Introdução: A doença de Machado-Joseph, também conhecida como ataxia espinocerebelar tipo 3 (DMJ/SCA3), é de inicio na vida adulta, uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por uma expansão CAG no gene ATXN3. A DMJ/SCA3 pertence ao grupo de doenças chamado de poliglutaminopatias (PoliQ). A redução do risco de câncer em indivíduos com PolyQ tais como a doença de Huntington foi previamente relatada em um população diferente. Nenhum estudo buscando essa associação em DMJ/SCA3 já foi realizada.Objetivos: comparar os 15 anos de incidência cumulativa de câncer (ICC) e a proporção de câncer como causa de morte em portadores de DMJ/SCA3 sintomáticos observados e nos controles. Métodos: Indivíduos com DMJ/SCA3 pertencentes ao Rio Grande do Sul em uma coorte de 2000 a 2015 foram identificados. Entrevistas estruturadas foram feitas com indivíduos afetados e com controles não relacionados. A CIC conforme publicado pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA), do Brasil, foi usado como um controle populacional. As causas de morte entre as famílias com DMJ/SCA3 e controles não relacionados pareados também foram obtidos pelo Sistema de Informações sobre Mortalidade Pública. Foram entrevistados 154 pacientes com DMJ/SCA3 e 80 controles não relacionados: Resultados: A CIC foi de 7/154 (4,5%) e 5/80 (6,3%) entre DMJ/SCA3 e nos indivíduos controles não relacionados, respectivamente. Para obter uma redução do risco absoluto de 1,8 entre os casos e controles, seriam necessários 1.938 indivíduos por grupo para detectar uma diferença significativa entre os grupos. A população total de sintomáticos com DMJ/SCA3 igualou-se a 625 indivíduos em 2015, esse estudo foi interrompido. O câncer foi a causa da morte em 9/101 (8,9%) DMJ/SCA3 e em 52/202 (26,2%) controles, com uma redução do risco absoluto de 17,3% no grupo DMJ/SCA3 (χ² = 12,421; p = 0,001 ; OR 0,27, IC 95% 0,13-0,58). Indivíduos com DMJ/SCA3 que morreram de câncer eram mais velhos e tinham uma menor CAGexp que os casos que faleceram de outras causas.Discussão: Devido à raridade da DMJ/SCA3, estudos de CIC em indivíduos vivos com poder estatístico são inviáveis. No entanto, uma redução significativa de câncer como uma causa de morte foi detectada em DMJ/SCA3. Estes dados confirmam a associação de polyQ com proteção contra o câncer e sugerem que polyQ de fato são doenças de multissistemas. / Introduction: Machado-Joseph disease, also known as Spinocerebellar Ataxia type 3 (MJD/SCA3), is an adult-onset autosomal dominant neurodegenerative disease caused by an expanded CAG repeat in the ATXN3 gene. MJD/SCA3 belongs to the so-called group of polyglutamine disorders (PolyQ). Reduced risk of câncer in individuals with PolyQ such as Huntington disease was previously reported in different population. No study searching for this association in MJD/SCA3 was already performed. Objectives: We aimed to compare the 15 years cumulative incidence of câncer (ICC) and the proportion of câncer as a cause of death in symptomatic SCA3/MJD carriers with those observed in controls. Methods: SCA3/MJD individuals belonging to the Rio Grande do Sul cohort from 2000 to 2015 were identified. A structured interview was done with affected individuals and with unrelated controls. CIC as published by the National Institute of Câncer (INCA), Brazil, was used as a population control. Causes of death among SCA3/MJD families and paired unrelated controls were also obtained from the Public Information System on Mortality. Results: 154 SCA3/MJD patients and 80 unrelated controls were interviewed. CIC were 7/154 (4.5%) and 5/80 (6.3%) among SCA3/MJD and unrelated control individuals, respectively. For an absolute risk reduction of 1.8 between cases and controls, 1,938 individuals per group would be needed to detect a significant difference between groups. Since the total symptomatic SCA3/MJD population equaled 625 individuals in 2015, this study was interrupted. Câncer was a cause of death in 9/101 (8.9%) SCA3/MJD and in 52/202 (26.2%) controls, with an absolute reduction risk of 17.3% in the SCA3/MJD group (χ²=12.421; p=0.001; OR 0.27, IC95% 0.13 to 0.58). SCA3/MJD individuals who died from câncer were older and carried shorter CAGexp than those SCA3/MJD cases who died from other causes. Discussion: Due to the rarity of SCA3/MJD, CIC studies in living individuals with statistical power are unfeasible. However, a significant reduction of câncer as a cause of death was detected in SCA3/MJD. This data confirm the association of PolyQ with protection against câncer and suggest that PolyQ are indeed multisystem disorders.

Orientadores: Marcondes Cavalcante França Junior, Gabriela Castellano / Texto em português e inglês / Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T20:36:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rezende_ThiagoJunqueiraRibeirode_M.pdf: 1634329 bytes, checksum: 78c3b3cb6bd66174acfe01359a6cb758 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD) é a ataxia espinocerebelar mais frequente no mundo, resultante de uma expansão de tripletos CAG no gene MJD1 localizado no cromossomo 14q. Clinicamente ela é caracterizada por danos nos gânglios da base, tronco e cerebelo. Atualmente existem poucos estudos baseados em imagens de ressonância magnética (MRI) que investigam danos no córtex cerebral em pacientes com SCA3/MJD. O objetivo deste estudo foi investigar danos no córtex cerebral na SCA3/MJD usando MRI e correlacionar as possíveis áreas afetadas com dados clínicos, genéticos e neuropsicológicos. Foram recrutados para este estudo 49 pacientes com teste molecular de SCA3/MJD e 49 controles sadios. Os pacientes foram avaliados com a escala de ataxia SARA. Imagens de MR ponderadas em T1 foram adquiridas para todos os voluntários e usadas para a extração das medidas de espessura cortical, realizadas com o software FreeSurfer. O tamanho da expansão CAG médio, SARA e idade de início foram 72,1±4,2, 14,7±7,2 e 37,5±12,5, respectivamente. Os pacientes apresentaram redução de espessura nos córtex precentral e paracentral bem como nos hipocampos e lobos temporal e occipital. Também encontramos redução volumétrica no cerebelo, tálamo, caudado, putamen, globo pálido, tronco e diencéfalo ventral. A gravidade da doença apresentou correlação negativa com a espessura do giro precentral esquerdo (r=-0,302, p=0,035) e com o volume do tronco (r=-0,414, p=0,003). A espessura do giro angular direito apresentou correlação com a duração da doença (r=0,587, p=0,001), mas não com a expansão do tripleto de CAG. O subteste de semelhança de WAIS III apresentou uma correlação com a espessura do sulco central esquerdo (r=0,752, p=0,004) e como o giro occipital superior direito (r=0,704, p=0,016). Estes resultados sugerem que pacientes com SCA3/MJD apresentam dano cortical e subcortical difuso. Os achados estruturais se correlacionaram com as manifestações clínicas da doença, o que apoia a hipótese que a piora nas funções motora e cognitiva e o dano cerebral estão relacionados na SCA3/MJD / Abstract: Machado-Joseph disease (SCA3/MJD) is the most frequent spinocerebellar ataxia worldwide caused by an abnormal expansion of a CAG triplet at the MDJ1 gene located on chromosome 14q. Clinically, it is characterized by brainstem, basal ganglia and cerebellar damage. There are few MRI-based studies that investigated cerebral cortex damage in SCA3/MJD. The objectives of this study are to investigate cerebral cortex damage in SCA3/MJD and to correlate affected areas with clinical, genetics and neuropsychological data. We included 49 patients with molecular confirmation of SCA3/MJD and 49 healthy controls. The scale for assessment and rating of ataxia (SARA) was employed to quantify disease severity. We also performed a comprehensive neuropsychological battery to assess cognitive deficits. Volumetric T1 magnetic resonance images of the brain were acquired for all volunteers and used to calculate cortical thickness measures, performed using the FreeSurfer package. Mean CAG expansion, SARA score and age-at-onset were 72.1±4.2, 14.7±7.2 and 37.5±12.5, respectively. Patients had atrophy at precentral and paracentral cortices as well as the hippocampi, temporal and occipital lobes. We also found volumetric reduction of the cerebellum, thalamus, caudate, putamen, pallidum, brainstem and ventral diencephalon. SARA scores inversely correlated with left precentral gyrus thickness (r=-0.302, p=0.035) and brainstem volume (r=-0.414, p=0.003). Right angular gyrus thickness correlated with disease duration (r=0.587, p=0.001), but not (CAG) expansion. Similarity subscore of WAIS III presented a correlation with thickness of Left central sulcus (r=0.752, p=0.004) and Right superior occipital gyrus (r=0.704, p=0.016). Therefore, patients with MJD/SCA3 have widespread cortical and subcortical atrophy. These structural findings correlate with clinical manifestations of the disease, which support the concept that cognitive/motor impairment and cerebral damage are related in MJD/SCA3 / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

