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Sur la base de travaux précédemment réalisés au laboratoire concernant la réaction de Mannich vinylogue (RMV), nous avons continué le développement de cette réaction en mettant au point un protocole multi-composants. Nous avons ensuite étendu la gamme des substrats compatibles à différents hétérocycles azotés, de nouveaux électrophiles et nucléophiles avec des rendements généralement supérieurs à 80% et des rapports diastéréomériques supérieurs à 80/20. L’obtention de nombreux clichés de diffraction des rayons X a permis de confirmer que le diastéréomère majoritaire est toujours de configuration relative R*,R*. Nous avons ensuite valorisé ces produits en obtenant, en une étape, des structures tétracycliques complexes. Ces produits ont été synthétisés avec des rendements allant jusqu’à 87% et un rapport diastéréomérique supérieur à 95/5. Une étude de modélisation moléculaire a permis d’apporter une explication à cette diastéréosélectivité. La séquence RMV / cyclisation a conduit à la formation contrôlée de quatre centres stéréogéniques contigus. Ces structures tétracycliques ont ensuite servi de produits de départ vers la synthèse d’analogues d’une molécule naturelle antitumorale : l’émétine. Les intermédiaires de synthèse ont été testés pour leur activité cytotoxique. / On the basis of previous work done in the laboratory on the vinylogous Mannich reaction, we pursued the development of this reaction by devising a three component procedure. We then extended the scope of the reaction to different aza-heterocycles, to new electrophiles and nucleophiles with yields generally over 80% and diastereomeric ratios over 80/20. The numerous X ray structures obtained confirmed that the major diastereomer always present an R*,R* configuration. These substrates were then used to prepare complex tetracyclic structures in one step. These products were obtained with yield up to 87% and diastereomeric ratios up to 95/5. This diastereoselectivity was rationalized using molecular modeling. This vinylogous Mannich / cyclization reaction sequence allowed the controlled formation of four contiguous stereogenic centers. These tetracyclic structures were then used as starting points for the synthesis of analogues of emetine, a natural antitumor compound. The synthetic intermediates were tested for their cytotoxic activity.

Les analogues de nucléosides ont joué, et continuent de jouer, un rôle crucial dans le traitement des maladies virales et cancéreuses. Les travaux de recherche ont permis d’élargir les connaissances sur le mécanisme d’action des analogues de nucléosides. Cependant, certaines zones d’ombre demeurent. Le développement de nouveaux analogues de nucléosides est essentiel à la compréhension de leur mécanisme en vue de synthétiser des analogues beaucoup plus efficaces, moins toxiques, possédant une meilleure biodisponibilité et stabilité métabolique au sein de l’organisme humain. Le laboratoire du Pr Yvan Guindon a développé et breveté plusieurs familles d’analogues de nucléosides à centre quaternaire carboné stéréogénique pour leur utilisation en tant qu’agent antiviral, chimiothérapeutique ou bien dans le contexte de traitement de l’insuffisance cardiaque. Le sujet de ce mémoire présente l’étude de la synthèse d’analogues de nucléosides portant un centre quaternaire C3’ et un groupement hydroxyle en C2’. Pour ce faire, une stratégie de synthèse acyclique est employée afin de contrôler les différents stéréocentres. La réaction énantiosélective de Mukaiyama et la réaction diastéréosélective de transfert d’atomes par catalyse photo-rédox sont des étapes clés de cette voie de synthèse. L’introduction diastéréoselective de la nucléobase sur un précurseur acyclique suivit de la cyclisation intramoléculaire S1’→C4’ permet la formation de l’analogue de nucléoside L-1’,2’-cis-4’-thio. Le développement d’une nouvelle stratégie de synthèse du L-1’,2’-cis-4’-thio est étudié. La réaction radicalaire diastéréosélective de transfert d’atomes développée au laboratoire passe par un intermédiaire oxasilolane bromé qui est peu stable. L’objectif est d’exploiter sa stéréochimie tout en formant le centre quaternaire afin d’obtenir une voie de synthèse beaucoup plus courte et efficace. / Nucleoside analogues have an important role in the treatment of viral and carcinogenic diseases. Although the research has greatly expanded the knowledge of nucleoside analogue synthesis and their mechanisms of action, the development of new analogues remains essential to discovering more effective and less toxic analogues with improved bioavailability and metabolic stability. The laboratory of Professor Yvan Guindon has developed and patented several novel families of nucleoside analogues bearing a stereogenic all-carbon quaternary center for their use as antivirals, chemotherapeutic compounds or in the context of heart failure. The subject of the dissertation is the synthesis of such nucleoside analogues bearing a quaternary center at the C3’ position and a C2’ hydroxyl group. The key steps in the synthetic pathway involve an enantioselective Mukaiyama reaction followed by a diastereoselective group transfer using photoredox catalysis and blue light to generate the stereogenic quaternary center. Diastereoselective introduction of the nucleobase onto an acyclic precursor followed by a subsequent intramolecular S1’-to-C4’ SN2-like cyclization allows for the formation of novel L-1’,2’-cis-4’-thionucleoside analogues. Alternatively, modifications of the key diastereoselective radical atom transfer reaction, typically involving a brominated methylester, have been investigated. Formation and subsequent transformation of a thiolated oxasilolane intermediate will reduce the number of steps to synthesize these novel L-1’,2’-cis-4’-thionucleoside analogues.

