O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune de marcada predileção pelo sexo feminino, em uma proporção 9:1, afetando principalmente mulheres no seu período de vida reprodutivo. Este desbalanço na incidência da doença entre os sexos tem levado vários pesquisadores a investigar a relação entre os gêneros e a influência dos hormônios sexuais nesta doença. O presente trabalho visou obter um perfil do padrão hormonal encontrado em pacientes femininas com LES, tentando correlacionar os níveis hormonais com a atividade da doença e vários marcadores imunológicos. Para isso foi realizado um estudo transversal não controlado. Foram estudadas 72 pacientes, em idade reprodutiva, com diagnóstico de LES pelos critérios do “American College of Rheumatology”, sem doença autoimune sobreposta, acompanhadas no Serviço de Reumatologia do Hospital de clínicas de Porto Alegre, alocadas durante consulta de rotina. Foi definido como atividade da doença índices do “Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index” (SLEDAI) maior ou igual a 4. Trinta e duas pacientes apresentavam doença ativa e 40 pacientes se apresentavam sem atividade da doença. O grau de atividade do LES no grupo de pacientes com doença ativa foi considerado baixo a moderado, com mediana de atividade aferida pelo SLEDAI de 7 pontos. A freqüência de hiperprolactinemia observada na amostra total foi de 25%, no entanto, não foi observada associação entre os níveis de prolactina e a atividade da doença. Os níveis de androgênios foram menores nas pacientes com doença ativa, em comparação com o grupo sem atividade do LES, e este resultado sofreu influência do uso de corticoesteróides por estas pacientes. Não houve diferença entre a escala de dano aferida pelo SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) e a presença de anticorpos anti-ENA nos dois grupos. Pacientes com presença de anticorpos anti-RNP apresentavam níveis mais altos de prolactina (p=0,004) e estradiol (p=0,039) do que as pacientes com ausência deste anticorpo. A presença de FAN se correlacionou positivamente com os níveis de prolactina em nosso estudo, como já havia sido demonstrado na literatura. A presença de anticorpos anticardiolipina associou-se com níveis mais baixos de estradiol (p=0,015), assim como de S-DHEA (p=0,047), sugerindo um estado hipoestrogênico associado à presença destes anticorpos. Mais estudos devem ser realizados, a partir deste, para averiguar melhor esta associação, tendo em vista ao pior prognóstico acrescido pela síndrome antifosfolípides para as pacientes. / Systemic Lupus Erithematosus (SLE) is an autoimmune disease with strong predilection to females, in a 9:1 ratio, and peak incidence during the reproductive years. This disbalance on incidence between sexes, led many researchers to investigate the relation between gender and sex hormones in this disease. In this cross-sectional, nocontrolled study the hormonal profile was evaluated in SLE women and correlated with immunological markers and with the SLE activity index (SLEDAI). Seventy-two women, at reproductive age,attending the Division of Rheumatology of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, were enrolled in the study. They were classified as presenting SLE by the American College of Rheumatology criteria and had no overlapping autoimmune disease. A SLEDAI index greater or equal to four was considered as active SLE. Thirty two patients had active and 40 had inactive SLE. The SLE activity index in the active group was low or moderate, with median SLEDAI equal to seven. Twenty five percent of the patients had hyperprolactinemia, however, no association between prolactin and disease activity was observed. The androgen levels were lower in patients with activity disease, in comparison with the group without activity. This result was dependent on the use of corticosteroids in these patients. No significant differences in damage scale by SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) were observed between the groups. The presence of anti-ENA antibodies were not else related with the activity of SLE. Patients with anti-RNP antibodies had grater levels of prolactin (p=0,004) and estradiol (p=0,039). The presence of ANA was positively correlated with prolactin levels, as previously published. The presence of anticardiolipin antibodies was associated with lower levels of estradiol (p=0,015) and S-DHEA (p=0,047), suggesting the existence of a hypoestrogenic state related to the presence of these antibodies. Additional studies are needed in order to clarify these findings and their clinical relevance on the prognosis of SLE.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T05:49:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294074.pdf: 1739239 bytes, checksum: f9dbbd3514607cc628d58c10c60f0629 (MD5)

