INTRODUÇÃO: As Hemoglobinopatias podem ser divididas em Talassemias e Doença Falciforme (DF), mas do ponto de vista clínico, ambas apresentam um quadro de anemia hemolítica crônica, o que acarreta uma série de complicações, entre estas a Hipertensão Pulmonar (HP). Estima-se que cerca de 20-40% da população com DF/talassemia apresente HP, sendo que este diagnóstico está associado a uma elevada morbi-mortalidade. Poucos estudos avaliaram esta prevalência em crianças. O Objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência desta complicação na população pediátrica, e associá-la com características clínicas e laboratoriais. MÉTODOS: Estudo de Corte Transversal, com avaliação de 45 pacientes com diagnóstico de DF ou Talassemia maior/ intermédia entre 3-18 anos, atendidos de forma consecutiva no ambulatório de Hemoglobinopatias do HCPA. Os pacientes foram submetidos a um ecocardiograma para estimativa da pressão sistólica da artéria pulmonar, sendo que foi considerado como tendo risco de HP os pacientes com velocidade de regurgitação tricúspide (VRT) ≥ 2,5m/s. Foram obtidos dados clínicos e laboratoriais para avaliação dos parâmetros hemolíticos, função hepática e renal por levantamento de prontuário e comparados os grupos. RESULTADOS: 15% (6/40) dos pacientes apresentaram VRT ≥ 2,5m/s, sugestivo de HP, sendo que destes pacientes todos tinham diagnóstico de Anemia Falciforme (AF). Considerando apenas esta população, a prevalência de HP aumenta para 20% (6/30). A população com VRT ≥ 2,5m/s apresentou média de idade mais elevada, Hb mais baixa, RDW mais alargado, reticulócitos e LDH mais elevado que o grupo com VRT < 2,5m/s. A principal intercorrência clínica nesta população foi a ocorrência de priapismo (p< 0,05). CONCLUSÕES: Os pacientes com Hemoglobinopatias estão em risco aumentado para desenvolvimento de HP desde a infância, principalmente aqueles com AF. Estes pacientes apresentam os parâmetros laboratoriais sugestivos de hemólise alterados, assim como outros sintomas associados ao quadro hemolítico como o priapismo quando comparados com pacientes com VRT normal. Desta forma sugere-se a realização de triagem com ecocardiograma nesta população de forma precoce. / INTRODUCTION: The Hemoglobinopathies can be divided in Thalassemias and Sickle Cell Disease (SCD), but clinically both present with chronic hemolytic anemia, which leads to various complications, one of them being Pulmonary Hypertension (PH). About 20-40% of patients with SCD have PH, and this diagnosis is associated with a high risk of mortality. The objective of this study was to estimate the prevalence of this complication in the pediatric population, and associate clinical and laboratory characteristics. METHODS: A cross sectional descriptive study, with the evaluation of 45 patients with diagnosis of SCD or thalassemia major/intermedia between 3-18 years, which received treatment at the Hemoglobinopathies ambulatory at HCPA. The patients were submitted to an echocardiogram to estimate the pulmonary artery systolic pressure, being considered to have PH patients with a tricuspid regurgitate jet velocity (TRV) ≥ 2.5m/s. Clinical and laboratory data were obtained to evaluate hemolytic parameters, renal and liver function and compared between groups. RESULTS: 15% (6/40) of patients had a TRV ≥ 2.5m/s, suggestive of PH, of which all had Sickle Cell Anemia (SCA). Considering this group of patients alone the prevalence would be of 20% (6/30). Patients with TRV ≥ 2.5m/s had a higher median age, lower hemoglobin count, higher RDW, reticulocyte and DHL then patients with a TRV < 2.5m/s. The major clinical feature was the occurrence of priapism (p<0,05). CONCLUSIONS: Patients with diagnosis of hemoglobinopathies are at higher risk of developing PH since early childhood, especially those with SCA. These patients showed a higher level of hemolytic parameters, as well as symptoms associated with hemolysis, like priapism, when compared with patients with a normal TRV. Therefore, it would be indicated to submit these patients to an echocardiogram routinely in their early years.

Orientadores: Fabíola Traina, Erich Vinícius de Paula / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T00:53:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Colella_MarinaPereira_D.pdf: 9236093 bytes, checksum: efa509cf78d63c66379b975a9b095ac8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A anemia falciforme (AF) é caracterizada pela presença de crises vaso-oclusivas e hemólise intravascular com consequente depleção de óxido nítrico, ativação endotelial e inflamação crônica. Praticamente todos os elementos da coagulação estão alterados na direção pró-coagulante na AF, de forma que uma incidência aumentada de eventos tromboembólicos tem sido descrita nesta doença. A hidroxiuréia é atualmente um dos pilares do tratamento destes pacientes, tendo como principal ação induzir um aumento da hemoglobina fetal. A hemoglobinopatia SC (HbSC) é a segunda hemoglobinopatia mais prevalente após a AF. Sabe-se que há uma incidência elevada de eventos tromboembólicos na HbSC, porém conhece-se muito pouco sobre a ativação da coagulação nesta doença. O presente estudo foi dividido em duas partes, tendo dois objetivos principais: (1) testar a hipótese de que a hidroxiuréia teria um efeito benéfico no estado de hipercoagulabilidade visto na AF; (2) avaliar o estado de hipercoagulabilildade presente na HbSC. Na primeira parte do estudo avaliamos a ação da hidroxiuréia nos principais componentes do balanço hemostático em pacientes com AF tratados (SS-HU) ou não (SS) com hidroxiureia; e estudamos o efeito da hidroxiureia na ativação final da coagulação em um modelo murino de AF incapaz de expressar a hemoglobina fetal. Nossos resultados mostraram que o tratamento com hidroxiuréia esteve associado com melhora dos marcadores de ativação da coagulação, incluindo redução na expressão gênica de fator tecidual (FT) (5.0[SS] vs. 2.6[SS-HU], p=0.02) e diminuição nos níveis plasmáticos de FT (p=0.01), complexo trombina-antitrombina III (TAT) (11.5[SS] vs. 7.5[SS-HU], p=0.03) e fragmento 1+2 da protrombina (301.5[SS] vs. 245[SS-HU], p=0.09). Os pacientes tratados com hidroxiuréia também apresentaram reduções significativas dos níveis de trombomodulina solúvel (3.6[SS] vs. 2.5[SS-HU], p=0.0007) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-_) (2.7[SS] vs. 0.3[SS-HU], p<0.0001). A redução dos marcadores de hipercoagulabilidade apresentou correlações significativas com o aumento da HbF e reduções dos marcadores de hemólise, ativação endotelial e inflamação. Em modelo murino de AF, a hidroxiuréia resultou em diminuição dos níveis plasmáticos de TAT (138.5[salina] vs. 106.7[HU], p=0.05). Esses resultados fornecem evidências de um efeito benéfico da hidroxiuréia em reduzir o estado de hipercoagulabilidade na AF. Na segunda parte do presente estudo, nós avaliamos os diversos componentes do balanço hemostático nos pacientes com HbSC e comparamos com os pacientes AF (SS e SS-HU). A comparação dos marcadores de hipercoagulabilidade entre pacientes HbSC e AF revelou que a expressão gênica do FT foi semelhante ao encontrado na AF (2.6[SC] vs. 3.1[SS+SS-HU], p=0.2), enquanto os níveis de TAT e D-dímero foram inferiores (TAT: 4.2[SC] vs. 7.4[SS+SS-HU], p<0.0001; D-dímero: 710.4[SC] vs. 1495[SS+SS-HU], p=0.0003). Em comparação com pacientes com AF, os pacientes com HbSC apresentaram níveis semelhantes de trombomodulina solúvel (3.2[SC] vs. 3.0[SS+SS-HU], p=0.6), TNF-_ (2.7[SC] vs. 2.2[SS+SSHU], p=0.5), e níveis inferiores de interleucina 8 (2.5[SC] vs. 3.2[SS+SS-HU], p=0.05). Dentre os pacientes com HbSC os marcadores de hipercoagulabilidade também apresentaram correlações significativas com marcadores de hemólise e inflamação. Em conclusão, nossos resultados fornecem evidências de um efeito benéfico da hidroxiuréia em reduzir o estado de hipercoagulabilidade na AF e demostram que existe uma ativação da coagulação