Orientadores: Fernando Cendes, Iscia T. Lopes-Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T13:47:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_RachelPaes_D.pdf: 1465604 bytes, checksum: 8d25df109e02b8f6f7c12483cebf584d (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A doença de Machado Joseph (MJD) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é uma doença autossômica dominante e é o tipo de ataxia mais comum no Brasil. Os principais sintomas são ataxia, alterações de movimentação ocular, distonia, espasticidade e disfunção piramidal e fasciculações, além de disfagia e disartria. Estes usualmente tem início na idade adulta, entre os 30-40 anos. Apesar de ser frequente, existem poucos biomarcadores para a avaliação da progressão da doença. O objetivo deste estudo foi avaliar a SB cerebelar e cerebral de indivíduos com MJD/SCA3 através da técnica de Imagem por tensor de difusão (DTI) e Morfometria baseada em Vóxel (VBM), além de correlacionar os dados de duas escalas específicas para ataxia, a International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) e a Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) com as imagens de ressonância magnética. Para tanto foram selecionados 38 pacientes com diagnóstico de MJD/SCA3, confirmado por meio de teste molecular, além de 38 indivíduos controles. Todos passaram por exame de ressonância magnética, e os acometidos pela MJD/SCA3 foram avaliados através de exame neurológico e as escalas ICARS e SARA. As análises de DTI feitas através do Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) demonstraram redução da anisotropia fracional em tronco cerebral, lobo cerebelar anterior, mesencéfalo, lobo cerebelar posterior à direita, nódulo, culmen, núcleo denteado e fastigial. Foram encontradas também áreas com aumento de difusividade radial e axial em tronco encefálico, ponte, mesencéfalo, lobo cerebelar anterior, núcleo denteado, fastigium e tálamo. Aumento de difusividade radial também foi encontrado em lobos frontal e temporal. Não foram encontradas áreas com alteração de difusividade média. Uma correlação positiva entre os valores de anisotropia fracional extraídos da ponte com o tempo de duração da doença foi encontrada. Os resultados da VBM demonstraram atrofia de substância branca em tonsila, lobo cerebelar posterior, medula, tronco cerebral direito, ponte, culmen, declive, vermis, giro lingual, giro fusiforme, núcleo denteado, úvula e pirâmide. Foi encontrada uma correlação negativa entre densidade de SB e os escores das escalas ICARS e SARA e tempo de duração da doença. Atrofia de substância cinzenta em lobo cerebelar posterior, tonsila, medula, tronco encefálico, lóbulo semi-lunar inferior, declive, tuber e pirâmide. Correlações entre a densidade de SC e dados clínicos demonstraram correlação negativa com os escores das escalas ICARS e SARA e o tamanho da expansão CAG. O presente estudo apresenta informações relevantes sobre alterações microestruturais em SB e macroestruturais em SB e SC na MJD/SCA3. Acreditamos que esses achados contribuam para um melhor entendimento sobre o processo neuropatológico desta doença / Abstract: Machado Joseph Disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) is an autosomal dominant ataxia and it is the most common in Brasil and in the world. The main symptoms are ataxia, extraocular movement disorders, dystonia, disfagia, spasticity, pyramidal dysfunction and fasciculation. The symptoms usually appear between 30-40 years. The objective of the present study was to assess cerebellar and cerebral white matter in MJD/SCA3 patients through Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Voxel Based Morphometry (VBM) and to correlate clinical data obtained by two scales that are specific for ataxia, the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) and Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) with magnetic resonance imaging findings. For that purpose we recruited 38 patients with a confirmed molecular diagnosis of MJD/SCA3 and 38 healthy individuals as a control group. All subjects were underwent MRI scan, and patients were assessed by neurological examination, ICARS and SARA. DTI analysis with Tract-Based Statistical Analysis (TBSS) revealed fractional anisotropy (FA) reduction in the brainstem, the anterior and posterior cerebellar lobes, midbrain, culmen, dentate and fastigial. Areas with increased axial (AD) and radial diffusivity (RD) were found in brainstem, pons, midbrain, cerebellar anterior lobe and thalamus. Increased RD was also evidenced in frontal and temporal lobes. TBSS analysis revealed no alterations in mean diffusivity.A positive correlation between FA values extracted from pons and disease duration was found. VBM results demonstrated white matter atrophy at tonsil, posterior cerebellar lobe, medulla, brainstem, pons, culmen, declive, vermis, lingual gyrus, fusiform gyrus, dentate, uvula and pyramis. We found a negative correlation between white matter density and SARA, ICARS scores and disease duration. Grey matter atrophy was demonstrated at posterior cerebellar lobe, tonsil, medulla, brainstem, inferior semi-lunar lobule, declive, tuber and pyramis. A negative correlation between grey matter density, SARA and ICARS scores and CAG repeat size was found / Doutorado / Neurociencias / Mestre em Fisiopatologia Médica

Introdução: A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é causada por uma expansão de trinucleotídeos CAG no gene ATXN3, que leva à degeneração de múltiplos sistemas neurológicos. Seu curso é invariavelmente progressivo, não havendo tratamento específico. Objetivos: Descrever novos biomarcadores, aspectos não motores e definir quais escalas clínicas devem ser utilizadas como desfechos principais nos futuros ensaios clínicos randomizados (ECR) para a DMJ/SCA3. Além de avaliar se o tratamento com carbonato de lítio é seguro e efetivo em reduzir a progressão desta condição. Métodos: Em estudo caso-controle avaliamos: 1) a relação dos sintomas depressivos na DMJ/SCA3, pelo inventário de Beck (BDI), com aspectos de gravidade clínica e molecular; 2) alterações no índice de massa corporal (IMC) e sua correlação com aspectos clínico-moleculares e de neuroimagem; e 3) o Sistema Insulina/ IGF-1 (IIS) e o potencial de seus componentes como biomarcadores. Fizemos uma revisão sistemática sobre os aspectos psicométricos das escalas clínicas de SCAs já descritas, para em seguida iniciarmos um ECR, duplo-cego, paralelo, placebo-controlado de fase 2/3. Para este estudo foram randomizados 62 pacientes com diagnóstico molecular prévio de DMJ/SCA3 com marcha independente e ≤ 10 anos de doença (1:1) para tratamento com carbonato de lítio (0.5-0.8mEq/L) ou placebo. Resultados: Os escores do BDI foram mais elevados na DMJ/SCA3 (p= 0.012) e correlacionaram-se significativamente apenas com as escalas SARA (R=0.359, p=0.01) e NESSCA (R=0.412, p=0.003). Os pacientes com DMJ/SCA3 (N=46) apresentaram IMC menor (24.4 ± 4.1) do que os indivíduos controle (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01), havendo correlação inversa (R=−0.396, p=0.015) entre o IMC e o tamanho da sequencia repetitiva CAG (CAGn). Encontramos uma maior sensibilidade periférica à insulina (HOMA2-%S, p=0.003, corrigido pelo IMC) e níveis séricos mais elevados da proteína ligante do IGF-1, IGFBP-1 (p=0.001) na DMJ/SCA3. A IGFBP1 correlacionou-se diretamente à CAGn (R=0.452; p = 0.006) e a sensibilidade à insulina inversamente à idade de início dos sintomas (R=-0.444; P = 0.003). Concluímos, na revisão sistemática, que as escalas semi-quantitativas SARA e NESSCA, e as quantitativas SCAFI e CCFS seriam os melhores desfechos para um ECR. O uso de lítio foi seguro após 24 semanas de tratamento, não havendo diferenças no número total de eventos adversos entre os grupos lítio (50,3%) e placebo (49,7%, p=1.00). O grupo placebo apresentou maior progressão (que não foi significativa) nos escores NESSCA (0.35 pontos, 95% IC -1.0 a 1.7, p=0.222, desfecho primário de efetividade) e SARA (0.96 pontos, 95% IC -0.46 a 2.38, p=0.329), após 48 semanas de tratamento. A gravidade da ataxia de marcha (p=0.008), as provas funcionais quantitativas: PATA rate (p=0.002) e Click Test ND (p=0.023), e os escores compostos SCAFI (p=0.015) e CCFS (p=0.029) apresentaram menor progressão no grupo tratado com lítio durante as 48 semanas. Conclusão: Os resultados destes estudos ajudam no entendimento da depressão e alterações nutricionais da DMJ/SCA3 e apontam a IGFBP-1 como biomarcador e a sensibilidade periférica insulínica como modificador do fenótipo. Houve efetividade do tratamento com carbonato de lítio nos desfechos secundários do ECR, sendo necessária confirmação por ensaios clínicos multicêntricos. / Background: Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is caused by a CAG repeat expansion at ATXN3 gene, leading to progressive degeneration of multiple neurological systems. MJD/SCA3 is an invariably progressive disorder, with no current treatment. Objectives: To describe new disease biomarkers, non-motor aspects and to define the clinical SCA scales to be utilized as main outcomes in future randomized controlled trials (RCT) on MJD/SCA3. And further assess safety and effectiveness of lithium carbonate in reducing the progression of this condition. Methods: We performed a case-control study to evaluate: 1) the relation of MJD/SCA3 depressive symptoms, through Beck depression Inventory (BDI), with other clinical and molecular findings; 2) the Body Mass Index (BMI) of MJD/SCA3 patients and the correlation with other clinical, molecular and neuroimaging findings; and 3) the Insulin/IGF-1 system (IIS) in MJD/SCA3 and the possible biomarker properties of its components. We further performed a systematic review on the psychometric properties of the described SCAs scales in order to initiate the double-blind, parallel, placebo-controlled phase 2/3 clinical trial. 62 independently ambulatory MJD/SCA3 patients with ≤ 10 years of disease duration were randomly assigned in the RCT (1:1) to lithium (0.5-0.8mEq/L) or placebo. Results: BDI scores were higher in MJD/SCA3 patients (p= 0.012), with significant correlations only with the scales SARA (R=0.359, p=0.01) and NESSCA (R=0.412, p=0.003). MJD/SCA3 patients (N=46) presented lower BMI (24.4 ± 4.1) than control individuals (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01). BMI correlated inversely with the length of the expanded CAG repeat (CAGn). We found higher peripheral sensitivity to insulin (HOMA2-%S, p=0.003, corrected for BMI) and serum levels of the IGF-1 binding protein, IGFBP-1 (p=0.001) in MJD/SCA3. IGFBP-1 correlated with CAGn (R=0.452; p = 0.006) and insulin sensitivity with the age of disease onset (R=-0.444; P = 0.003). In the systematic review we concluded that the semiquantitative SCA scales SARA and NESSCA and the quantitative instruments SCAFI and CCFS would be the most appropriate outcomes for the RCT. After 24 weeks, there were no differences in the number of adverse events in lithium (50.3%) and placebo (40.7%) groups (p=1.00) in the RCT. The placebo group presented a non-significant faster progression on NESSCA (0.35 points, 95% CI -1.0 to 1.7, p=0.612, primary effectiveness outcome) and SARA (0.96 points, 95% CI -0.46 to 2.38, p=0.186), after 48 weeks of treatment. Gait ataxia severity (p=0.008), the quantitative performance tasks: PATA rate (p=0.002) and Click Test ND (p=0.023), and the composite scores SCAFI (p=0.015) and CCFS (p=0.029) presented a slower progression under lithium therapy in the overall 48 weeks period. Conclusion: These studies added to the understanding of depressive and nutritional manifestations of MJD/SCA3 and points IGFBP-1 as a biomarker and peripheral insulin sensitivity as a disease phenotype modifier. The effectiveness of lithium carbonate treatment shown in secondary outcomes of the RCT opened a perspective for an effective therapy for this untreatable disorder that must be confirmed by large multicentric clinical trials.

Introdução: A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é causada por uma expansão de trinucleotídeos CAG no gene ATXN3, que leva à degeneração de múltiplos sistemas neurológicos. Seu curso é invariavelmente progressivo, não havendo tratamento específico. Objetivos: Descrever novos biomarcadores, aspectos não motores e definir quais escalas clínicas devem ser utilizadas como desfechos principais nos futuros ensaios clínicos randomizados (ECR) para a DMJ/SCA3. Além de avaliar se o tratamento com carbonato de lítio é seguro e efetivo em reduzir a progressão desta condição. Métodos: Em estudo caso-controle avaliamos: 1) a relação dos sintomas depressivos na DMJ/SCA3, pelo inventário de Beck (BDI), com aspectos de gravidade clínica e molecular; 2) alterações no índice de massa corporal (IMC) e sua correlação com aspectos clínico-moleculares e de neuroimagem; e 3) o Sistema Insulina/ IGF-1 (IIS) e o potencial de seus componentes como biomarcadores. Fizemos uma revisão sistemática sobre os aspectos psicométricos das escalas clínicas de SCAs já descritas, para em seguida iniciarmos um ECR, duplo-cego, paralelo, placebo-controlado de fase 2/3. Para este estudo foram randomizados 62 pacientes com diagnóstico molecular prévio de DMJ/SCA3 com marcha independente e ≤ 10 anos de doença (1:1) para tratamento com carbonato de lítio (0.5-0.8mEq/L) ou placebo. Resultados: Os escores do BDI foram mais elevados na DMJ/SCA3 (p= 0.012) e correlacionaram-se significativamente apenas com as escalas SARA (R=0.359, p=0.01) e NESSCA (R=0.412, p=0.003). Os pacientes com DMJ/SCA3 (N=46) apresentaram IMC menor (24.4 ± 4.1) do que os indivíduos controle (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01), havendo correlação inversa (R=−0.396, p=0.015) entre o IMC e o tamanho da sequencia repetitiva CAG (CAGn). Encontramos uma maior sensibilidade periférica à insulina (HOMA2-%S, p=0.003, corrigido pelo IMC) e níveis séricos mais elevados da proteína ligante do IGF-1, IGFBP-1 (p=0.001) na DMJ/SCA3. A IGFBP1 correlacionou-se