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune de marcada predileção pelo sexo feminino, em uma proporção 9:1, afetando principalmente mulheres no seu período de vida reprodutivo. Este desbalanço na incidência da doença entre os sexos tem levado vários pesquisadores a investigar a relação entre os gêneros e a influência dos hormônios sexuais nesta doença. O presente trabalho visou obter um perfil do padrão hormonal encontrado em pacientes femininas com LES, tentando correlacionar os níveis hormonais com a atividade da doença e vários marcadores imunológicos. Para isso foi realizado um estudo transversal não controlado. Foram estudadas 72 pacientes, em idade reprodutiva, com diagnóstico de LES pelos critérios do “American College of Rheumatology”, sem doença autoimune sobreposta, acompanhadas no Serviço de Reumatologia do Hospital de clínicas de Porto Alegre, alocadas durante consulta de rotina. Foi definido como atividade da doença índices do “Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index” (SLEDAI) maior ou igual a 4. Trinta e duas pacientes apresentavam doença ativa e 40 pacientes se apresentavam sem atividade da doença. O grau de atividade do LES no grupo de pacientes com doença ativa foi considerado baixo a moderado, com mediana de atividade aferida pelo SLEDAI de 7 pontos. A freqüência de hiperprolactinemia observada na amostra total foi de 25%, no entanto, não foi observada associação entre os níveis de prolactina e a atividade da doença. Os níveis de androgênios foram menores nas pacientes com doença ativa, em comparação com o grupo sem atividade do LES, e este resultado sofreu influência do uso de corticoesteróides por estas pacientes. Não houve diferença entre a escala de dano aferida pelo SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) e a presença de anticorpos anti-ENA nos dois grupos. Pacientes com presença de anticorpos anti-RNP apresentavam níveis mais altos de prolactina (p=0,004) e estradiol (p=0,039) do que as pacientes com ausência deste anticorpo. A presença de FAN se correlacionou positivamente com os níveis de prolactina em nosso estudo, como já havia sido demonstrado na literatura. A presença de anticorpos anticardiolipina associou-se com níveis mais baixos de estradiol (p=0,015), assim como de S-DHEA (p=0,047), sugerindo um estado hipoestrogênico associado à presença destes anticorpos. Mais estudos devem ser realizados, a partir deste, para averiguar melhor esta associação, tendo em vista ao pior prognóstico acrescido pela síndrome antifosfolípides para as pacientes. / Systemic Lupus Erithematosus (SLE) is an autoimmune disease with strong predilection to females, in a 9:1 ratio, and peak incidence during the reproductive years. This disbalance on incidence between sexes, led many researchers to investigate the relation between gender and sex hormones in this disease. In this cross-sectional, nocontrolled study the hormonal profile was evaluated in SLE women and correlated with immunological markers and with the SLE activity index (SLEDAI). Seventy-two women, at reproductive age,attending the Division of Rheumatology of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, were enrolled in the study. They were classified as presenting SLE by the American College of Rheumatology criteria and had no overlapping autoimmune disease. A SLEDAI index greater or equal to four was considered as active SLE. Thirty two patients had active and 40 had inactive SLE. The SLE activity index in the active group was low or moderate, with median SLEDAI equal to seven. Twenty five percent of the patients had hyperprolactinemia, however, no association between prolactin and disease activity was observed. The androgen levels were lower in patients with activity disease, in comparison with the group without activity. This result was dependent on the use of corticosteroids in these patients. No significant differences in damage scale by SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) were observed between the groups. The presence of anti-ENA antibodies were not else related with the activity of SLE. Patients with anti-RNP antibodies had grater levels of prolactin (p=0,004) and estradiol (p=0,039). The presence of ANA was positively correlated with prolactin levels, as previously published. The presence of anticardiolipin antibodies was associated with lower levels of estradiol (p=0,015) and S-DHEA (p=0,047), suggesting the existence of a hypoestrogenic state related to the presence of these antibodies. Additional studies are needed in order to clarify these findings and their clinical relevance on the prognosis of SLE.