na HbSC quando comparados a indivíduos normais, porém não tão intensa quanto a vista na AF / Abstract: Sickle cell anemia is characterized by the presence of vaso-occlusive crises and intravascular hemolysis with consequent depletion of nitric oxide, endothelial activation and chronic inflammation. Virtually all of the components of coagulation are altered in the procoagulant direction in sickle cell anemia, and thus an increased incidence of thromboembolic events has been described in this disease. Hydroxyurea is currently one of the mainstays of treatment of these patients, with the primary action of inducing an increase in fetal hemoglobin. Hemoglobin SC disease is the second most prevalent hemoglobinopathy after sickle cell anemia. There is a high incidence of thromboembolic events in hemoglobin SC disease, but very little is known about the activation of coagulation in this disease. This study was divided into two parts, with two main objectives: (1) test our hypothesis that hydroxyurea would have a beneficial effect on the hypercogulable state seen in sickle cell anemia; (2) evaluate the hypercoagulable state present in hemoglobin SC disease. In the first part of this study we evaluated the effect of hydroxyurea in the main components of the hemostatic balance of sickle cell anemia patients treated (SS-HU) or not (SS) with the drug; and we also evaluated the effect of hydroxyurea on thrombin generation in a sickle cell murine model, uncapable of expressing fetal hemoglobin. Our results showed that treatment with hydroxyurea was associated with reduced markers of coagulation activation, including a reduction in the expression of the tissue factor gene (5.0[SS] vs. 2.6[SS-HU], p=0.02) and in plasma levels of tissue factor (p=0.01), thrombin-antithrombin complex III (TAT) (11.5[SS] vs. 7.5[SS-HU], p=0.03), and prothrombin fragment 1+2 (301.5[SS] vs. 245[SS-HU], p=0.09). Patients treated with hydroxyurea also presented reductions in the levels of soluble thrombomodulin (3.6[SS] vs. 2.5[SS-HU], p=0.0007) and tumor necrosis fatoralpha (TNF-_) (2.7[SS] vs. 0.3[SS-HU], p<0.0001). Hypercoagulability markers presented significant correlations with the increase in fetal hemoglobin levels and reductions in hemolysis, endothelial activation and inflammation markers. In the murine model of sickle cell anemia hydroxyurea resulted in reduction of plasma levels of TAT (138.5[saline] vs. 106.7[HU], p=0.05). These results provide evidence that treatment with hydroxyurea has a beneficial effect of reducing the hypercoagulability state seen in sickle cell anemia. In the second part of this study, we studied the various components of the hemostatic balance in hemoglobin SC disease patients and compared them with sickle cell anemia patients (SS and SS-HU). The gene expression of tissue fator was similar to the expression seen in sickle cell anemia (2.6[SC] vs. 3.1[SS+SS-HU], p=0.2), while the levels of TAT and D-dimer were lower (TAT: 4.2[SC] vs. 7.4[SS+SS-HU], p<0.0001; D-dimer: 710.4[SC] vs. 1495[SS+SS-HU], p=0.0003). In comparison to patients with sickle cell anemia, patients with hemoglobin SC disease presented similar levels of soluble thrombomodulin (3.2[SC] vs. 3.0[SS+SS-HU], p=0.6), TNF-_ (2.7[SC] vs. 2.2[SS+SS-HU], p=0.5), and lower levels of interleukin 8 (2.5[SC] vs. 3.2[SS+SS-HU], p=0.05). In hemoglobin SC patients, the hypercoagulability markers presented significant correlations with hemolysis and inflammation markers. In conclusion, our results provide evidence that treatment with hydroxyurea has a beneficial effect of reducing the hypercoagulability state seen in sickle cell anemia, and that there is an activation of coagulation in hemoglobin SC disease when compared to normal individuals, but not as intense as seen in sickle cell anemia / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica