Dans ce manuscrit, nous présentons un modèle à effets mixtes, présenté dans un cadre Bayésien, permettant d'estimer la progression temporelle d'un phénomène biologique à partir d'observations répétées, à valeurs dans une variété Riemannienne, et obtenues pour un individu ou groupe d'individus. La progression est modélisée par des trajectoires continues dans l'espace des observations, que l'on suppose être une variété Riemannienne. La trajectoire moyenne est définie par les effets mixtes du modèle. Pour définir les trajectoires de progression individuelles, nous avons introduit la notion de variation parallèle d'une courbe sur une variété Riemannienne. Pour chaque individu, une trajectoire individuelle est construite en considérant une variation parallèle de la trajectoire moyenne et en reparamétrisant en temps cette parallèle. Les transformations spatio-temporelles sujet-spécifiques, que sont la variation parallèle et la reparamétrisation temporelle sont définnies par les effets aléatoires du modèle et permettent de quantifier les changements de direction et vitesse à laquelle les trajectoires sont parcourues. Le cadre de la géométrie Riemannienne permet d'utiliser ce modèle générique avec n'importe quel type de données définies par des contraintes lisses. Une version stochastique de l'algorithme EM, le Monte Carlo Markov Chains Stochastic Approximation EM (MCMC-SAEM), est utilisé pour estimer les paramètres du modèle au sens du maximum a posteriori. L'utilisation du MCMC-SAEM avec un schéma numérique permettant de calculer le transport parallèle est discutée dans ce manuscrit. De plus, le modèle et le MCMC-SAEM sont validés sur des données synthétiques, ainsi qu'en grande dimension. Enfin, nous des résultats obtenus sur différents jeux de données liés à la santé. / We propose a generic Bayesian mixed-effects model to estimate the temporal progression of a biological phenomenon from manifold-valued observations obtained at multiple time points for an individual or group of individuals. The progression is modeled by continuous trajectories in the space of measurements, which is assumed to be a Riemannian manifold. The group-average trajectory is defined by the fixed effects of the model. To define the individual trajectories, we introduced the notion of « parallel variations » of a curve on a Riemannian manifold. For each individual, the individual trajectory is constructed by considering a parallel variation of the average trajectory and reparametrizing this parallel in time. The subject specific spatiotemporal transformations, namely parallel variation and time reparametrization, are defined by the individual random effects and allow to quantify the changes in direction and pace at which the trajectories are followed. The framework of Riemannian geometry allows the model to be used with any kind of measurements with smooth constraints. A stochastic version of the Expectation-Maximization algorithm, the Monte Carlo Markov Chains Stochastic Approximation EM algorithm (MCMC-SAEM), is used to produce produce maximum a posteriori estimates of the parameters. The use of the MCMC-SAEM together with a numerical scheme for the approximation of parallel transport is discussed. In addition to this, the method is validated on synthetic data and in high-dimensional settings. We also provide experimental results obtained on health data.

L'incidence de l'infection par le VIH, définie comme le nombre de sujets nouvellement infectés par le VIH au cours du temps, est le seul indicateur permettant réellement d'appréhender la dynamique de l'épidémie du VIH/SIDA. Sa connaissance permet de prévoir les conséquences démographiques de l'épidémie et les besoins futurs de prise en charge, mais également d'évaluer l'efficacité des programmes de prévention. Jusqu'à très récemment, l'idée de base pour estimer l'incidence de l'infection par le VIH a été d'utiliser la méthode de rétro-calcul à partir des données de l'incidence du SIDA et de la connaissance de la distribution de la durée d'incubation du SIDA. L'avènement, à partir de 1996, de nouvelles combinaisons thérapeutiques très efficaces contre le VIH a contribué à modifier la durée d'incubation du SIDA et, par conséquent, à augmenter la difficulté d'utilisation de la méthode de rétro-calcul sous sa forme classique. Plus récemment, l'idée d'intégrer des informations sur les dates de diagnostic VIH a permis d'améliorer la précision des estimations. La plupart des pays occidentaux ont mis en place depuis quelques années un système de surveillance de l'infection à VIH. En France, la notification obligatoire des nouveaux diagnostics d'infection VIH, couplée à la surveillance virologique permettant de distinguer les contaminations récentes des plus anciennes a été mise en place en mars 2003. L'objectif de ce travail de thèse est de développer de nouvelles méthodes d'estimation de l'incidence de l'infection par le VIH capables de combiner les données de surveillance des diagnostics VIH et SIDA et d'utiliser les marqueurs sérologiques recueillis dans la surveillance virologique dans le but de mieux saisir l'évolution de l'épidémie dans les périodes les plus récentes. / The knowledge of the dynamics of the HIV/AIDS epidemic is crucial for planning current and future health care needs. The HIV incidence, i.e. the number of new HIV infections over time, determines the trajectory and the extent of the epidemic but is difficult to measure. The backcalculation method has been widely developed and used to estimate the past pattern of HIV infections and to project future incidence of AIDS from information on the incubation period distribution and AIDS incidence data. In recent years the incubation period from HIV infection to AIDS has changed dramatically due to increased use of antiretroviral therapy, which lengthens the time from HIV infection to the development of AIDS. Therefore, it has become more difficult to use AIDS diagnosis as the basis for back-calculation. More recently, the idea of integrating information on the dates of HIV diagnosis has improved the precision of estimates. In recent years, most western countries have set up a system for monitoring HIV infection. In France, the mandatory reporting of newly diagnosed HIV infection, coupled with virological surveillance to distinguish recent infections from older, was introduced in March 2003. The goal of this PhD thesis is to develop new methods for estimating the HIV incidence able to combine data from monitoring HIV and AIDS diagnoses and use of serologic markers collected in the virological surveillance in order to better understand the evolution of the epidemic in the most recent periods.

Partant de problématiques statistiques rencontrées dans l'étude du traitement antirétroviral des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en Afrique subsaharienne, cette thèse cherche, d'une part, à favoriser la vulgarisation d'outils méthodologiques relativement récents auprès d'un public d'utilisateurs moins avertis et, d'autre part, à participer au développement de nouveaux outils. Le premier chapitre présente différentes méthodes de modélisation des données longitudinales dont des méthodes d'analyse de l'évolution d'un critère au cours du temps (les modèles linéaires mixtes généralisés et les modèles d'équations d'estimation généralisées) ou de la survenue d'un évènement au cours du temps (le modèle semi-paramétrique de Cox et ses extensions à la prise en compte des covariables dépendantes du temps et de la censure informative). Le deuxième chapitre s'intéresse aux tests de non-infériorité et propose deux développements de la procédure classique de ces tests pour les cas où la marge de non-infériorité est relative. Enfin, le troisième chapitre aborde la question des données manquantes et propose une extension de la méthode d'imputation multiple par les distributions conditionnelles univariées qui consiste à prendre en compte des effets non-linéaires des covariables dans les modèles d'imputation par des fonctions B-splines. Ces méthodes sont illustrées par des études sur le VIH au Cameroun et au Sénégal. / On the basis of statistical challenges encountered in study of antiretroviral treatment of adults infected with human immunodeficiency virus (HIV) in sub-Saharan Africa, this thesis aims to promote the dissemination of relatively recent methodological tools of less aware audience of users on one hand and to participate to development of new tools on the other hand. The first chapter presents various methods for modeling longitudinal data of which analysis methods for changing of a criterion over time (the generalized linear mixed models and models of generalized estimating equations) or the occurrence of an event over time (the semi-parametric Cox model and its extensions to take into account time-dependent covariates and informative censoring). The second chapter focuses on non-inferiority test and provides two developments of the classical procedure of these tests in cases where the non-inferiority margin is relative. The third chapter addresses the question of missing data and proposes an extension of the multiple imputation method based on fully conditional specification, to take into account nonlinear effects of covariates in the imputation models using B-splines functions. These methods are illustrated by studies on HIV in Cameroon and Senegal.

