Os polifenois são normalmente considerados compostos que apresentam atividades biológicas promissoras, em especial pelos seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. No entanto, estudos recentes têm demonstrado que o consumo materno de alimentos ricos em polifenois (ARP) durante a gestação interfere na dinâmica de fluxo do ductus arteriosus (DA) no coração fetal de humanos, provavelmente pelo efeito anti-inflamatório dos polifenois, e também tem sido demonstrado que a restrição da ingestão de ARP é capaz de reverter a constrição ductal. Neste trabalho, um estudo experimental foi desenvolvido com ovelhas prenhas, no qual os animais receberam suplementação oral de polifenois durante 14 dias. Realizou-se ecocardiografia fetal e a análise de amostras de sangue e urina para investigar biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação além da excreção de polifenois totais na urina. Houve aumento nas velocidades sistólicas (VS) e diastólicas (VD) e uma diminuição no índice de pulsatilidade (IP), o que indica uma constrição prematura do DA após o consumo de polifenois. Houve diminuição da peroxidação lipídica, determinada pelos níveis de TBARS, e nos níveis de tióis reduzidos não proteicos após o tratamento. Houve um aumento das atividades das enzimas catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx) após o tratamento. Apesar do não envolvimento de dano lipídico na constrição ductal, observou-se um aumento no dano proteico através da dosagem de proteínas carboniladas (PCO). O efeito vasoconstritor e anti-inflamatório foi verificado pela diminuição nos níveis de nitritos/nitratos (NOx) após o consumo de polifenois. O estresse oxidativo estava associado com parâmetros de constrição ductal, através das correlações de dano protéico (PCO) com VS (r=0,629, p=0,028), VD (r=0,905, p=0,0001) e IP (r=-0,772, p= 0,003). Ainda, VS foi correlacionada com catalase (r=0,672, p=0,033) assim como IP com GPx (r=-0,629, p= 0,05). A constrição ductal estava ainda associada com o parâmetro inflamatório, sendo VS e VD correlacionadas com NOx (r=-0,853, p=0,0004 e r=-0,705, p=0,010, respectivamente) além da correlação entre IP e NOx (r=0,599, p=0,039). Além disso, ambos os mecanismos anti-inflamatórios e antioxidantes estavam correlacionados: NOx e GPx (r=-0,755, p=0,004) e entre NOx e catalase (r=-0,812, p=0,001), confirmando a ocorrência de ambos efeitos atribuíveis aos 10 polifenois. Neste estudo, foi possível perceber que um elevado consumo de polifenois induziu constrição ductal em ovelhas prenhas com uma excreção urinária aumentada de polifenois totais e alterações em biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação. Estes resultados ressaltam a necessidade de uma orientação dietética ao final da gestação com relação ao consumo de alimentos ricos em polifenois devido à possibilidade de indução de constrição ductal através da ação anti-inflamatória em fetos expostos. / Polyphenols are often referred to as compounds with promising biological activities, especially antioxidant and anti-inflammatory effects. However, it has been recently reported that maternal consumption of polyphenol-rich foods (PRF) interferes with ductus arteriosus (DA) flow in human fetuses’ hearts, probably by an anti-inflammatory effect and it has also been shown that restriction of PRF ingestion reverses ductal constriction. In this work, an experimental study was carried out with pregnant sheep, in which the animals received oral polyphenol supplementation for 14 days. Fetal echocardiography was performed along with blood and urine analysis to investigate antioxidant and anti-inflammatory biomarkers and total polyphenol (TP) urinary excretion. We found a decrease in lipid peroxidation by TBARS levels and a decrease in non-protein reduced thiols after treatment. In addition, an increase in enzymatic activities of catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx) was observed. Despite that lipid peroxidation was not involved in ductal constriction, protein damage by enhanced protein carbonyls (PCO) were found. