O treinamento físico tem sido amplamente utilizado como uma importante ferramenta não farmacológica no manejo das doenças cardiovasculares. No entanto, resultados referentes à intervenção precoce através do treinamento físico em diabéticos após o infarto do miocárdio (IM) permanecem controversos e pouco explorados. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos da intervenção precoce através do treinamento físico na mortalidade, na capacidade funcional, na função ventricular e autonômica e nos fluxos sanguíneos em ratos infartados, diabéticos ou não. Foram utilizados ratos Wistar machos divididos em 5 grupos: controle (GC), infartado sedentário (GI), infartado treinado (GIT), diabético infartado sedentário (GDI), diabético infartado treinado (GDIT). Após 15 dias de indução do diabetes por STZ foi realizada a ligadura da artéria coronária esquerda nos grupos infartados. O treinamento físico foi iniciado uma semana após o IM e realizado em esteira ergométrica adaptada durante 12 semanas. Medidas do consumo máximo de oxigênio (VO2 máx.) e da glicemia foram realizadas no 1°, 60° e 90° dias de protocolo. No início e ao final do protocolo de treinamento físico foram realizadas avaliações ecocardiográficas para determinação da função ventricular. Ao final do protocolo foram realizados registros diretos da pressão arterial (PA), avaliações da sensibilidade do reflexo comandado pelos barorreceptores e pelos receptores cardiopulmonares, da modulação autonômica cardiovascular, da função ventricular esquerda, dos fluxos sangüíneos regionais e do debito cardíaco. O treinamento físico reduziu a glicemia e aumentou o peso corporal nos ratos diabéticos, bem como normalizou o VO2 máx. nos grupos treinados (GIT e GDIT). A área de IM do ventrículo esquerdo (VE) foi semelhante entre os grupos infartados (GI: 34%; GDI: 36%; GIT: 34%; GDIT: 37%) na avaliação ecocardiográfica inicial. Contudo, os animais treinados apresentaram uma redução da área acinética do VE (GIT: 19% e GDIT: 21%) em relação aos seus valores iniciais e em comparação aos seus respectivos grupos sedentários (GI: 35% e GDI: 38%) ao final do protocolo. Além disso, a fração de ejeção que estava reduzida nos animais infartados (GI: 43%; GDI: 44%; GIT: 41%; GDIT: 43%) em relação ao GC (74%) no início do protocolo, foi normalizada nos grupos treinados ao final do protocolo (GIT: 59% e GDIT: 58 %). Paralelamente a esses resultados, a cateterização do VE evidenciou incremento na +dP/dt e dP/dt bem como redução da pressão diastólica final dos grupos treinados (GIT e GDIT) em relação aos grupos sedentários. A PA e a sensibilidade barorreflexa, que estavam reduzidas nos animais do GI e do GDI quando comparados com o GC, foram normalizadas após o treinamento físico. O GI e o GDI apresentaram redução da variância do intervalo de pulso (IP), do índice alfa e do componente de baixa freqüência do IP em relação ao GC. Entretanto, o treinamento físico promoveu a normalização dessas variáveis em relação aos animais do GC. A banda de alta freqüência do IP estava muito reduzida nos GI, GIT e GDI quando comparados ao GC. No entanto, observou-se que somente os animais do GDIT apresentaram aumento dessa variável, acompanhado de diminuição da variabilidade da pressão arterial sistólica em relação aos outros grupos não diabéticos. Somando-se a estes achados, o treinamento físico ainda foi capaz de aumentar o débito cardíaco, reduzir a resistência vascular periférica e melhorar os fluxos sanguíneos regionais, especialmente para os pulmões, rins, gastrocnêmio e coração (só para o GDIT) nos animais treinados (GIT e GDIT) em relação aos seus respectivos grupos sedentários. Em conjunto, todos os benefícios provocados pelo treinamento físico resultaram em aumento da sobrevivência nos grupos treinados (GIT: 87,5% e GDIT: 75%) em relação aos sedentários (GI: 41,30% e GDI: 30,81%). Concluindo, estes achados confirmaram dados de nosso grupo em que a mortalidade foi semelhante entre os animais infartados normoglicêmicos e diabéticos, sugerindo que a FE e o VO2 máx., clássicos preditores de mortalidade pós IM, não são os únicos determinantes de prognóstico em ratos infartados diabéticos. A exacerbada disfunção autonômica cardiovascular observada quando da combinação destas duas patologias pode ter sido um fator considerável nesta condição. Finalmente, o resultado mais importante deste estudo foi o fato dos grupos infartados, diabéticos ou não, apresentarem significativa redução da mortalidade após o período de treinamento físico. Essa abordagem não farmacológica foi eficaz em atenuar as disfunções cardíacas, hemodinâmicas e autonômicas nos animais submetidos à isquemia em presença ou não do diabetes, o que provavelmente culminou no aumento da sobrevida destes animais. / Exercise training has been widely used as an important non-pharmacological approach in the management of cardiovascular diseases. However, results on early intervention using exercise training in diabetics after myocardial infarction (MI) remain controversial and not well studied. Thus, the objective of this study was to evaluate the effects of early exercise training intervention on mortality, functional capacity, ventricular and autonomic functions and regional blood flows in infarcted rats, diabetics or not. Male Wistar rats were divided into 5 groups: control (CG), sedentary infarcted (SIG), trained infarcted (TIG), sedentary infarcted diabetic (SIDG), trained infarcted diabetic (TIDG). After 15 days of streptozotocin (STZ) administration, left coronary artery ligature was performed in infarcted groups. Exercise training was started one week after MI and was performed on a treadmill, at a low-moderate intensity, for 12 weeks. Measurements of maximum oxygen consumption (VO2 max.) and blood glucose were performed at 1, 60 and 90 days of protocol. At the beginning and end of the protocol, LV function was assessed by echocardiography. At the end of the protocol, blood pressure, cardiopulmonary and baroreceptors sensitivities, cardiovascular autonomic modulation, invasive LV function, regional blood flow and cardiac output were measured. Exercise training reduced blood glucose and increased body weight in diabetic rats, as well as normalized the VO2 max. in trained groups (TIG and TIDG). Left ventricle (LV) akinetic area at the initial evaluation was similar between MI groups (SIG: 34%; DI: 36%; TIG: 34%; TIDG: 37%). However, trained animals showed reduction of this parameter (TIG: 19% and TIDG: 21%) as compared with their initial values and in comparison with sedentary groups (SIG: 35% and SIDG: 38%). Furthermore, the ejection fraction, that was reduced in MI animals (SIG: 43%; SIDG: 44%; TIG: 41%; TIDG: 43%) compared to CG (74%) at the beginning of the protocol, was normalized in trained groups at the end of the protocol (TIG: 59% and TIDG: 58%). Additionally, the LV catheterization showed increased + dP/dt and -dP/dt, and reduced LV end diastolic pressure in trained (TIG and TIDG) in relation to sedentary groups. BP and baroreflex sensitivity, which were reduced in SIG and SIDG as compared with CG, were normalized after exercise training. SIG and SIDG had reduction in pulse interval (PI) variance, alpha index and low frequency band of PI in comparison with CG. Exercise training normalized these parameters in comparison to CG. The high frequency band of PI was reduced in SIG, TIG and SIDG as compared to CG. However, it was observed that only TIDG presented increase in this parameter, as well as reduction in blood pressure variability in relation to nondiabetic groups. In addition to these findings, the exercise training was still able to increase the cardiac output, to reduce the peripheral vascular resistance and to improve the regional blood flows, especially to the lungs, kidneys, gastrocnemius and heart (only for TIDG) in trained animals (TIG and TIDG) in relation to their respective sedentary groups. Taken together, all benefits induced by exercise training resulted in increased survival in the trained groups (TIG: 87.5% and TIDG: 75%) as compared with sedentary (SIG: 41.30% and SIDG: 30.81%). In conclusion, these findings confirm previous data from our group that the mortality was similar between infarcted normoglycemic and diabetic animals, suggesting that the EF and VO2 max, classic predictors of mortality after MI, would be not the only determinants of prognostic in diabetic infarcted rats. The exacerbated cardiovascular autonomic dysfunction, observed in the combination of these two pathologies, may be an important factor that deserves consideration in this condition. Finally, the most important result of this study was that the infarcted groups, diabetic or not, showed a significant reduction of mortality rate after exercise training. This nonpharmacological approach was effective in to attenuate the cardiac, hemodynamic and autonomic dysfunctions in animals submitted to MI, diabetics or not, which probably resulted in increased survival in these groups.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2009. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xi, 165 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 131-163).

O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença endócrino-metabólica freqüente, com expectativa de alcançar 350 milhões de pessoas no mundo em 2025, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Estudos experimentais e clínicos sugerem que o estresse oxidativo esteja envolvido na patogênese e na progressão desta doença. A espécie Croton cajucara BENTH (CcB) é uma planta da região amazônica que tem suas folhas e casca do caule utilizadas pela população na forma de chá ou cápsulas, para tratar várias doenças, dentre elas, o DM. Este estudo tem como objetivo observar o efeito do extrato aquoso da casca do Croton cajucara BENTH em relação ao estresse oxidativo, avaliando o seu potencial antioxidante, in vitro, pelo sistema enzimático da Xantina Oxidase (XO) e, in vivo, pelo potencial de sobrevivência da levedura Saccharomyces cerevisiae e pelo tratamento de ratos diabéticos, induzidos por estreptozotocina (STZ). Foram avaliados os níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos e as enzimas indicadoras de função hepática Aspartato-aminotransferase (AST), Alanina- aminotransferase (ALT) e Fosfatase alcalina (FA). Estando o DM envolvido com os níveis de lipoperoxidação, padronizou-se e validou-se uma metodologia para determinação de Malondialdeído (MDA) através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC ou CLAE). Avaliouse também, a atividade da enzima antioxidante endógena glutationa peroxidase (GPx). Utilizou-se ratos machos Wistar, pesando entre 250 e 350 gramas, que foram divididos nos grupos: controle (CO); controle com tratamento de 5 dias com CcB (CO5d); controle com tratamento de 20 dias com CcB (CO20d); diabéticos (DM); diabéticos com tratamento de 5 dias com CcB (DM5d); e diabéticos com tratamento de 20 dias com CcB (DM20d). O DM foi induzido por administração intraperitonial de STZ na dose de 70mg/Kg. Os resultados obtidos demonstraram uma capacidade antioxidante dependente de volume e dose através do teste enzimático da XO e pelo ensaio in vivo com a levedura de S. cerevisiae. O CcB, no modelo experimental de DM, não apresentou variações sobre o peso corporal dos animais mas, apresentou uma tendência mais forte na redução dos níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos nos diabéticos tratados por 5 dias, bem como, a redução dos níveis de ALT e FA. E, através das medidas realizadas pela metodologia implantada e validada, demonstrou-se uma queda nos níveis de MDA nos grupos diabéticos tratados com CcB. Porém, não foram observadas alterações significativas na GPx. Com base nestes resultados, acredita-se que a planta Croton cajucara BENTH possua ação antioxidante sobre os modelos estudados. / Diabetes Mellitus (DM) is a endocrine-metabolic frequent disease, with, according to the expectations of the World Health Organization (WHO), may reach 350 million people worldwide in 2025. Experimental and clinical studies suggest that the oxidative stress is involved in the pathogenesis and progression of this disease. The species Croton cajucara BENTH (CcB) is a plant from the Amazon region and its leaves and stem-bark are used by the population in the form of tea or capsules for treating different diseases, including DM. The aim of the present study is to observe the effect of the aqueous extract of the bark of Croton cajucara BENTH in relation to oxidative stress, assessing its potential in vitro antioxidant activity, using the Xantina Oxidase (XO) enzyme-based system and, its in vivo activity, using the a survival assay in yeast Saccharomyces cerevisiae cells, and by treating diabetic rats, which are induced with streptozotocyne (STZ). We evaluated the glucose-, cholesterol- as well as triglycerides levels, and enzyme indicators Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase (FA) for evaluation of liver function. Due to the relation of DM and levels of lipoperoxidation, we standardized and validated a methodology for determination of Malonedialdehyde (MDA) by high performance liquid chromatography (HPLC). Also the activity of the endogenous antioxidant enzyme glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. Male Wistar rats, weighing between 250 and 350 grams, were used, which were divided in the following groups: control group (CO); control group with 5 days of CcB treatment (CO5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (CO20d); diabetic group (DM); diabetic group with 5 days of CcB treatment (DM5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (DM20d). DM was induced by intraperitoneal administration of STZ at a dose of 70mg/Kg. Results show a dose- and volume-dependent antioxidant capacity in the XO enzymatic assay, and in vivo with yeast S. cerevisiae. CcB, using the experimental model of DM, had no effect on variations of the weight, but presented a stronger trend in reducing levels of blood glucose, cholesterol and triglycerides in diabetic rats treated for 5 days, and showed also a reduction of ALT and FA levels. In addition, measuring MDA levels by HPLC, a drop in MDA-levels could be shown in both diabetic groups treated with CcB. However, no significant changes were observed in GPx. Based on these results, we believe that the Croton cajucara BENTH plant have an antioxidant activity in the studied models.

O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença endócrino-metabólica freqüente, com expectativa de alcançar 350 milhões de pessoas no mundo em 2025, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Estudos experimentais e clínicos sugerem que o estresse oxidativo esteja envolvido na patogênese e na progressão desta doença. A espécie Croton cajucara BENTH (CcB) é uma planta da região amazônica que tem suas folhas e casca do caule utilizadas pela população na forma de chá ou cápsulas, para tratar várias doenças, dentre elas, o DM. Este estudo tem como objetivo observar o efeito do extrato aquoso da casca do Croton cajucara BENTH em relação ao estresse oxidativo, avaliando o seu potencial antioxidante, in vitro, pelo sistema enzimático da Xantina Oxidase (XO) e, in vivo, pelo potencial de sobrevivência da levedura Saccharomyces cerevisiae e pelo tratamento de ratos diabéticos, induzidos por estreptozotocina (STZ). Foram avaliados os níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos e as enzimas indicadoras de função hepática Aspartato-aminotransferase (AST), Alanina- aminotransferase (ALT) e Fosfatase alcalina (FA). Estando o DM envolvido com os níveis de lipoperoxidação, padronizou-se e validou-se uma metodologia para determinação de Malondialdeído (MDA) através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC ou CLAE). Avaliouse também, a atividade da enzima antioxidante endógena glutationa peroxidase (GPx). Utilizou-se ratos machos Wistar, pesando entre 250 e 350 gramas, que foram divididos nos grupos: controle (CO); controle com tratamento de 5 dias com CcB (CO5d); controle com tratamento de 20 dias com CcB (CO20d); diabéticos (DM); diabéticos com tratamento de 5 dias com CcB (DM5d); e diabéticos com tratamento de 20 dias com CcB (DM20d). O DM foi induzido por administração intraperitonial de STZ na dose de 70mg/Kg. Os resultados obtidos demonstraram uma capacidade antioxidante dependente de volume e dose através do teste enzimático da XO e pelo ensaio in vivo com a levedura de S. cerevisiae. O CcB, no modelo experimental de DM, não apresentou variações sobre o peso corporal dos animais mas, apresentou uma tendência mais forte na redução dos níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos nos diabéticos tratados por 5 dias, bem como, a redução dos níveis de ALT e FA. E, através das medidas realizadas pela metodologia implantada e validada, demonstrou-se uma queda nos níveis de MDA nos grupos diabéticos tratados com CcB. Porém, não foram observadas alterações significativas na GPx. Com base nestes resultados, acredita-se que a planta Croton cajucara BENTH possua ação antioxidante sobre os modelos estudados. / Diabetes Mellitus (DM) is a endocrine-metabolic frequent disease, with, according to the expectations of the World Health Organization (WHO), may reach 350 million people worldwide in 2025. Experimental and clinical studies suggest that the oxidative stress is involved in the pathogenesis and progression of this disease. The species Croton cajucara BENTH (CcB) is a plant from the Amazon region and its leaves and stem-bark are used by the population in the form of tea or capsules for treating different diseases, including DM. The aim of the present study is to observe the effect of the aqueous extract of the bark of Croton cajucara BENTH in relation to oxidative stress, assessing its potential in vitro antioxidant activity, using the Xantina Oxidase (XO) enzyme-based system and, its in vivo activity, using the a survival assay in yeast Saccharomyces cerevisiae cells, and by treating diabetic rats, which are induced with streptozotocyne (STZ). We evaluated the glucose-, cholesterol- as well as triglycerides levels, and enzyme indicators Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase (FA) for evaluation of liver function. Due to the relation of DM and levels of lipoperoxidation, we standardized and validated a methodology for determination of Malonedialdehyde (MDA) by high performance liquid chromatography (HPLC). Also the activity of the endogenous antioxidant enzyme glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. Male Wistar rats, weighing between 250 and 350 grams, were used, which were divided in the following groups: control group (CO); control group with 5 days of CcB treatment (CO5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (CO20d); diabetic group (DM); diabetic group with 5 days of CcB treatment (DM5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (DM20d). DM was induced by intraperitoneal administration of STZ at a dose of 70mg/Kg. Results show a dose- and volume-dependent antioxidant capacity in the XO enzymatic assay, and in vivo with yeast S. cerevisiae. CcB, using the experimental model of DM, had no effect on variations of the weight, but presented a stronger trend in reducing levels of blood glucose, cholesterol and triglycerides in diabetic rats treated for 5 days, and showed also a reduction of ALT and FA levels. In addition, measuring MDA levels by HPLC, a drop in MDA-levels could be shown in both diabetic groups treated with CcB. However, no significant changes were observed in GPx. Based on these results, we believe that the Croton cajucara BENTH plant have an antioxidant activity in the studied models.

O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença endócrino-metabólica freqüente, com expectativa de alcançar 350 milhões de pessoas no mundo em 2025, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Estudos experimentais e clínicos sugerem que o estresse oxidativo esteja envolvido na patogênese e na progressão desta doença. A espécie Croton cajucara BENTH (CcB) é uma planta da região amazônica que tem suas folhas e casca do caule utilizadas pela população na forma de chá ou cápsulas, para tratar várias doenças, dentre elas, o DM. Este estudo tem como objetivo observar o efeito do extrato aquoso da casca do Croton cajucara BENTH em relação ao estresse oxidativo, avaliando o seu potencial antioxidante, in vitro, pelo sistema enzimático da Xantina Oxidase (XO) e, in vivo, pelo potencial de sobrevivência da levedura Saccharomyces cerevisiae e pelo tratamento de ratos diabéticos, induzidos por estreptozotocina (STZ). Foram avaliados os níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos e as enzimas indicadoras de função hepática Aspartato-aminotransferase (AST), Alanina- aminotransferase (ALT) e Fosfatase alcalina (FA). Estando o DM envolvido com os níveis de lipoperoxidação, padronizou-se e validou-se uma metodologia para determinação de Malondialdeído (MDA) através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC ou CLAE). Avaliouse também, a atividade da enzima antioxidante endógena glutationa peroxidase (GPx). Utilizou-se ratos machos Wistar, pesando entre 250 e 350 gramas, que foram divididos nos grupos: controle (CO); controle com tratamento de 5 dias com CcB (CO5d); controle com tratamento de 20 dias com CcB (CO20d); diabéticos (DM); diabéticos com tratamento de 5 dias com CcB (DM5d); e diabéticos com tratamento de 20 dias com CcB (DM20d). O DM foi induzido por administração intraperitonial de STZ na dose de 70mg/Kg. Os resultados obtidos demonstraram uma capacidade antioxidante dependente de volume e dose através do teste enzimático da XO e pelo ensaio in vivo com a levedura de S. cerevisiae. O CcB, no modelo experimental de DM, não apresentou variações sobre o peso corporal dos animais mas, apresentou uma tendência mais forte na redução dos níveis de glicemia, colesterol e triglicerídeos nos diabéticos tratados por 5 dias, bem como, a redução dos níveis de ALT e FA. E, através das medidas realizadas pela metodologia implantada e validada, demonstrou-se uma queda nos níveis de MDA nos grupos diabéticos tratados com CcB. Porém, não foram observadas alterações significativas na GPx. Com base nestes resultados, acredita-se que a planta Croton cajucara BENTH possua ação antioxidante sobre os modelos estudados. / Diabetes Mellitus (DM) is a endocrine-metabolic frequent disease, with, according to the expectations of the World Health Organization (WHO), may reach 350 million people worldwide in 2025. Experimental and clinical studies suggest that the oxidative stress is involved in the pathogenesis and progression of this disease. The species Croton cajucara BENTH (CcB) is a plant from the Amazon region and its leaves and stem-bark are used by the population in the form of tea or capsules for treating different diseases, including DM. The aim of the present study is to observe the effect of the aqueous extract of the bark of Croton cajucara BENTH in relation to oxidative stress, assessing its potential in vitro antioxidant activity, using the Xantina Oxidase (XO) enzyme-based system and, its in vivo activity, using the a survival assay in yeast Saccharomyces cerevisiae cells, and by treating diabetic rats, which are induced with streptozotocyne (STZ). We evaluated the glucose-, cholesterol- as well as triglycerides levels, and enzyme indicators Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase (FA) for evaluation of liver function. Due to the relation of DM and levels of lipoperoxidation, we standardized and validated a methodology for determination of Malonedialdehyde (MDA) by high performance liquid chromatography (HPLC). Also the activity of the endogenous antioxidant enzyme glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. Male Wistar rats, weighing between 250 and 350 grams, were used, which were divided in the following groups: control group (CO); control group with 5 days of CcB treatment (CO5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (CO20d); diabetic group (DM); diabetic group with 5 days of CcB treatment (DM5d); diabetic group with 20 days of CcB treatment (DM20d). DM was induced by intraperitoneal administration of STZ at a dose of 70mg/Kg. Results show a dose- and volume-dependent antioxidant capacity in the XO enzymatic assay, and in vivo with yeast S. cerevisiae. CcB, using the experimental model of DM, had no effect on variations of the weight, but presented a stronger trend in reducing levels of blood glucose, cholesterol and triglycerides in diabetic rats treated for 5 days, and showed also a reduction of ALT and FA levels. In addition, measuring MDA levels by HPLC, a drop in MDA-levels could be shown in both diabetic groups treated with CcB. However, no significant changes were observed in GPx. Based on these results, we believe that the Croton cajucara BENTH plant have an antioxidant activity in the studied models.

O treinamento físico tem sido amplamente utilizado como uma importante ferramenta não farmacológica no manejo das doenças cardiovasculares. No entanto, resultados referentes à intervenção precoce através do treinamento físico em diabéticos após o infarto do miocárdio (IM) permanecem controversos e pouco explorados. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos da intervenção precoce através do treinamento físico na mortalidade, na capacidade funcional, na função ventricular e autonômica e nos fluxos sanguíneos em ratos infartados, diabéticos ou não. Foram utilizados ratos Wistar machos divididos em 5 grupos: controle (GC), infartado sedentário (GI), infartado treinado (GIT), diabético infartado sedentário (GDI), diabético infartado treinado (GDIT). Após 15 dias de indução do diabetes por STZ foi realizada a ligadura da artéria coronária esquerda nos grupos infartados. O treinamento físico foi iniciado uma semana após o IM e realizado em esteira ergométrica adaptada durante 12 semanas. Medidas do consumo máximo de oxigênio (VO2 máx.) e da glicemia foram realizadas no 1°, 60° e 90° dias de protocolo. No início e ao final do protocolo de treinamento físico foram realizadas avaliações ecocardiográficas para determinação da função ventricular. Ao final do protocolo foram realizados registros diretos da pressão arterial (PA), avaliações da sensibilidade do reflexo comandado pelos barorreceptores e pelos receptores cardiopulmonares, da modulação autonômica cardiovascular, da função ventricular esquerda, dos fluxos sangüíneos regionais e do debito cardíaco. O treinamento físico reduziu a glicemia e aumentou o peso corporal nos ratos diabéticos, bem como normalizou o VO2 máx. nos grupos treinados (GIT e GDIT). A área de IM do ventrículo esquerdo (VE) foi semelhante entre os grupos infartados (GI: 34%; GDI: 36%; GIT: 34%; GDIT: 37%) na avaliação ecocardiográfica inicial. Contudo, os animais treinados apresentaram uma redução da área acinética do VE (GIT: 19% e GDIT: 21%) em relação aos seus valores iniciais e em comparação aos seus respectivos grupos sedentários (GI: 35% e GDI: 38%) ao final do protocolo. Além disso, a fração de ejeção que estava reduzida nos animais infartados (GI: 43%; GDI: 44%; GIT: 41%; GDIT: 43%) em relação ao GC (74%) no início do protocolo, foi normalizada nos grupos treinados ao final do protocolo (GIT: 59% e GDIT: 58 %). Paralelamente a esses resultados, a cateterização do VE evidenciou incremento na +dP/dt e dP/dt bem como redução da pressão diastólica final dos grupos treinados (GIT e GDIT) em relação aos grupos sedentários. A PA e a sensibilidade barorreflexa, que estavam reduzidas nos animais do GI e do GDI quando comparados com o GC, foram normalizadas após o treinamento físico. O GI e o GDI apresentaram redução da variância do intervalo de pulso (IP), do índice alfa e do componente de baixa freqüência do IP em relação ao GC. Entretanto, o treinamento físico promoveu a normalização dessas variáveis em relação aos animais do GC. A banda de alta freqüência do IP estava muito reduzida nos GI, GIT e GDI quando comparados ao GC. No entanto, observou-se que somente os animais do GDIT apresentaram aumento dessa variável, acompanhado de diminuição da variabilidade da pressão arterial sistólica em relação aos outros grupos não diabéticos. Somando-se a estes achados, o treinamento físico ainda foi capaz de aumentar o débito cardíaco, reduzir a resistência vascular periférica e melhorar os fluxos sanguíneos regionais, especialmente para os pulmões, rins, gastrocnêmio e coração (só para o GDIT) nos animais treinados (GIT e GDIT) em relação aos seus respectivos grupos sedentários. Em conjunto, todos os benefícios provocados pelo treinamento físico resultaram em aumento da sobrevivência nos grupos treinados (GIT: 87,5% e GDIT: 75%) em relação aos sedentários (GI: 41,30% e GDI: 30,81%). Concluindo, estes achados confirmaram dados de nosso grupo em que a mortalidade foi semelhante entre os animais infartados normoglicêmicos e diabéticos, sugerindo que a FE e o VO2 máx., clássicos preditores de mortalidade pós IM, não são os únicos determinantes de prognóstico em ratos infartados diabéticos. A exacerbada disfunção autonômica cardiovascular observada quando da combinação destas duas patologias pode ter sido um fator considerável nesta condição. Finalmente, o resultado mais importante deste estudo foi o fato dos grupos infartados, diabéticos ou não, apresentarem significativa redução da mortalidade após o período de treinamento físico. Essa abordagem não farmacológica foi eficaz em atenuar as disfunções cardíacas, hemodinâmicas e autonômicas nos animais submetidos à isquemia em presença ou não do diabetes, o que provavelmente culminou no aumento da sobrevida destes animais. / Exercise training has been widely used as an important non-pharmacological approach in the management of cardiovascular diseases. However, results on early intervention using exercise training in diabetics after myocardial infarction (MI) remain controversial and not well studied. Thus, the objective of this study was to evaluate the effects of early exercise training intervention on mortality, functional capacity, ventricular and autonomic functions and regional blood flows in infarcted rats, diabetics or not. Male Wistar rats were divided into 5 groups: control (CG), sedentary infarcted (SIG), trained infarcted (TIG), sedentary infarcted diabetic (SIDG), trained infarcted diabetic (TIDG). After 15 days of streptozotocin (STZ) administration, left coronary artery ligature was performed in infarcted groups. Exercise training was started one week after MI and was performed on a treadmill, at a low-moderate intensity, for 12 weeks. Measurements of maximum oxygen consumption (VO2 max.) and blood glucose were performed at 1, 60 and 90 days of protocol. At the beginning and end of the protocol, LV function was assessed by echocardiography. At the end of the protocol, blood pressure, cardiopulmonary and baroreceptors sensitivities, cardiovascular autonomic modulation, invasive LV function, regional blood flow and cardiac output were measured. Exercise training reduced blood glucose and increased body weight in diabetic rats, as well as normalized the VO2 max. in trained groups (TIG and TIDG). Left ventricle (LV) akinetic area at the initial evaluation was similar between MI groups (SIG: 34%; DI: 36%; TIG: 34%; TIDG: 37%). However, trained animals showed reduction of this parameter (TIG: 19% and TIDG: 21%) as compared with their initial values and in comparison with sedentary groups (SIG: 35% and SIDG: 38%). Furthermore, the ejection fraction, that was reduced in MI animals (SIG: 43%; SIDG: 44%; TIG: 41%; TIDG: 43%) compared to CG (74%) at the beginning of the protocol, was normalized in trained groups at the end of the protocol (TIG: 59% and TIDG: 58%). Additionally, the LV catheterization showed increased + dP/dt and -dP/dt, and reduced LV end diastolic pressure in trained (TIG and TIDG) in relation to sedentary groups. BP and baroreflex sensitivity, which were reduced in SIG and SIDG as compared with CG, were normalized after exercise training. SIG and SIDG had reduction in pulse interval (PI) variance, alpha index and low frequency band of PI in comparison with CG. Exercise training normalized these parameters in comparison to CG. The high frequency band of PI was reduced in SIG, TIG and SIDG as compared to CG. However, it was observed that only TIDG presented increase in this parameter, as well as reduction in blood pressure variability in relation to nondiabetic groups. In addition to these findings, the exercise training was still able to increase the cardiac output, to reduce the peripheral vascular resistance and to improve the regional blood flows, especially to the lungs, kidneys, gastrocnemius and heart (only for TIDG) in trained animals (TIG and TIDG) in relation to their respective sedentary groups. Taken together, all benefits induced by exercise training resulted in increased survival in the trained groups (TIG: 87.5% and TIDG: 75%) as compared with sedentary (SIG: 41.30% and SIDG: 30.81%). In conclusion, these findings confirm previous data from our group that the mortality was similar between infarcted normoglycemic and diabetic animals, suggesting that the EF and VO2 max, classic predictors of mortality after MI, would be not the only determinants of prognostic in diabetic infarcted rats. The exacerbated cardiovascular autonomic dysfunction, observed in the combination of these two pathologies, may be an important factor that deserves consideration in this condition. Finally, the most important result of this study was that the infarcted groups, diabetic or not, showed a significant reduction of mortality rate after exercise training. This nonpharmacological approach was effective in to attenuate the cardiac, hemodynamic and autonomic dysfunctions in animals submitted to MI, diabetics or not, which probably resulted in increased survival in these groups.