En parallèle des facteurs cliniques et biologiques, de nombreux déterminants psychologiques, dont l’adhésion et la qualité de vie, peuvent influencer la survie des greffons et des patients transplantés. Dans ce contexte notre objectif était d’étudier l’hétérogénéité des profils d’évolution de la qualité de vie et d’adhésion chez les patients transplantés rénaux et d’en identifier les déterminants. Dans un premier temps, l’étude de la qualité de vie a permis d’identifié deux sous-populations homogènes de patients: une majorité présentaient une qualité de vie semblable à la population générale alors que 40% des patients montraient une qualité de vie dégradée associé à une augmentation d’épisodes d’anxiété et de faiblesse musculaire. Nous avons pu montrer, dans un deuxième temps, qu’il existait deux profils d’évolution de l’adhésion : la majorité des patients étaient adhérents alors que 15 % des patients présentaient une non-adhésion en constante augmentation, une qualité de vie mentale dégradée et de plus nombreux épisodes de dépression. Enfin, nous présentons dans ce travail un nouvel outil dédié à l'évaluation de l’adhésion aux immunosuppresseurs des patients transplantés francophones. Cette thèse fournit de nouveaux outils, facile à utiliser précocement ou à distance de la greffe, permettant de détecter les patients présentant une qualité de vie et/ou une adhésion dégradée afin de mettre en place, pour ces patients, une prise en charge personnalisée. / In parallel to clinical and biological factors, many psychological determinants could influence transplant patient grafts survival and contributes to patients’ morbidity and mortality. Among them, adherence and quality of life were largely reported. In this context, our objective was to study, in kidney transplant patients, quality of life and adherence time-profiles heterogeneity and to identify determinants of distinct time-course. First, we identified two homogeneous subpopulations of patients: a majority presented a quality of life similar to the general population, while 40% of patients showed a poor quality of life associated with more episodes of anxiety and muscle weakness. Secondly, we found two distinct adherence time-profiles: the majority of patients were adherent while 15% presented a non-adherence constantly increasing associated with a poor mental quality of life and more depressive episodes. Finally, we proposed in this work a new tool dedicated to the evaluation of adherence in French-speaking transplant patients. This thesis provides new tools, easy to use even early on after transplantation, to detect patients with poor quality of life and / or adhesion in order to individualize the management of these patients with appropriate interventions.

L’épidémie du VIH/SIDA a particulièrement touché l’Afrique Sub-Saharienne. En 1998, le gouvernement sénégalais a mis en place une cohorte observationnelle d’adultes infectés par le VIH-1 afin d’évaluer l’impact des antirétroviraux donnés au sein de l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux (ISAARV). Plus spécifiquement, cette évaluation portait sur l’efficacité clinique et biologique des traitements, leur tolérance clinique et biologique, l’observance et l’émergence de résistances virales. La cohorte ANRS 1215 a été mise en place entre 1998 et 2002 à partir des 404 premiers patients inclus dans l’ISAARV. Cette thèse a utilisé les données recueillies au sein de cette cohorte pour analyser certains aspects de la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux en Afrique. Dans la première partie de ce travail, différents aspects de l’infection par le VIH en Afrique Sub-Saharienne et les questions relatives à la réponse bio-cliniques aux traitements antirétroviraux ont été passés en revus. Dans la seconde partie, les aspects méthodologiques de l’analyse des données longitudinales de cohorte ainsi que les problématiques associées ont été étudiés. Enfin, différents aspects de la réponse bio-cliniques après initiation des antirétroviraux ont été analysés au travers de 5 articles portant sur la mortalité précoce, la reconstitution immunologique, la survenue d’évènements classant, la réponse et la tolérance à deux régimes thérapeutiques différents. / Sub-Saharan Africa has been heavily affected by the HIV/AIDS epidemic. In 1998, the Sengalese government launched an observational cohort of HIV-1 infected adults that aimed to assess the impact of antiretroviral therapy (ART) provided by the “l’Initiative Sénégalaise d’Accès aux Antirétroviraux” (ISAARV). This assessment focused more specifically on the clinical and biological effectiveness of ART, on the clinical and biological tolerance and on the emergence of virological resistances. The cohort was made of the first 404 patients included in the ISAARV between 1998 and 2002. The data collected through this cohort have been used to analyse in this work various aspects of biological and clinical answer to ART in Africa. In the first section, different aspects of the HIV/AIDS infection in Sub-Saharan countries have been reviewed with an emphasis put on the remaining bio-clinical questions. In the second, methodological aspects of the analysis of longitudinal data and related questions have been studied. Then, various aspects of the biological and clinical answer to ART have been analysed through five articles about early mortality, immune reconstitution, AIDS-defining illness occurrence, and the effectiveness and tolerance of two regimen.

Le but de ce travail a été de proposer des méthodes d'inférence pour décrire l'histoire naturelle de la phase pré-diagnostic de la démence. Durant celle-ci, qui dure une quinzaine d'années, les trajectoires de déclin cognitif sont non linéaires et hétérogènes entre les sujets. Pour ces raisons, nous avons choisi un modèle à changement de pente aléatoire pour les décrire. Une première partie de ce travail a consisté à proposer une procédure de test pour l'existence d'un changement de pente aléatoire. En effet, dans certaines sous-populations, le déclin cognitif semble lisse et la question de l'existence même d'un changement de pente se pose. Cette question présente un défi méthodologique en raison de la non-identifiabilité de certains paramètres sous l'hypothèse nulle rendant les tests standards inutiles. Nous avons proposé un supremum score test pour répondre à cette question. Une seconde partie du travail concernait l'ordre temporel du temps de changement entre plusieurs marqueurs. La démence est une maladie multidimensionnelle et plusieurs dimensions de la cognition sont affectées. Des schémas hypothétiques existent pour décrire l'histoire naturelle de la démence mais n'ont pas été éprouvés sur données réelles. Comparer le temps de changement de différents marqueurs mesurant différentes fonctions cognitives permet d'éclairer ces hypothèses. Dans cet esprit, nous proposons un modèle bivarié à changement de pente aléatoire permettant de comparer les temps de changement de deux marqueurs, potentiellement non gaussiens. Les méthodes proposées ont été évaluées sur simulations et appliquées sur des données issues de deux cohortes françaises. Enfin, nous discutons les limites de ces deux modèles qui se concentrent sur une accélération tardive du déclin cognitif précédant le diagnostic de démence et nous proposons un modèle alternatif qui estime plutôt une date de décrochage entre cas et non-cas. / The aim of this work was to propose inferential methods to describe natural history of the pre-diagnosis phase of dementia. During this phase, which can last around fifteen years, the cognitive decline trajectories are nonlinear and heterogeneous between subjects. Because heterogeneity and nonlinearity, we chose a random changepoint mixed model to describe these trajectories. A first part of this work was to propose a testing procedure to assess the existence of a random changepoint. Indeed, in some subpopulations, the cognitive decline seems smooth and the question of the existence of a changepoint itself araises. This question is methodologically challenging because of identifiability issues on some parameters under the null hypothesis that makes standard tests useless. We proposed a supremum score test to answer this question. A second part of this work was the comparison of the temporal order of different markers changepoint. Dementia is a multidimensional disease where different dimensions of the cognition are affected. Hypothetic cascade models exist for describing this natural history but have not been evaluated on real data. Comparing change over time of different markers measuring different cognitive functions gives precious insight on this hypothesis. In this spirit, we propose a bivariate random changepoint model allowing proper comparison of the time of change of two cognitive markers, potentially non Gaussian. The proposed methodologies were evaluated on simulation studies and applied on real data from two French cohorts. Finally, we discussed the limitations of the two models we used that focused on the late acceleration of the cognitive decline before dementia diagnosis and we proposed an alternative model that estimates the time of differentiation between cases and non-cases.

L’analyse de mesures longitudinales –appelées trajectoires– est de plus en plus fréquente en recherche médicale. L’un des intérêts de cette analyse est d’identifier des groupes d’individus ayant des trajectoires similaires. La classification obtenue peut être utilisée pour mieux comprendre l’hétérogénéité des évolutions entre individus. La classification peut être déterminée à partir d’un modèle pour lequel les trajectoires des individus correspondent à la trajectoire du groupe auquel ils sont affectés. L’objectif de la thèse est de développer une extension de ce modèle de classification standard permettant une meilleure prise en compte de la variabilité au sein des groupes, (i) variabilité des valeurs du marqueur (variance résiduelle) et (ii) variabilité des profils d’évolution (variance inter-individuelle). Deux modèles de classification sont développés : 1) un premier modèle qui prend en compte une variance résiduelle au sein de chaque groupe variable d’un groupe à l’autre, et 2) un deuxième modèle qui prend en compte une variabilité des trajectoires au sein des groupes au lieu de de prédire la même trajectoire pour tous les individus d’un même groupe, variabilité qui peut être identique ou variable d’un groupe à l’autre. L’intérêt de ces deux modèles a été montré par des travaux de simulations et par des applications cliniques. Globalement, lorsque le nombre de mesures et de trajectoires est suffisant, ces modèles donnent de meilleures classifications que celles du modèle de classification standard. Par ailleurs, en dehors de plans expérimentaux très contrôlés, les deux sources de variabilité sont inhérentes à la recherche en santé. Ces modèles sont donc très pertinents d’un point de vue clinique / The analysis of longitudinal measures –called trajectories– is more and more frequent in clinical research. One of the interests of this analysis is to identify groups of individuals with similar trajectories. The obtained classification is used to understand and explore the heterogeneity of trajectories among subjects. The classification can be performed by a model that predicts the same trajectory for all the subjects that are classified in the same group. The objective of this thesis is to develop an extension to the standard classification model that gives greater consideration to the variability within groups, (i) the variability of marker values (residual variance), and (ii) the variability of the individual trajectories inside a group (between-individual variance). Two classification models were developed: 1) a first model that allows unequal residual variance across groups, and 2) a second model that takes into account a between-individual variance within each group instead of predicting the same trajectory for all subjects in the same group, a variance that can be equal or unequal across groups. The interest of these two models has been studied by simulations and through clinical applications. Overall, when the number of trajectories and measurements per trajectory is sufficient, these models gives better classification compared to the standard classification model. Moreover, except for highly controlled experimental designs, the two sources of variability are inherent to research in health. Therefore, these models are very relevant from a clinical point of view.

Lorsqu'un biomarqueur est mesuré de façon répétée au cours du suivi de patients, il est d'abord nécessaire d'établir un critère, issu du profil d'évolution longitudinal du marqueur, afin de détecter la survenue d'un événement, ou d'en prédire la gravité. Nous avons développé une méthode de modélisation robuste de données longitudinales, afin de calculer les différents critères pour les patients, et d'en comparer les performances diagnostiques ou pronostiques. Dans un second temps, il faut déterminer un seuil de ce critère quantitatif au dessus ou en dessous duquel le test diagnostique est considéré comme positif. Une méthode Bayésienne d'estimation de ce seuil et de son intervalle de crédibilité a été développée. Ce travail a été appliqué au diagnostic de persistance locale de cellules cancéreuses après traitement par ultrasons d'un cancer de la prostate. Ce diagnostic est effectué à partir des mesures répétées d'antigène spécifique de la prostate (PSA), dont le nadir a été retenu, avec différents seuils, comme meilleur critère diagnostique. Ceci permet de n'effectuer des biopsies que lorsqu'il y a de fortes chances qu'elles soient positives. / For the early diagnosis or prognosis of an event in presence of repeated measurements of a biomarker over time, it is necessary to define a criterion, stemming from the longitudinal profiles of that marker. A method was developed for a robust modelling of marker measurements, to calculate the various criteria for the patients, and compare their diagnostic or prognostic accuracies. Using the continuous criterion as a diagnostic test requires the specification of a threshold. A Bayesian method was developed to estimate this threshold and its credible interval. This method was applied to the diagnosis of local prostate cancer persistence after an ultrasound treatment. The diagnosis relies on serial measurements of prostate specific antigen (PSA), whose nadir (along with several thresholds) was found to be the best diagnostic criterion. This allows to trigger biopsy only when this biopsy is likely to be positive.

L'accident vasculaire cérébral et la sclérose en plaques figurent parmi les maladies neurologiques les plus destructrices du système nerveux central. L'accident vasculaire cérébral est la deuxième cause de décès et la principale cause de handicap chez l'adulte dans le monde alors que la sclérose en plaques est la maladie neurologique non traumatique la plus fréquente chez l'adulte jeune. L'imagerie par résonance magnétique est un outil important pour distinguer le tissu cérébral sain du tissu pathologique à des fins de diagnostic, de suivi de la maladie, et de prise de décision pour un traitement personnalisé des patients atteints d'accident vasculaire cérébral ou de sclérose en plaques. La prédiction de l'évolution individuelle de la maladie chez les patients atteints d'accident vasculaire cérébral ou de sclérose en plaques constitue un défi pour les cliniciens avant de donner un traitement individuel approprié. Cette prédiction est possible avec des approches statistiques appropriées basées sur des informations cliniques et d'imagerie. Toutefois, l'étiologie, la physiopathologie, les symptômes et l'évolution dans l'accident vasculaire cérébral et la sclérose en plaques sont très différents. Par conséquent, dans cette thèse, les méthodes statistiques utilisées pour ces deux maladies neurologiques sont différentes. Le premier objectif était l'identification du tissu à risque d'infarctus chez les patients atteints d'accident vasculaire cérébral. Pour cet objectif, les méthodes de classification (dont les méthodes de machine learning) ont été utilisées sur des données d'imagerie mesurées à l'admission pour prédire le risque d'infarctus à un mois. Les performances des méthodes de classification ont été ensuite comparées dans un contexte d'identification de tissu à haut risque d'infarctus à partir de données humaines codées voxel par voxel. Le deuxième objectif était de regrouper les patients atteints de sclérose en plaques avec une méthode non supervisée basée sur des trajectoires individuelles cliniques et d'imagerie tracées sur cinq ans. Les groupes de trajectoires aideraient à identifier les patients menacés d'importantes progressions et donc à leur donner des médicaments plus efficaces. Le troisième et dernier objectif de la thèse était de développer un modèle prédictif pour l'évolution du handicap individuel des patients atteints de sclérose en plaques sur la base de données démographiques, cliniques et d'imagerie obtenues a l'inclusion. L'hétérogénéité des évolutions du handicap chez les patients atteints de sclérose en plaques est un important défi pour les cliniciens qui cherchent à prévoir l'évolution individuelle du handicap. Le modèle mixte linéaire à classes latentes a été utilisé donc pour prendre en compte la variabilité individuelle et la variabilité inobservée entre sous-groupes de sclérose en plaques / Stroke and multiple sclerosis are two of the most destructive neurological diseases of the central nervous system. Stroke is the second most common cause of death and the major cause of disability worldwide whereas multiple sclerosis is the most common non-traumatic disabling neurological disease of adulthood. Magnetic resonance imaging is an important tool to distinguish healthy from pathological brain tissue in diagnosis, monitoring disease evolution, and decision-making in personalized treatment of patients with stroke or multiple sclerosis.Predicting disease evolution in patients with stroke or multiple sclerosis is a challenge for clinicians that are about to decide on an appropriate individual treatment. The etiology, pathophysiology, symptoms, and evolution of stroke and multiple sclerosis are highly different. Therefore, in this thesis, the statistical methods used for the study of the two neurological diseases are different.The first aim was the identification of the tissue at risk of infarction in patients with stroke. For this purpose, the classification methods (including machine learning methods) have been used on voxel-based imaging data. The data measured at hospital admission is performed to predict the infarction risk at one month. Next, the performances of the classification methods in identifying the tissue at a high risk of infarction were compared. The second aim was to cluster patients with multiple sclerosis using an unsupervised method based on individual clinical and imaging trajectories plotted over five 5 years. Clusters of trajectories would help identifying patients who may have an important progression; thus, to treat them with more effective drugs irrespective of the clinical subtypes. The third and final aim of this thesis was to develop a predictive model for individual evolution of patients with multiple sclerosis based on demographic, clinical, and imaging data taken at study onset. The heterogeneity of disease evolution in patients with multiple sclerosis is an important challenge for the clinicians who seek to predict the disease evolution and decide on an appropriate individual treatment. For this purpose, the latent class linear mixed model was used to predict disease evolution considering individual and unobserved subgroup' variability in multiple sclerosis

Par delà les études transversales, étudier l'évolution temporelle de phénomènes connait un intérêt croissant. En effet, pour comprendre un phénomène, il semble plus adapté de comparer l'évolution des marqueurs de celui-ci au cours du temps plutôt que ceux-ci à un stade donné. Le suivi de maladies neuro-dégénératives s'effectue par exemple par le suivi de scores cognitifs au cours du temps. C'est également le cas pour le suivi de chimiothérapie : plus que par l'aspect ou le volume des tumeurs, les oncologues jugent que le traitement engagé est efficace dès lors qu'il induit une diminution du volume tumoral.L'étude de données longitudinales n'est pas cantonnée aux applications médicales et s'avère fructueuse dans des cadres d'applications variés tels que la vision par ordinateur, la détection automatique d'émotions sur un visage, les sciences sociales, etc.Les modèles à effets mixtes ont prouvé leur efficacité dans l'étude des données longitudinales, notamment dans le cadre d'applications médicales. Des travaux récent (Schiratti et al., 2015, 2017) ont permis l'étude de données complexes, telles que des données anatomiques. L'idée sous-jacente est de modéliser la progression temporelle d'un phénomène par des trajectoires continues dans un espace de mesures, que l'on suppose être une variété riemannienne. Sont alors estimées conjointement une trajectoire moyenne représentative de l'évolution globale de la population, à l'échelle macroscopique, et la variabilité inter-individuelle. Cependant, ces travaux supposent une progression unidirectionnelle et échouent à décrire des situations telles que la sclérose en plaques ou le suivi de chimiothérapie. En effet, pour ces pathologies, vont se succéder des phases de progression, de stabilisation et de remision de la maladie, induisant un changement de la dynamique d'évolution globale.Le but de cette thèse est de développer des outils méthodologiques et algorithmiques pour l’analyse de données longitudinales, dans le cas de phénomènes dont la dynamique d'évolution est multiple et d'appliquer ces nouveaux outils pour le suivi de chimiothérapie. Nous proposons un modèle non-linéaire à effets mixtes dans lequel les trajectoires d'évolution individuelles sont vues comme des déformations spatio-temporelles d'une trajectoire géodésique par morceaux et représentative de l'évolution de la population. Nous présentons ce modèle sous des hypothèses très génériques afin d'englober une grande classe de modèles plus spécifiques.L'estimation des paramètres du modèle géométrique est réalisée par un estimateur du maximum a posteriori dont nous démontrons l'existence et la consistance sous des hypothèses standards. Numériquement, du fait de la non-linéarité de notre modèle, l'estimation est réalisée par une approximation stochastique de l'algorithme EM, couplée à une méthode de Monte-Carlo par chaînes de Markov (MCMC-SAEM). La convergence du SAEM vers les maxima locaux de la vraisemblance observée ainsi que son efficacité numérique ont été démontrées. En dépit de cette performance, l'algorithme SAEM est très sensible à ses conditions initiales. Afin de palier ce problème, nous proposons une nouvelle classe d'algorithmes SAEM dont nous démontrons la convergence vers des minima locaux. Cette classe repose sur la simulation par une loi approchée de la vraie loi conditionnelle dans l'étape de simulation. Enfin, en se basant sur des techniques de recuit simulé, nous proposons une version tempérée de l'algorithme SAEM afin de favoriser sa convergence vers des minima globaux. / Beyond transversal studies, temporal evolution of phenomena is a field of growing interest. For the purpose of understanding a phenomenon, it appears more suitable to compare the evolution of its markers over time than to do so at a given stage. The follow-up of neurodegenerative disorders is carried out via the monitoring of cognitive scores over time. The same applies for chemotherapy monitoring: rather than tumors aspect or size, oncologists asses that a given treatment is efficient from the moment it results in a decrease of tumor volume. The study of longitudinal data is not restricted to medical applications and proves successful in various fields of application such as computer vision, automatic detection of facial emotions, social sciences, etc.Mixed effects models have proved their efficiency in the study of longitudinal data sets, especially for medical purposes. Recent works (Schiratti et al., 2015, 2017) allowed the study of complex data, such as anatomical data. The underlying idea is to model the temporal progression of a given phenomenon by continuous trajectories in a space of measurements, which is assumed to be a Riemannian manifold. Then, both a group-representative trajectory and inter-individual variability are estimated. However, these works assume an unidirectional dynamic and fail to encompass situations like multiple sclerosis or chemotherapy monitoring. Indeed, such diseases follow a chronic course, with phases of worsening, stabilization and improvement, inducing changes in the global dynamic.The thesis is devoted to the development of methodological tools and algorithms suited for the analysis of longitudinal data arising from phenomena that undergo multiple dynamics and to apply them to chemotherapy monitoring. We propose a nonlinear mixed effects model which allows to estimate a representative piecewise-geodesic trajectory of the global progression and together with spacial and temporal inter-individual variability. Particular attention is paid to estimation of the correlation between the different phases of the evolution. This model provides a generic and coherent framework for studying longitudinal manifold-valued data.Estimation is formulated as a well-defined maximum a posteriori problem which we prove to be consistent under mild assumptions. Numerically, due to the non-linearity of the proposed model, the estimation of the parameters is performed through a stochastic version of the EM algorithm, namely the Markov chain Monte-Carlo stochastic approximation EM (MCMC-SAEM). The convergence of the SAEM algorithm toward local maxima of the observed likelihood has been proved and its numerical efficiency has been demonstrated. However, despite appealing features, the limit position of this algorithm can strongly depend on its starting position. To cope with this issue, we propose a new version of the SAEM in which we do not sample from the exact distribution in the expectation phase of the procedure. We first prove the convergence of this algorithm toward local maxima of the observed likelihood. Then, with the thought of the simulated annealing, we propose an instantiation of this general procedure to favor convergence toward global maxima: the tempering-SAEM.