skin cancer is the most common malignant tumor in whites. The incidence of skin cancer have increased worldwide. While the causes of this increase are not fully known seems that changes in sun exposure habits and better health care have contributed to the increasing incidence. The objectives of this study were to provide an epidemiological analysis of major skin tumors following the WHO classification: squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma (keratinocytic tumors), melanoma (melanocytic tumors), cutaneous lymphoma (hematolymphoid tumors). Eventually encompassed neural tumors, adnexal tumors and soft tissue tumors in a single group because of its low frequency, called "rare skin tumors." This group studied the Merkel cell carcinoma. We performed the collection, analysis and interpretation of skin cancer data from Girona Cancer Registry from 1994-95 to 2006-07. Between 1994 and 2007 we detected a significant increase in the incidence of nonmelanoma skin cancer. The increase was more significant for squamous cell carcinoma than for basal cell carcinoma, for over 64 years and for women. During the past 20 years the incidence of cutaneous malignant melanoma increased at a faster rate than any other malignancy in Catalonia. The melanoma was located on the fourteenth and eighth most common cancer in men and women, respectively (1.40% and 2.80% of total cancer cases). The trend of mortality remained stable during this period. The incidence of melanoma in situ also increased, and in a much more marked than that of invasive melanoma. The annual percentage increase for men was 11.51%, while for women of 11.43%. The distribution of cutaneous lymphomas in our population was similar to that observed in the U.S. and Europe: 81.4% T-cell lymphomas and 18.5% B-cell lymphomas. The marginal zone lymphoma (11% of all lymphomas) was the most frequent in B-cell lymphomas. B-cell lymphoma patients had worse prognosis than patients with T-cell lymphoma. From 1995 to 2005 we diagnosed 19 cases of Merkel cell carcinoma with a rate adjusted to standard world population of 1.3 cases per million person-years. The incidence was higher in men (1.5) than women (1.1), with a ratio of 1.3:1. The most common location was the head (79% of all cases). Most cases affect people over 65 years (94.7%). Observed survival was 31.2% and relative survival was 47%.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) - Hospital Clínic / La radiación ultravioleta (RUV) juega un papel fundamental en el desarrollo de lesiones melanocíticas adquiridas, benignas y malignas, siendo al igual que la presencia de nevus, los principales factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Asimismo, las nuevas clasificaciones moleculares del melanoma han suscitado un creciente interés por el papel etiopatogénico de la RUV. A pesar de los revolucionarios avances en terapéutica, la prevención continúa siendo la pieza clave de la lucha contra el melanoma. Los fotoprotectores han tenido un gran impacto en la prevención del daño fotoinducido en queratinocitos, sin embargo su papel en la protección del daño melanocítico no está totalmente establecido. Esta tesis se presenta en formato de tres publicaciones científicas. El primer trabajo es un estudio retrospectivo de melanomas en extremidades, puesto que se consideran un tipo de melanoma estrechamente relacionado con la exposición solar intermitente. Se caracterizaron dermatoscópica e histológicamente 36 casos incipientes, tumores clínicamente indistinguibles de lesiones melanocíticas benignas (nevus), aportando nuevas particularidades que mejoran su diagnóstico precoz y abren nuevas hipótesis sobre la etiopatogenia de un tipo de melanoma potencialmente prevenible. El segundo trabajo presenta el diseño de un método de estudio mediante la reproducción in vivo de los efectos agudos de la RUV en la piel y en lesiones melanocíticas benignas (nevus). De forma pionera en la literatura científica, esta innovación ha supuesto un modelo para testar en condiciones reales, el posible papel de la fotoprotección tópica sobre lesiones melanocíticas. En el tercer trabajo, y en base al modelo previamente publicado, se presenta un estudio prospectivo intervencional que compara los efectos foto-inducidos en lesiones melanocíticas protegidas mediante una barrera física, mediante un fotoprotector en crema o sin protección. Se demuestra por primera vez, que no todos los efectos biológicos de la RUV se pueden evitar mediante una correcta protección local, el fotoprotector en crema puede evitar la mayoría de cambios inducidos, pero no todos, puesto que existen ciertos efectos biológicos en áreas protegidas. Asimismo, se detectan efectos histológicos y moleculares en todas las lesiones irradiadas, a pesar de que en algunos casos no había cambios evidenciables clínica ni dermatoscópicamente, es decir de forma sorprendente se demuestran cambios inducidos por la RUV “no visibles”, y sólo evidentes a nivel molecular. En conclusión, la interacción entre la RUV y las lesiones melanocíticas y melanoma es compleja, y no solo relacionada con las vías pigmentarias celulares. A pesar de que la prevención primaria mediante una correcta fotoprotección es primordial, en base a nuestra experiencia, la detección precoz y extirpación de lesiones potencialmente malignas sería la estrategia más eficiente para mejorar la prevención y el pronóstico de melanoma en nuestro medio. / Ultraviolet radiation (UVR) plays an important role in the development of acquired melanocytic lesions. Together with number of nevi they are the main individual markers for melanoma risk. Recent melanoma molecular classifications have increased the interest in UVR and melanoma ethiopathogenics. Moreover, despite the revolutionary therapeutic development of new drugs, prevention continues to be the most efficient strategy to deal with melanoma. Photoprotection and sunscreen creams have demonstrated an important role in the prevention of photodamage in keratinocytes, however their role in melanocytes damage has not been totally established. The first publication presented here is a retrospective study on melanoma on the limbs, since they are considered one of the types of melanoma more related to non-chronic sunexposure. We have reviewed the dermoscopic and pathologic features of 36 early cases, clinically similar to other nevi. New insights about melanomagenesis and early detection are discussed. The second publication describes the development of a human model to study the in vivo induced effects of a controlled unique dose of UVR on melanocytic lesions. For the first time in the literature, this innovation has allowed us to suggest a model to reproduce the supposed protective role of sunscreens under real conditions. The third publication shows a prospective study based on the previously developed model, to demonstrate the clinical, dermoscopical, pathological and immunohistochemical effects produced by UVR-B irradiation on melanocytic nevi. By means of this methodology we could compare the UVR induced effects on non-protected halves of nevi, with protected halves, either by physical barrier or by sunscreen. Despite the fact that several biological effects after UVR were not visible, ie. neither erythema, nor pigmentation, nor dermoscopic changes, all lesions showed some histological and molecular effects. Furthermore, not all the UVR effects were avoided by topical protection, some differences were observed in protected parts of the nevi, and surprisingly sunscreen cream seemed to appear less effective in avoiding inflammation and melanocytes activation than a physical barrier. In conclusion, interaction between UVR and melanocytic lesions and melanoma is complex, and not only related to pigmentary traits. Although primary prevention by means of sun-avoidance and proper photo-protection is crucial, early detection of potentially malignant melanocytic lesions seems to be the most efficient strategy to improve the prevention and prognosis of melanoma in our population.

Los hallazgos histopatológicos fundamentales en la psoriasis sonuna hiperplasia epidérmica y un infiltrado linfomononuclear dérmico, conexocitosis hacia la epidermis. También se observan cambios vasculares,probablemente secundarios factores angiogénicos producidos por célulasdel infiltrado o por los queratinocitos y un infiltrado por polimorfonucleares.La mayoría de autores aceptan que es una enfermedad hereditaria, sobrela que actuarían como desencadenantes fenómenos inmunológicos, traumatismos,la ingesta de determinados fármacos, o el estrés.No se conoce bien si la alteración genética se localiza a nivel delcontrol de la proliferación del queratinocito (teoría clásica) -en cuyo caso loscambios dérmicos (infiltrado y vascularización) serían secundarios a laliberación de mediadores por el queratinocito, la exocitosis a factores quimiotácticosy moléculas de adhesión derivadas de los mismos y los tratamientosactuarían frenando la actividad mitótica de las células epidérmicas;o bien si el defecto básico reside en el sistema inmune (teoría inmune) -según la cual la hiperplasia epidérmica sería secundaria a la liberación decitocinas hiperproliferativas por parte de las propias células CD4+ o porotros inmunocitos y los tratamientos actuarían como inmunomoduladores-.Esta última teoría ha cobrado un gran interés en los últimos años, especialmentepor el papel de la ciclosporina A en el tratamiento de la psoriasis.Con el fin de determinar si es más precoz la activación/proliferacióndel queratinocito o la activación/proliferación de las células del infiltrado sehan estudiado lesiones incipientes y el borde de lesiones en actividadhabiéndose obtenido resultados contradictorios.Desde hace años se sabe que la hiperplasia epidérmica en la pso-riasis es secundaría a la hiperproliferación del queraíinocito, la cual se ca-racteriza por un aumento del número de células germinativas en fase deproliferación (100% vs 60% según una técnica de timidina tritiada) y de lafracción de crecimiento de la epidermis (56.1±18,6% vs 5.2±1%). También seha detectado un aumento del índice de captación de la ^H-timidina, delnúmero de mitosis y del número de células en fase cíclica. La piel sana delos pacientes con psoriasis también presenta características hiperproliferati-vas.La hiperproliferación epidérmica en la psoriasis se debe a la entradade células que estaban en fase latente (GQ) a fase cíclica, las cuales puedenponerse de manifiesto mediante la tinción con Ki-67, Ac monoclonal quereacciona con un Ag nuclear expresado por las células en fase Gj tardía, S,My Q>2 Tiene la ventaja, respecto a la timidina tritiada, de que es un métodono radioactivo y más rápido para cuantificar la proliferación epidérmica.Este Ac monoclonal se ha utilizado principalmente en la valoración de laproliferación en tumores. Existen 2 estudios previos de la proliferación epi-dérmica en la psoriasis con Ki-67.Por otra parte, varios autores habían afirmado que en la psoriasis loslinfocitos T dérmicos estaban en fase GQ o de descanso (eran K¡67-) y queúnicamente eran + los que infiltraban la epidermis. Esto significaría que loslinfocitos T proliferarían en los ganglios linfáticos, pasarían posteriormente ala circulación general y finalmente llegarían a la epidermis donde se activarían.El infiltrado dérmico de una lesión de psoriasis está compuesto porlinfocitos T (75% de tipo CD4+) activados, que expresan en superficie HLA-DRy rlL-2, dendrocitos dérmicos/macrófagos y células de Langerhans. Se había afirmado que cuando las lesiones de psoriasis involucionaban predomminaban los linfociíos T CD8+, mientras que las lesiones crónicas se caracterizabanpor una reducción en los mismos. En el infiltrado se han detec-tado las atocinas proinflamatorias IL-2 e IFN-y, mientras que están ausenteslas atocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10. Este patrón corresponde al secre-| tado por los linfocitos Thl, por lo que se cree que son los que predominan. en el infiltrado de la psoriasis. También se ha detectado una elevada pro-porción de dendrocitos/macrófagos, con elevada capacidad de presentarAg y de secretar citocinas como el TNF-a, implicadas en la psoriasis. Supapel se ha reforzado con la teoría de los superantígenos en la patogénesis| de la misma.Por otra parte, una de las características del queratinocito psoriásicoes la expresión en superficie de ICAM-1 y HLA-DR. Ambas se expresan enrespuesta al estímulo del IF-y y, mientras la primera sirve como molécula deadhesión para la unión de la LFA-1 linfocitaria, la segunda se ha visto quepuede servir para presentar superantígenos que mantengan al linfocito activado.

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La población de pacientes mayores de 89 años está creciendo y consecuentemente está aumentando su utilización de los servicios de urgencia. Sin embargo, excepto para patología traumática de cadera, hay muy poca bibliografía que se ocupe de los nonagenarios que requieren cirugía urgente, y por consiguiente, la mayoría de ellos son tratados sobre la base de estudios realizados en poblaciones más jóvenes y más sanas. Si bien es sabido que la cirugía de urgencia es un factor de riesgo independiente para los pacientes añosos, no existen estudios que cuantifiquen ese riesgo ni herramientas validadas para medirlo. Ni siquiera hay suficientes estudios prospectivos sobre las características demográficas de esta población, o el manejo perioperatorio de estos enfermos. En consecuencia, el presente trabajo tiene por objetivo estudiar las características epidemiológicas de los pacientes nonagenarios intervenidos de urgencia de cirugía no traumática. Específicamente, se analizan las características demográficas en términos de patología asociada, diagnósticos y procedimientos más frecuentes, morbi- mortalidad perioperatoria y estancia hospitalaria. Asimismo, se cuantifica el riesgo quirúrgico y se valoran las herramientas existentes para medirlo. Por último, se estudia la política transfusional –contrastándola con la de una población más jóven-, y se analizan los factores de riesgo asociados a la transfusión de hemoderivados. Se trata de un estudio prospectivo, observacional y descriptivo de todos los pacientes mayores de 89 años intervenidos de urgencia, de cirugía no traumática en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, entre Julio 2006 y Junio 2011. El seguimiento se realizó durante la estancia hospitalaria, y luego por teléfono para valorar la mortalidad perioperatoria a los 30 días. Las características demográficas fueron estudiadas mediante un análisis estadístico descriptivo. En cuanto al riesgo quirúrgico, se valoró la precisión de diferentes escalas existentes para predecirlo: POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM y Donati; para ello, se utilizaron tests de discriminación (área bajo las curvas ROC), y tests de calibración (análisis lineal y exponencial). Para estudiar la política transfusional se analizó el Coeficiente Transfusional (pacientes transfundidos/población), el Índice Transfusional (número de concentrados/paciente), y las concentraciones de hemoglobina pre y postoperatorias. Se comparó la política transfusional de los nonagenarios con la de una población control de pacientes entre 65 y 85 años. La mayoría de pacientes eran mujeres, fueron clasificados como ASA III, y presentaron una estancia hospitalaria media de 10 días. Las tasas de morbilidad y mortalidad perioperatorias rondaron el 60% y 35% respectivamente. Los diagnósticos más frecuentes fueron trombosis arterial aguda, hernia incarcerada y oclusión intestinal. El POSSUM con una modificación en la edad (mod-POSSUM) presentó los mejores resultados tanto en los análisis de discriminación como de calibración. En cuanto a la política transfusional, el 35% de los pacientes requirieron transfusiones; los factores independientemente asociados a un mayor riesgo transfusional fueron anemia preoperatoria, neoplasia y laparotomía exploradora. No hubo diferencias significativas al comparar la política transfusional de los nonagenarios con la de la población control. En conclusión, los nonagenarios intervenidos de cirugía no traumática urgente presentan una alta prevalencia de patología asociada, una alta incidencia de complicaciones postoperatorias y una elevada mortalidad a los 30 días. El POSSUM, con una modificación en la categoría de la edad (mod-POSSUM), resulta una herramienta útil para valorar el riesgo quirúrgico de estos pacientes. Tanto la anemia como los requerimientos transfusionales de esta población son elevados; particularmente los de aquellos que tienen patología oncológica asociada, anemia preoperatoria, o requieren una laparotomía exploradora; lo cual debería tenerse en cuenta para la reserva de sangre prequirúrgica. La política transfusional de los nonagenarios fue similar a la de la población control, y en ambos casos se puede hablar de una política restrictiva. / Patients aged 90 years and above are a developing population and their use of the emergency services is increasing. Yet, except for hip fractures repairs, there is very little published work dealing with nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. As a result, most of the treatment they receive is based on evidence gathered in younger and healthier patients. It is well known that emergency surgery is an independent risk factor for the elderly; however, there are neither studies that quantify the actual risk, nor validated tools to assess it. Furthermore, prospective studies about nonagenarians’ demographics or their perioperative management are scarce. This study, therefore, is aimed at analysing the epidemiology of nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. Specifically, it will analyse demographic characteristics such as comorbidities, most frequent diagnosis and procedures, morbidity, mortality; and length of hospital stay. Perioperative risk will be quantified and used in order to assess different tools, already validated to measure risk in younger populations. Finally, this research will look at transfusional policy, will contrast it with that of a similar but younger control population, and will determine the main factors independently associated with transfusion of blood components. This prospective observational and descriptive study recruited all the patients aged 90 years and above who underwent non-traumatic emergency surgery in Vall d’Hebron University Hospital, between July 2006 and June 2011. Every patient included was followed up during hospital stay, and then telephoned a month later to assess 30-day postoperative mortality. A descriptive statistical analysis was performed to study the demographic characteristics of the population. The surgical risk was assessed, and different scales (POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM and Donati) were used to evaluate their accuracy in predicting it. To do this, discrimination tests (area under the receiver operating curve ROC), and calibration tests (linear and exponential) were used. Trasnfusion rate (transfused patients/population), transfusion index (number of blood concentrates/patient), pre and postoperative haemoglobin values characterised transfusional policy; which was compared with that of a younger control population aged between 65 and 85 years old. Most patients were women, they were classified as ASA score III, and had a mean length of hospital stay of 10 days. Morbidity and mortality rates were about 60% and 35% respectively. The most frequent diagnoses were acute arterial thrombosis, incarcerated hernia, and vowel occlusion. The POSSUM with a modification in the age category had the best results in both discrimination and calibration analysis. Regarding the transfusional policy, 35% required a blood transfusion. The factors that were found independently associated with a higher transfusional risk were preoperative anaemia, neoplasms, and the need for an exploratory laparotomy. No significant differences were found in the comparison between nonagenarians and the control population. To sum up, nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery are a population with a high rate of comorbidities, a high incidence of postoperative complications and an important 30 day-postoerative mortality rate. The POSSUM, with a modification in the age category (mod-POSSUM) proved to be a useful tool to assess surgical risk in these patients. Both anaemia and transfusion requirements are high in this population; especially, in patients with oncologic comorbid conditions, preoperative anaemia and those who need an exploratory laparotomy. This should be considered when deciding the preoperative blood cross-matching. The trasfusional policy among nonagenarians did not differ substantially from the control population; in fact, they can be both considered restrictive.

Tesi realitzada al Servei de Malalties Autoimmunes del Hospital Clínic de Barcelona / El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad crónica y autoinmune que resulta de la interacción de factores genéticos, ambientales y hormonales. Se caracteriza por un espectro de formas clínicas variables con una evolución que va desde la forma cutánea localizada hasta la forma sistémica. El compromiso cutáneo ocurre en el 70% a 85% de todos los pacientes con LE. Las manifestaciones cutáneas del LE pueden clasificarse como específicas o inespecíficas. Las características clínicas de las lesiones cutáneas específicas permiten clasificar al LE cutáneo (LEC) en tres formas clínicas: LE cutáneo agudo, LE cutáneo subagudo (LECS) y LE cutáneo crónico (LECC). Los objetivos de este trabajo fueron: 1. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas del lupus cutáneo subagudo y del lupus cutáneo crónico en una población amplia de pacientes. 2. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas de una amplia población de pacientes con lupus eritematoso cutáneo según el género. Los resultados del estudio I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) mostraron que los pacientes con LECS presentaron una mayor prevalencia de lesiones de morfología anular y papuloescamosa, fenómeno de Raynaud, úlceras de las mucosas, erupción malar, fotosensibilidad, vasculitis y menor frecuencia de lesiones de tipo discoide y de alopecia que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS tuvieron una mayor prevalencia de artralgias (p<0,001), xeroftalmia (p=0,045), artritis (p<0.001), nefropatía (p=0,003) y, por tanto, cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS también presentaron una mayor frecuencia de alteraciones de laboratorio, tanto generales como inmunológicos, que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECC generalizado mostraron una mayor prevalencia de fotosensibilidad (p<0,001), paniculitis (p=0,009) y criterios de LES (p=0,003), que el LECC localizado. El LECS y el LECC difieren claramente en el curso evolutivo y en su pronóstico. En este sentido, el LECS tiene mayor riesgo de cumplir criterios de diagnóstico de LES que el LECC. Tanto en los pacientes con LECS como en los con LECC, la fotosensibilidad, las artralgias, la artritis, las alteraciones en el sedimento urinario y la xeroftalmia fueron los datos clínicos que más frecuentemente se asociaron al desarrollo de LES. De la misma forma, la alopecia, el fenómeno de Raynaud, las úlceras de las mucosas, la vasculitis y la xerostomía fueron los datos clínicos que se asociaron al LES en los pacientes con LECC . El estudio permitió demostrar asociaciones especiales entre las características clínicas e inmunológicas en los pacientes con LECS. Los resultados del estudio II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) mostraron que el fenómeno de Raynaud (p<0,01), la perniosis (p=0,005), la presencia de artralgias (p=0,001) y, en definitiva, el cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) fue más prevalente en el sexo femenino. También se comprobó la tendencia a un aumento en VSG (p<0,005), ANA (p<0,001) y a una disminución en los niveles de C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) y CH50 (p<0,01) en mujeres. En este estudio se objetivó que el fenómeno de Raynaud y la perniosis lúpica, son casi exclusivas de las mujeres. En general, las mujeres tienen una mayor prevalencia de anormalidades clínicas y del laboratorio general e inmunológico. En este sentido, las mujeres con LEC deberían ser cuidadosamente monitorizadas porque ellas tienen un mayor riesgo de desarrollar un LES. Esta diferencia es muy importante, particularmente en relación a la terapia y pronóstico futuro de las pacientes con LEC. / Lupus erythematosus (LE) is a chronic, autoimmune disease resulting from an interaction of genetic, environmental and hormonal factors and characterized by a spectrum of clinical forms with variable evolution from a localized cutaneous form to a systemic form. Objectives 1. To analyse and compare the prevalence and characteristics of the main clinical and immunological manifestations of subacute cutaneous LE (SCLE) and chronic cutaneous LE (CCLE). 