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune de marcada predileção pelo sexo feminino, em uma proporção 9:1, afetando principalmente mulheres no seu período de vida reprodutivo. Este desbalanço na incidência da doença entre os sexos tem levado vários pesquisadores a investigar a relação entre os gêneros e a influência dos hormônios sexuais nesta doença. O presente trabalho visou obter um perfil do padrão hormonal encontrado em pacientes femininas com LES, tentando correlacionar os níveis hormonais com a atividade da doença e vários marcadores imunológicos. Para isso foi realizado um estudo transversal não controlado. Foram estudadas 72 pacientes, em idade reprodutiva, com diagnóstico de LES pelos critérios do “American College of Rheumatology”, sem doença autoimune sobreposta, acompanhadas no Serviço de Reumatologia do Hospital de clínicas de Porto Alegre, alocadas durante consulta de rotina. Foi definido como atividade da doença índices do “Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index” (SLEDAI) maior ou igual a 4. Trinta e duas pacientes apresentavam doença ativa e 40 pacientes se apresentavam sem atividade da doença. O grau de atividade do LES no grupo de pacientes com doença ativa foi considerado baixo a moderado, com mediana de atividade aferida pelo SLEDAI de 7 pontos. A freqüência de hiperprolactinemia observada na amostra total foi de 25%, no entanto, não foi observada associação entre os níveis de prolactina e a atividade da doença. Os níveis de androgênios foram menores nas pacientes com doença ativa, em comparação com o grupo sem atividade do LES, e este resultado sofreu influência do uso de corticoesteróides por estas pacientes. Não houve diferença entre a escala de dano aferida pelo SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) e a presença de anticorpos anti-ENA nos dois grupos. Pacientes com presença de anticorpos anti-RNP apresentavam níveis mais altos de prolactina (p=0,004) e estradiol (p=0,039) do que as pacientes com ausência deste anticorpo. A presença de FAN se correlacionou positivamente com os níveis de prolactina em nosso estudo, como já havia sido demonstrado na literatura. A presença de anticorpos anticardiolipina associou-se com níveis mais baixos de estradiol (p=0,015), assim como de S-DHEA (p=0,047), sugerindo um estado hipoestrogênico associado à presença destes anticorpos. Mais estudos devem ser realizados, a partir deste, para averiguar melhor esta associação, tendo em vista ao pior prognóstico acrescido pela síndrome antifosfolípides para as pacientes. / Systemic Lupus Erithematosus (SLE) is an autoimmune disease with strong predilection to females, in a 9:1 ratio, and peak incidence during the reproductive years. This disbalance on incidence between sexes, led many researchers to investigate the relation between gender and sex hormones in this disease. In this cross-sectional, nocontrolled study the hormonal profile was evaluated in SLE women and correlated with immunological markers and with the SLE activity index (SLEDAI). Seventy-two women, at reproductive age,attending the Division of Rheumatology of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, were enrolled in the study. They were classified as presenting SLE by the American College of Rheumatology criteria and had no overlapping autoimmune disease. A SLEDAI index greater or equal to four was considered as active SLE. Thirty two patients had active and 40 had inactive SLE. The SLE activity index in the active group was low or moderate, with median SLEDAI equal to seven. Twenty five percent of the patients had hyperprolactinemia, however, no association between prolactin and disease activity was observed. The androgen levels were lower in patients with activity disease, in comparison with the group without activity. This result was dependent on the use of corticosteroids in these patients. No significant differences in damage scale by SLE International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index (SLICC) were observed between the groups. The presence of anti-ENA antibodies were not else related with the activity of SLE. Patients with anti-RNP antibodies had grater levels of prolactin (p=0,004) and estradiol (p=0,039). The presence of ANA was positively correlated with prolactin levels, as previously published. The presence of anticardiolipin antibodies was associated with lower levels of estradiol (p=0,015) and S-DHEA (p=0,047), suggesting the existence of a hypoestrogenic state related to the presence of these antibodies. Additional studies are needed in order to clarify these findings and their clinical relevance on the prognosis of SLE.

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.