<p>Bor je bilo koji četinar roda Pinus koji pripada porodici Pinaceae. U Republici Srbiji nalaze se prirodne i ve&scaron;tačke &scaron;ume crnog bora Pinus nigra Arnold. Kora bora se vekovima koristila u tradicionalnoj medicini, međutim tek u novije vreme su otkriveni i potvrđeni njeni pozitivni biolo&scaron;ki efekti u medicini. Najpoznatiji komercijalni preparat kore bora je piknogenol, standardizovani ekstrakt kore francuskog primorskog bora Pinus pinaster Aiton, koji raste duţ obale jugozapadne Francuske. Pozitivni efekti koje ispoljava piknogenol, kao &scaron;to su antioksidativno, hipoglikemijsko, hipolipidemijsko delovanje, zasnovani su na njegovom visokom sadržaju fenolnih jedinjenja. Danas, i pored saznanja da je kora bora bogata sekundarnim metabolitima ona najče&scaron;će zavr&scaron;ava kao nusproizvod drvne industrije. Ciljevi ovog rada bili su ispitivanje kvalitativnih i kvantitativnih karakteristika i biohemijskih aktivnosti ekstrakata kore crnog bora Pinus nigra sa Mokre gore i Tare, dobijenih različitim rastvaračima; upoređivanje glikemijskog i lipidnog delovanja ekstrakta kore bora Pinus nigra sa komercijalnim preparatom piknogenol; uticaj ekstrakta kore bora Pinus nigra i piknogenola na delovanje standardnih antidijabetika metformina i gliklazida; kao i uticaj na parametre oksidativnog stresa nakon izlaganja životinja toksičnoj dozi paracetamola. In vitro ispitivanja su uključivala analizu ekstrakata dobijenih različitim rastvaračima. Ukupni sadržaj fenola, tanina, flavonoida i proantocijanidna, kao i ispitivanje antioksidativne aktivnosti kroz pet različitih metoda, određivani su spektrofotometrijski. Vr&scaron;ena je analiza ekstrakata kore bora visokoefikasnom tečnom hromatografijom (HPLC). In vivo ispitivanje je rađeno na 156 albino laboratorijska pacova soja Wistar. Eksperimentalne ţivotinje su tokom 7 dana per os primale ekstrakt kore crnog bora poreklom sa Mokre gore 100 mg/kg, koji je pokazao najbolju aktivnost, piknogenol 50 mg/kg, metformin 100 mg/kg, gliklazid 10 mg/kg, kao i njihove kombinacije. Za ispitivanje uticaja primenjivanih supstanci na glikemiju ţivotinja kori&scaron;ćeni su test oralnog podno&scaron;enja glukoze i indukcija trajne hiperglikemije aloksanom. Od biohemijskih parametara u serumu je određivana koncentracija lipida, kao i parametric pokazatelji funkcije bubrega i jetre. Ex vivo ispitivanja uključivala su određivanje intenzitet lipidne peroksidacije i anktivnosti enzima antioksidativne za&scaron;tite u homogenatu jetre ispitivanih ţivotinja, nakon primene toksične doze paracetamola. HPLC analizom ekstrakata kore crnog bora utvrđeno je da ekstrakti poreklom sa Mokre gore i Tare u najvećoj meri sadrţe taksifolin, a zatim katehin, njegove derivate, kafenu kiselinu i epikatehin. PotvrĎen je visok antioksidativni kapacitet piknogenola, ali takođe i značajan antioksidativni kapacitet ekstrakata kore crnog bora, sa najboljim rezultatima kod ekstrakta poreklom sa Mokre gore. Sedmodnevni tretman ekstraktom kore bora 100 mg/kg, metforminom 100 mg/kg, gliklazidom 10 mg/kg i piknogenolom 50 mg/kg, kod ţivotinja sa aloksanski izazvanim dijabetesom, doveo je do sniženja glikemije u krvi. Uočeno je povećanje konentracije HDL holesterola i značajno sniženje serumskih triglicerida kod dijabetičnih i normoglikemičnih ţivotinja koje su primale piknogenol, ekstrakta kore bora, gliklazid i metformin u poređenju sa kontrolnom grupom ţivotinja. Zajednička primena ekstrakta kore bora i standardnih antidijabetika značajno je snizila vrednosti AST, ALP i direktni bilirubin u grupi dijabetičnih i normoglikemičnih ţivotinja u odnosu na kontrolnu grupu, čime se ukazuje na potencijalno hepatoprotektivno delovanje ekstrakta kore crnog bora. O&scaron;tećenje jetre izazvano toksičnom dozom paracetamola je potvrđeno ispitivanim parametrima, uključujući oksidativni status u homogenatu jetre i histolo&scaron;ka ispitivanja. Rezultati na&scaron;eg istraživanja su pokazali da piknogenol 50 mg/kg, kao i ekstrakt kore crnog bora 100 mg/kg značajno smanjuju nivo MDA u poređenju sa kontrolnom grupom i grupom koja je primala paracetamol. Na osnovu rezultata istraţivanja može se zaključiti da primena piknogenola i ekstrakta kore crnog bora: ublaţava poremećaj homeostaze glukoze, utiče povoljno na lipidni status, značajno potencira antihiperglikemijsko delovanje metformina i hipoglikemijski efekat gliklazida, sprečava poremećaj biohemijskih parametara pokazatelja funkcije jetre i bubrega u serumu ispitivanih životinja i ispoljava značajno in vitro antioksidativno delovanje i sprečava o&scaron;tećenje jetre laboratorijskih životinja izazvano toksičnom dozom paracetamola.