2. To analyse and compare the prevalence and characteristiscs of the main clinical and immunological features of male and female patients with CLE. Results of study I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) showed that the patients with SCLE had a higher prevalence of annular and papulosquamous lesions, Raynaud ‘s phenomenon, mucous membrane ulcers, malar rashes, photosensitivity, vasculitis and a lower frequency of discoid lesions and alopecia compared with patients with CCLE. Patients with SCLE had a higher prevalence of arthralgias (p<0,001), xerophthalmia (p=0,045), arthritis (p<0.001), nephropathy (p=0,003) and SLE (p<0,001) compared with patients with CCLE. Patients with SCLE also had a higher frequency of laboratory and serological abnormalities than patiens with CCLE. Generalized discoid LE (DLE) was associated with a higher prevalence of photosensitivity (p<0,001), panniculitis (p=0,009) and SLE (p=0,003) than localized DLE. In patients with SCLE and those with CCLE, photosensitivity, arthralgias, arthritis, nephropathy and xerophthalmia were associated with SLE. In patients with SCLE, significant correlations existed between clinical and immunological data. Results of study II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) showed that female patients had a higher prevalence of Raynaud ´s phenomenon (p<0,01), chilblain lupus (p=0,005), arthralgias (p=0,001) and SLE (p<0,001). Female patiens had an increased erythrocyte sedimentation rate (p<0,005), higher leves of ANA (p<0,001) and decreased levels of C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) and CH50 (p<0,01). Raynaud ´s phenomenon and chilblain LE are almost exclusive of females. Female patients have a higher prevalence of clinical and laboratory abnormalities,thus female patients with CLE should be carefully monitored because they may be at risk of developing SLE. This difference is very important, particularly with regard to therapy and prognostic outcome in female patients with CLE.

Introducción: el carcinoma escamo (CE) de pene es un tumor con gran capacidad metastásica y elevada morbimortalidad. El papel patogénico del virus del papiloma humano (VPH) y su vinculación con la expresión de p16 en el CE de pene no están bien establecidos, siendo necesarias nuevas investigaciones. Por otro lado, el conocimiento de la implicación de la vía de señalización mTOR en su desarrollo también es muy limitado. Objetivos: 1. Aportar nuevos datos sobre la prevalencia de VPH en una serie de neoplasias intraepiteliales de pene (PeIN) y CE invasivos de una población mediterránea y correlacionar los resultados con el subtipo histológico, la expresión inmunohistoquímica de p16 y el pronóstico. 2. Investigar la implicación de la vía de señalización mTOR en el CE de pene, haciendo énfasis en su utilidad como biomarcador pronóstico y diana terapéutica. 3. Evaluar el papel de la sobreexpressión de p53 en CE de pene y correlacionarlo con el estatus de VPH y otros datos clínico-patológicos. Material and método: incluimos de forma retrospectiva un total de 82 CE de pene (69 invasivos y 13 PeIN). La detección del VPH se realizó mediante PCR del ADN obtenido del material parafinado utilizando cebadores de amplio espectro (SPF-10), seguido de enzimoinmunoanálisis de ADN y genotipado por reverse hybridisation line probe assay (RHLPA). Construimos microarrays tisulares con muestras de área de tumor invasivo e intraepitelial, epitelio normal adyacente y los ganglios metástasicos disponibles. Realizamos inmunotinciones con anticuerpos dirigidos frente a p16, p53, pmTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E. La expresión se valoró de forma semicuantitativa con un H-score de 0 a 300. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS. Resultados: identificamos ADN de VPH en el 28% de los CE invasivos y 90% de los PeIN. En un 80% de estos casos hallamos el subtipo 16. La presencia de VPH de alto riesgo se correlacionó con los CE de tipo basaloide y condilomatoso. Además, la mayoría de tumores VPH-positivo presentaba un PeIN indiferenciado adyacente. La expresión intensa de p16 demostró ser un buen marcador de la infección por VPH de alto riesgo y de PeIN indiferenciado. Los tumores VPH y p16 positivos mostraron una tendencia a presentar una mejor supervivencia. Las células tumorales sobreexpresaban pmTOR, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E al compararlas con el tejido normal adyacente, lo que indica una activación de la vía mTOR en la patogénesis de CE de pene. Además, la sobreexpresión de pmTOR, peIF4E y p53 se asoció de forma significativa a mal pronóstico (recurrencia, metástasis o muerte por el tumor). La sobreexpresión de pmTOR y p53 se asoció a tumores VPH negativos. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la hipótesis de la bimodalidad en la patogenia del CE de pene, diferenciando aquellos tumores VPH positivos de los negativos. Además, la mayoría de los tumores VPH positivos se desarrollan sobre un PeIN indiferenciado. La tinción inmunohistoquímica de p16 es útil para identificar los tumores VPH de alto riesgo positivos, así como aquellos con un comportamiento menos agresivo. La activación de mTOR participa en la progresión tumoral y contribuye a la agresividad del CE de pene. La utilización de medicamentos dirigidos contra mTOR u otras dianas moleculares de esta vía, como por ejemplo peIF4E, puede suponer una estrategia terapéutica innovadora y eficaz. Finalmente, la sobreexpresión de p53 es un marcador excelente de mal pronóstico. / Introduction: Penile squamous cell carcinoma (SCC) is a tumor with a high metastatic potential. In penile SCC the attributable fraction to human papillomavirus (HPV) infection is not well established, and the usefulness of p16INK4a immunohistochemical expression as a surrogate marker of high-risk HPV (hrHPV) infection needs further investigation. There is also very limited data about the role of mTOR signaling pathway in penile SCC carcinogenesis. Aims: 1. To provide novel data about the prevalence of HPV infection in a large series of penile intraepithelial neoplasia (PeIN) and invasive penile SCC from a Mediterranean population, correlating the results with the histologic subtype, p16INK4a immunostaining, and prognosis. 2. To assess a possible role of mTOR signaling pathway as potential predictive biomarker of outcome and therapeutic target for penile cancer. 3. To evaluate the role of abnormal p53 expression in penile SCC and correlate it with HPV status and other clinico-pathological data. Material and methods: A total of 82 penile SCC were retrospectively included in the study, 69 invasive and 13 PeINs. HPV detection was performed by PCR with SPF-10 broad-spectrum primers followed by DNA enzyme immunoassay and genotyping with a reverse hybridization line probe assay. Tissue microarrays were constructed including invasive tumors, PeINs, matched normal tissues, and 8 lymph node metastases. Immunohistochemical staining was performed for p16 INK4a, p53, phosphorylated (p) mTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E. The expression was evaluated using a semiquantitative score on a scale from 0 to 300 (H-score). Statistical analysis was performed using Windows Statistical Package for Social Sciences version 17 (SPSS, Chicago, IL). Results: HPV DNA was identified in 28% of invasive penile SCC and 90% of PeINs. In 80% of cases HPV-16 was identified. High-risk HPV was associated with some histologic subtypes (mostly basaloid and warty). Moreover, most hrHPV-positive tumors had an adjacent undifferentiated PeIN. Strong p16INK4a immunostaining correlated with hrHPV infection and undifferentiated PeIN. Both hrHPV-positive and p16INK4a-positive tumors showed a better overall survival without reaching statistical significance. PmTOR, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E expression were increased in penile tumors when compared with normal tissues, indicating an activation of mTOR signaling in penile tumorigenesis. Moreover, pmTOR, peIF4E and p53 overexpression were significantly associated with poor outcome (recurrence, metastases and/or disease-specific death). PmTOR and an intense p53 expression were associated with HPV-negative tumors. Conclusions: Our results give support to the bimodal etiopathogenic hypothesis that distinguishes two different subsets of penile SCC (HPV-related penile SCC and penile SCC nonrelated to HPV). Moreover, most hrHPVpositive penile SCC develop from an undifferentiated hrHPV-positive PeIN. P16INK4a immunostaining may be useful in identifying both etiologically related hrHPV positive tumors and those with better outcome. Activation of mTOR signaling may contribute to tumor progression and aggressive behavior in penile SCC. Targeting mTOR or its downstream signaling targets such as peIF4E may be a valid therapeutic strategy. P53 is an excellent marker of poor outcome.