diretamente à CAGn (R=0.452; p = 0.006) e a sensibilidade à insulina inversamente à idade de início dos sintomas (R=-0.444; P = 0.003). Concluímos, na revisão sistemática, que as escalas semi-quantitativas SARA e NESSCA, e as quantitativas SCAFI e CCFS seriam os melhores desfechos para um ECR. O uso de lítio foi seguro após 24 semanas de tratamento, não havendo diferenças no número total de eventos adversos entre os grupos lítio (50,3%) e placebo (49,7%, p=1.00). O grupo placebo apresentou maior progressão (que não foi significativa) nos escores NESSCA (0.35 pontos, 95% IC -1.0 a 1.7, p=0.222, desfecho primário de efetividade) e SARA (0.96 pontos, 95% IC -0.46 a 2.38, p=0.329), após 48 semanas de tratamento. A gravidade da ataxia de marcha (p=0.008), as provas funcionais quantitativas: PATA rate (p=0.002) e Click Test ND (p=0.023), e os escores compostos SCAFI (p=0.015) e CCFS (p=0.029) apresentaram menor progressão no grupo tratado com lítio durante as 48 semanas. Conclusão: Os resultados destes estudos ajudam no entendimento da depressão e alterações nutricionais da DMJ/SCA3 e apontam a IGFBP-1 como biomarcador e a sensibilidade periférica insulínica como modificador do fenótipo. Houve efetividade do tratamento com carbonato de lítio nos desfechos secundários do ECR, sendo necessária confirmação por ensaios clínicos multicêntricos. / Background: Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is caused by a CAG repeat expansion at ATXN3 gene, leading to progressive degeneration of multiple neurological systems. MJD/SCA3 is an invariably progressive disorder, with no current treatment. Objectives: To describe new disease biomarkers, non-motor aspects and to define the clinical SCA scales to be utilized as main outcomes in future randomized controlled trials (RCT) on MJD/SCA3. And further assess safety and effectiveness of lithium carbonate in reducing the progression of this condition. Methods: We performed a case-control study to evaluate: 1) the relation of MJD/SCA3 depressive symptoms, through Beck depression Inventory (BDI), with other clinical and molecular findings; 2) the Body Mass Index (BMI) of MJD/SCA3 patients and the correlation with other clinical, molecular and neuroimaging findings; and 3) the Insulin/IGF-1 system (IIS) in MJD/SCA3 and the possible biomarker properties of its components. We further performed a systematic review on the psychometric properties of the described SCAs scales in order to initiate the double-blind, parallel, placebo-controlled phase 2/3 clinical trial. 62 independently ambulatory MJD/SCA3 patients with ≤ 10 years of disease duration were randomly assigned in the RCT (1:1) to lithium (0.5-0.8mEq/L) or placebo. Results: BDI scores were higher in MJD/SCA3 patients (p= 0.012), with significant correlations only with the scales SARA (R=0.359, p=0.01) and NESSCA (R=0.412, p=0.003). MJD/SCA3 patients (N=46) presented lower BMI (24.4 ± 4.1) than control individuals (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01). BMI correlated inversely with the length of the expanded CAG repeat (CAGn). We found higher peripheral sensitivity to insulin (HOMA2-%S, p=0.003, corrected for BMI) and serum levels of the IGF-1 binding protein, IGFBP-1 (p=0.001) in MJD/SCA3. IGFBP-1 correlated with CAGn (R=0.452; p = 0.006) and insulin sensitivity with the age of disease onset (R=-0.444; P = 0.003). In the systematic review we concluded that the semiquantitative SCA scales SARA and NESSCA and the quantitative instruments SCAFI and CCFS would be the most appropriate outcomes for the RCT. After 24 weeks, there were no differences in the number of adverse events in lithium (50.3%) and placebo (40.7%) groups (p=1.00) in the RCT. The placebo group presented a non-significant faster progression on NESSCA (0.35 points, 95% CI -1.0 to 1.7, p=0.612, primary effectiveness outcome) and SARA (0.96 points, 95% CI -0.46 to 2.38, p=0.186), after 48 weeks of treatment. Gait ataxia severity (p=0.008), the quantitative performance tasks: PATA rate (p=0.002) and Click Test ND (p=0.023), and the composite scores SCAFI (p=0.015) and CCFS (p=0.029) presented a slower progression under lithium therapy in the overall 48 weeks period. Conclusion: These studies added to the understanding of depressive and nutritional manifestations of MJD/SCA3 and points IGFBP-1 as a biomarker and peripheral insulin sensitivity as a disease phenotype modifier. The effectiveness of lithium carbonate treatment shown in secondary outcomes of the RCT opened a perspective for an effective therapy for this untreatable disorder that must be confirmed by large multicentric clinical trials.

Introdução: A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é causada por uma expansão de trinucleotídeos CAG no gene ATXN3, que leva à degeneração de múltiplos sistemas neurológicos. Seu curso é invariavelmente progressivo, não havendo tratamento específico. Objetivos: Descrever novos biomarcadores, aspectos não motores e definir quais escalas clínicas devem ser utilizadas como desfechos principais nos futuros ensaios clínicos randomizados (ECR) para a DMJ/SCA3. Além de avaliar se o tratamento com carbonato de lítio é seguro e efetivo em reduzir a progressão desta condição. Métodos: Em estudo caso-controle avaliamos: 1) a relação dos sintomas depressivos na DMJ/SCA3, pelo inventário de Beck (BDI), com aspectos de gravidade clínica e molecular; 2) alterações no índice de massa corporal (IMC) e sua correlação com aspectos clínico-moleculares e de neuroimagem; e 3) o Sistema Insulina/ IGF-1 (IIS) e o potencial de seus componentes como biomarcadores. Fizemos uma revisão sistemática sobre os aspectos psicométricos das escalas clínicas de SCAs já descritas, para em seguida iniciarmos um ECR, duplo-cego, paralelo, placebo-controlado de fase 2/3. Para este estudo foram randomizados 62 pacientes com diagnóstico molecular prévio de DMJ/SCA3 com marcha independente e ≤ 10 anos de doença (1:1) para tratamento com carbonato de lítio (0.5-0.8mEq/L) ou placebo. Resultados: Os escores do BDI foram mais elevados na DMJ/SCA3 (p= 0.012) e correlacionaram-se significativamente apenas com as escalas SARA (R=0.359, p=0.01) e NESSCA (R=0.412, p=0.003). Os pacientes com DMJ/SCA3 (N=46) apresentaram IMC menor (24.4 ± 4.1) do que os indivíduos controle (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01), havendo correlação inversa (R=−0.396, p=0.015) entre o IMC e o tamanho da sequencia repetitiva CAG (CAGn). Encontramos uma maior sensibilidade periférica à insulina (HOMA2-%S, p=0.003, corrigido pelo IMC) e níveis séricos mais elevados da proteína ligante do IGF-1, IGFBP-1 (p=0.001) na DMJ/SCA3. A IGFBP1 correlacionou-se diretamente à CAGn (R=0.452; p = 0.006) e a sensibilidade à insulina inversamente à idade de início dos sintomas (R=-0.444; P = 0.003). Concluímos, na revisão sistemática, que as escalas semi-quantitativas SARA e NESSCA, e as quantitativas SCAFI e CCFS seriam os melhores desfechos para um ECR. O uso de lítio foi seguro após 24 semanas de tratamento, não havendo diferenças no número total de eventos adversos entre os grupos lítio (50,3%) e placebo (49,7%, p=1.00). O grupo placebo apresentou maior progressão (que não foi significativa) nos escores NESSCA (0.35 pontos, 95% IC -1.0 a 1.7, p=0.222, desfecho primário de efetividade) e SARA (0.96 pontos, 95% IC -0.46 a 2.38, p=0.329), após 48 semanas de tratamento. A gravidade da ataxia de marcha (p=0.008), as provas funcionais quantitativas: PATA rate (p=0.002) e Click Test ND (p=0.023), e os escores compostos SCAFI (p=0.015) e CCFS (p=0.029) apresentaram menor progressão no grupo tratado com lítio durante as 48 semanas. Conclusão: Os resultados destes estudos ajudam no entendimento da depressão e alterações nutricionais da DMJ/SCA3 e apontam a IGFBP-1 como biomarcador e a sensibilidade periférica insulínica como modificador do fenótipo. Houve efetividade do tratamento com carbonato de lítio nos desfechos secundários do ECR, sendo necessária confirmação por ensaios clínicos multicêntricos. / Background: Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is caused by a CAG repeat expansion at ATXN3 gene, leading to progressive degeneration of multiple neurological systems. MJD/SCA3 is an invariably progressive disorder, with no current treatment. Objectives: To describe new disease biomarkers, non-motor aspects and to define the clinical SCA scales to be utilized as main outcomes in future randomized controlled trials (RCT) on MJD/SCA3. And further assess safety and effectiveness of lithium carbonate in reducing the progression of this condition. Methods: We performed a case-control study to evaluate: 1) the relation of MJD/SCA3 depressive symptoms, through Beck depression Inventory (BDI), with other clinical and molecular findings; 2) the Body Mass Index (BMI) of MJD/SCA3 patients and the correlation with other clinical, molecular and neuroimaging findings; and 3) the Insulin/IGF-1 system (IIS) in MJD/SCA3 and the possible biomarker properties of its components. We further performed a systematic review on the psychometric properties of the described SCAs scales in order to initiate the double-blind, parallel, placebo-controlled phase 2/3 clinical trial. 62 independently ambulatory MJD/SCA3 patients with ≤ 10 years of disease duration were randomly assigned in the RCT (1:1) to lithium (0.5-0.8mEq/L) or placebo. Results: BDI scores were higher in MJD/SCA3 patients (p= 0.012), with significant correlations only with the scales SARA (R=0.359, p=0.01) and NESSCA (R=0.412, p=0.003). MJD/SCA3 patients (N=46) presented lower BMI (24.4 ± 4.1) than control individuals (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01). BMI correlated inversely with the length of the expanded CAG repeat (CAGn). We found higher peripheral sensitivity to insulin (HOMA2-%S, p=0.003, corrected for BMI) and serum levels of the IGF-1 binding protein, IGFBP-1 (p=0.001) in MJD/SCA3. IGFBP-1 correlated with CAGn (R=0.452; p = 0.006) and insulin sensitivity with the age of disease onset (R=-0.444; P = 0.003). In the systematic review we concluded that the semiquantitative SCA scales SARA and NESSCA and the quantitative instruments SCAFI and CCFS would be the most appropriate outcomes for the RCT. After 24 weeks, there were no differences in the number of adverse events in lithium (50.3%) and placebo (40.7%) groups (p=1.00) in the RCT. The placebo group presented a non-significant faster progression on NESSCA (0.35 points, 95% CI -1.0 to 1.7, p=0.612, primary effectiveness outcome) and SARA (0.96 points, 95% CI -0.46 to 2.38, p=0.186), after 48 weeks of treatment. Gait ataxia severity (p=0.008), the quantitative performance tasks: PATA rate (p=0.002) and Click Test ND (p=0.023), and the composite scores SCAFI (p=0.015) and CCFS (p=0.029) presented a slower progression under lithium therapy in the overall 48 weeks period. Conclusion: These studies added to the understanding of depressive and nutritional manifestations of MJD/SCA3 and points IGFBP-1 as a biomarker and peripheral insulin sensitivity as a disease phenotype modifier. The effectiveness of lithium carbonate treatment shown in secondary outcomes of the RCT opened a perspective for an effective therapy for this untreatable disorder that must be confirmed by large multicentric clinical trials.

Orientador: Gabriela Castellano / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Fisica Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-15T22:34:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_MarciaSilvade_D.pdf: 17533323 bytes, checksum: 32a83eb4815b68f061baa91a4b0ab2e4 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Análise de textura em imagens digitais é um termo que se refere a um grupo de técnicas de processamento de imagens que objetivam a extração de descritores da imagem ou de regiões de interesse (ROIs) de forma a simplificar a caracterização das mesmas. A textura pode ser entendida como características intrínsecas da imagem (por exemplo: brilho, cor e distribuição de formas) que remetem à ideia de regularidade, rugosidade, suavidade, entre outras, por isso o nome 'textura'. Um tipo particular de análise de textura, bastante utilizado em imagens médicas, se baseia em medidas estatítsticas relativas à distribuição de níveis de cinza da imagem (matriz de coocorrência). Os descritores de textura, baseados na matriz de coocorrência, são conhecidos como descritores de Haralick. Este trabalho consistiu na aplicação de vídeo deste tipo de análise em imagens de Tomografia Computadorizada (TC) de vítimas de Acidente Vascular Cerebral Isquêmico e em imagens de Ressonância Magnetica (RM) de portadores de Epilepsia Mioclônica Juvenil, Doença de Machado-Joseph, Déficit Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer, visando o desenvolvimento de uma ferramenta computacional que auxilie o neurologista na identificação de areas atingidas por estas doenças e que não sejam distinguíveis em uma análise visual. Neste trabalho foram selecionadas regiões de interesse (ROIs) e calculados os parâmetros de textura para cada grupo de imagens. Após o cálculo dos descritores de textura foi realizada uma análise estatística para verificar se havia diferenciação entre os vários tipos de tecidos. Os resultados obtidos mostraram que a análise de textura pode, de fato, ser utilizada para a extração de características discriminantes, tanto nas imagens de TC quanto nas imagens de RM para as cinco patologias analisadas / Abstract: Texture analysis in digital images is a term that refers to a group of image processing techniques that aim to extract descriptors of the image or regions of interest (ROIs) in order to simplify their characterization. Texture may be understood as intrinsic characteristics of the image (such as brightness, color and distribution of forms) that refer to the idea of regularity, roughness and smoothness, hence the name 'texture'. A particular type of texture analysis, widely used in medical imaging, is based on statistical measurements related to the image gray level distribution (coocurrence matrix). The texture descriptors based on the coocurrence matrix are known as Haralick descriptors. This work consisted on applying this type of analysis to computed tomography (CT) images of victims of Ischemic Stroke and magnetic resonance images (MRI) of patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy, Machado-Joseph disease, mild cognitive impairment and Alzheimer's disease, in order to develop a computational tool to assist neurologists in the identification of areas affected by these diseases and which are not perceived in a visual analysis. In this work we selected regions of interest (ROIs) and calculated the texture parameters for each group of images. After the calculation of the texture descriptors, a statistical analysis was performed to determine whether there was differentiation between the various types of tissues. The results showed that texture analysis can indeed be used for the extraction of discriminant features in both the CT an the MR images for the five studied pathologies / Doutorado / Física / Doutora em Ciências