</p> / <p>A pine is any conifer in the genus Pinus of the family Pinaceae. In the Republic of Serbia there are natural and artificial forests of black pine Pinus nigra Arnold. Pine bark has been used for centuries in traditional medicine, but only recently its positive biological effects has been revealed and confirmed in medicine. The most famous commercial pine bark product is Pycnogenol, a standardized extract of the French maritime pine bark (Pinus pinaster Aiton), which grows along the coast of southwestern France. The positive effects of Pycnogenol, such as antioxidant, hypoglycemic, hypolipidemic, are based on its high content of phenolic compounds. Nowdays, despite the knowledge that the pine bark is rich in secondary metabolites, it usually ends up as a by-product of the wood industry. The objectives of this dissertation were to investigate the qualitative and quantitative characteristics and biochemical activities of the black pine (Pinus nigra) extracts from Mokra gora and Tara, obtained by different solvents; comparison of glycemic and lipid action of Pinus nigra bark extract with commercial product Pycnogenol; the influence of black pine bark extract and Pycnogenol on the action of standard antidiabetics metformin and gliclazide; as well as the influence on the parameters of oxidative stress in animals exposed to the toxic dose of paracetamol. In vitro analyses included the analysis of extracts obtained with different solvents. The total phenolic, tannin, flavonoid and proanthocyanidin content, as well as the antioxidant activity tests, were determined spectrophotometrically. High-efficiency liquid chromatography (HPLC) was performed in order to determine black pine bark extract content. In vivo analyses was performed on 156 albino Wistar laboratory rats. Experimental animals received for 7 days per os: black pine bark extract obtained from Mokra gora 100 mg/kg, which showed the best activity; Pycnogenol 50 mg/kg; metformin 100 mg/kg; gliclazide 10 mg/kg; and their combinations. An oral glucose tolerance test and the aloxan-induced hyperglycaemia were used to examined the effects of the substances on experimental animals. Biochemical parameters, the lipids concentration and parameters of the kidney and liver function, were determined in animal serum. Ex vivo analyses included determination of lipid peroxidation activity and the activity of antioxidant protection enzymes in liver homogenates of the test animals, after administration of a toxic dose of paracetamol. HPLC analysis of black pine bark extracts obtained from Mokra gora and Tara showed the greatest content of taxifolin, then catechin, and its derivatives, caffeic acid and epicatechin. A high antioxidative capacity of Pycnogenol was confirmed, but also a significant antioxidant capacity of black pine bark extract, with the best results in the extract obtained from Mokra gora. Seven-day treatment in aloxan-induced diabetes animals with 100 mg/kg black pine bark extract, metformin 100 mg/kg, gliclazide 10 mg/kg and Pycnogenol 50 mg/kg led to a decrease of serum glycemic index. There was an increase in the HDL cholesterol concentration and a significant reduction in serum triglycerides in diabetic and normoglycemic animals which received Pycnogenol, black pine bark extract, gliclazide and metformin compared to the control group. Concomitant usage of the black pine bark extract and standard antidiabetics significantly reduced the levels of AST, ALP and direct bilirubin in the group of diabetic and normoglycemic animals compared to the control group, indicating the potential hepatoprotective action of the black pine bark extract. Damage to the liver caused by the toxic dose of paracetamol was confirmed by the liver homogenate oxidative status and histological examination. The results of our study have shown that Pycnogenol 50 mg/kg, as well as 100 mg/kg black pine bark extract significantly reduce the level of MDA in comparison with the control and the paracetamol treated group. Based on the results of the dissertation, it can be concluded that the use of Pycnogenol and black pine bark extract alleviate glucose homeostasis disorder; positively affects the lipid status; significantly increases the antihyperglycemic effect of metformin and the hypoglycemic effect of gliclazide; prevents impairment biochemical parameters of the liver and kidney function in the serum of the experimental animals; significantly exhibits in vitro antioxidant activity and prevents liver damage caused by toxic dose of paracetamol in experimental animals.</p>

Recent population studies provide evidence that individuals with high circulating insulin levels have a poor prognosis and/or increased risk of cancer development; however, laboratory studies concerning the role of insulin in breast cancer biology are sparse. We compared the growth of 4T1 murine breast cancer allografts in control mice, alloxan-induced hypoinsulinemic mice, and mice treated with the insulin/insulin-like growth factor-1 receptor tyrosine kinase inhibitor BMS-536924. Both interventions significantly decreased tumor growth versus control and decreased pathway activation downstream of the insulin receptor as reflected by Aktser473 phosphorylation status in the neoplastic tissue. Alloxan-treated mice exhibited signs of insulin deficiency, while BMS-536924-treated animals showed only minor metabolic derangements. Skeletal muscle displayed reduced pAktser473 in alloxan-treated mice. In contrast, BMS-536924 treatment increased pAktser473 in muscle. This raises the possibility that the relative lack of metabolic toxicity of BMS-536924 involves varying tissue levels of the drug. These results support the view that host insulin physiology is a potentially modifiable determinant of breast cancer behaviour.