Cet ouvrage traite de la formation diastéréosélective de tétrahydropyranes 3,7-cis et 3,7-trans polysubstitués. Des méthodologies de cycloétherification et de C-glycosidation en tandem avec une réduction radicalaire y sont décrites (pyranes 3,7- trans) tandis qu’une haloéthérification en tandem avec le même processus radicalaire conduit aux pyranes 3,7-cis. Suite à des travaux antérieurs du laboratoire, des études ont été réalisées afin de comprendre l’influence de la stéréochimie des substituants en position C3, C6, C7 et C8 sur l’issue diastéréochimique lors d’un transfert d’hydrure sous contrôle exocyclique sur un centre radicalaire adjacent à un tétrahydropyrane (C2). Ces études ont permis de solutionner les problèmes de diastéréosélectivité rencontrés lors des réductions radicalaires des centres en C2 de divers fragments élaborés d’ionophores (e.g. zincophorine, salinomycine, narasine…) réalisées par notre groupe. Des études conformationnelles réalisées sur des pyranes di- ou tri-substitués ont permis de comprendre les diastéréosélectivités notées lors du processus radicalaire en fonction des stéréochimies relatives des centres précédemment cités. En particulier, l’utilisation d’un bicycle rigide (trans-octahydrochromène) a permis de montrer l’importance du positionnement spatial (axial ou équatorial) de la chaîne portant le centre radicalaire. Par la suite, nous avons pu mettre en évidence une amplification des ratios en faveur du produit de réduction radicalaire 2,3-anti lorsque la réaction est réalisée en présence d’un acide de Lewis monodentate encombré (MAD). L’optimisation du contrôle endocyclique lors du transfert d’hydrure a permis de générer la stéréochimie complémentaire 2,3-syn. L’utilisation du TTMSS comme source d’hydrure combinée à l’utilisation d’un acide de Lewis bidentate tel que MgBr2·OEt2 a permis l’obtention d’excellentes sélectivités en faveur du produit endocyclique. Des études RMN 13C ainsi que le titrage des ions Mg2+ en solution ont été effectués afin de comprendre la nature des complexes impliqués. Finalement, ces études ont permis la formation stéréocontrôlée de centres stéréogéniques adjacents à un THP, motifs fréquement rencontrés dans certains policétides. Elles permettent ainsi d’envisager la synthèse de polyéthers de type ionophore et d’autres molécules d’intérêt biologique. / This work describes the diastereoselective formation of polysubstituted 3,7-cis and 3,7-trans tetrahydropyrans. Tandem radical reduction/cycletherification and tandem radical reduction/C-glycosidation methodologies are depicted for 3,7-trans pyrans formation while tandem radical reduction/haloetherification lead to 3,7-cis pyrans. Following previous work in the laboratory, studies have been conducted to better understand the stereochemical influence that substituents in the C3, C6, C7 and C8 positions have on the diastereoselectivity of a hydride transfer radical reaction on a radical center with an adjacent tetrahydropyran (exocyclic control). These studies have helped to solve diastereoselectivity problems encountered with C2 radical reductions in different ionophore fragments (e.g. zincophorin, salinomycin, narasin ...) that were investigated by our group. Conformational studies performed on di-or tri-substituted pyrans have helped to understand the diastereoselectivities observed in the radical process of the stereochemical centers mentioned above. In particular, the use of a bicycle frame (trans-octahydrochromene) showed the importance of the spatial positioning (axial or equatorial) of the radical center chain. Subsequently, we were able to demonstrate an increase ratios for the 2,3-anti radical reduction product when the reaction was performed in the presence of a bulky monodentate Lewis acid (MAD). Optimization of hydride transfer under endocyclic control has generated the complementary 2,3-syn stereochemistry. Use of TTMSS as a hydride source combined with the use of a bidentate Lewis acid such as MgBr2·OEt2 allowed for the formation of endocyclic products with excellent selectivities. 13C NMR studies and titration of Mg2+ ions in solution were performed to understand the nature of the complexes involved. Finally, these studies led to the stereocontrolled formation of stereogenic centers adjacent to a THP, motifs frequently encountered in polyketides. This work thus involves the synthesis of polyether ionophore-type fragments and other molecules of biological interest.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Cet ouvrage traite de la formation diastéréosélective de tétrahydropyranes 3,7-cis et 3,7-trans polysubstitués. Des méthodologies de cycloétherification et de C-glycosidation en tandem avec une réduction radicalaire y sont décrites (pyranes 3,7- trans) tandis qu’une haloéthérification en tandem avec le même processus radicalaire conduit aux pyranes 3,7-cis. Suite à des travaux antérieurs du laboratoire, des études ont été réalisées afin de comprendre l’influence de la stéréochimie des substituants en position C3, C6, C7 et C8 sur l’issue diastéréochimique lors d’un transfert d’hydrure sous contrôle exocyclique sur un centre radicalaire adjacent à un tétrahydropyrane (C2). Ces études ont permis de solutionner les problèmes de diastéréosélectivité rencontrés lors des réductions radicalaires des centres en C2 de divers fragments élaborés d’ionophores (e.g. zincophorine, salinomycine, narasine…) réalisées par notre groupe. Des études conformationnelles réalisées sur des pyranes di- ou tri-substitués ont permis de comprendre les diastéréosélectivités notées lors du processus radicalaire en fonction des stéréochimies relatives des centres précédemment cités. En particulier, l’utilisation d’un bicycle rigide (trans-octahydrochromène) a permis de montrer l’importance du positionnement spatial (axial ou équatorial) de la chaîne portant le centre radicalaire. Par la suite, nous avons pu mettre en évidence une amplification des ratios en faveur du produit de réduction radicalaire 2,3-anti lorsque la réaction est réalisée en présence d’un acide de Lewis monodentate encombré (MAD). L’optimisation du contrôle endocyclique lors du transfert d’hydrure a permis de générer la stéréochimie complémentaire 2,3-syn. L’utilisation du TTMSS comme source d’hydrure combinée à l’utilisation d’un acide de Lewis bidentate tel que MgBr2·OEt2 a permis l’obtention d’excellentes sélectivités en faveur du produit endocyclique. Des études RMN 13C ainsi que le titrage des ions Mg2+ en solution ont été effectués afin de comprendre la nature des complexes impliqués. Finalement, ces études ont permis la formation stéréocontrôlée de centres stéréogéniques adjacents à un THP, motifs fréquement rencontrés dans certains policétides. Elles permettent ainsi d’envisager la synthèse de polyéthers de type ionophore et d’autres molécules d’intérêt biologique. / This work describes the diastereoselective formation of polysubstituted 3,7-cis and 3,7-trans tetrahydropyrans. Tandem radical reduction/cycletherification and tandem radical reduction/C-glycosidation methodologies are depicted for 3,7-trans pyrans formation while tandem radical reduction/haloetherification lead to 3,7-cis pyrans. Following previous work in the laboratory, studies have been conducted to better understand the stereochemical influence that substituents in the C3, C6, C7 and C8 positions have on the diastereoselectivity of a hydride transfer radical reaction on a radical center with an adjacent tetrahydropyran (exocyclic control). These studies have helped to solve diastereoselectivity problems encountered with C2 radical reductions in different ionophore fragments (e.g. zincophorin, salinomycin, narasin ...) that were investigated by our group. Conformational studies performed on di-or tri-substituted pyrans have helped to understand the diastereoselectivities observed in the radical process of the stereochemical centers mentioned above. In particular, the use of a bicycle frame (trans-octahydrochromene) showed the importance of the spatial positioning (axial or equatorial) of the radical center chain. Subsequently, we were able to demonstrate an increase ratios for the 2,3-anti radical reduction product when the reaction was performed in the presence of a bulky monodentate Lewis acid (MAD). Optimization of hydride transfer under endocyclic control has generated the complementary 2,3-syn stereochemistry. Use of TTMSS as a hydride source combined with the use of a bidentate Lewis acid such as MgBr2·OEt2 allowed for the formation of endocyclic products with excellent selectivities. 13C NMR studies and titration of Mg2+ ions in solution were performed to understand the nature of the complexes involved. Finally, these studies led to the stereocontrolled formation of stereogenic centers adjacent to a THP, motifs frequently encountered in polyketides. This work thus involves the synthesis of polyether ionophore-type fragments and other molecules of biological interest.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal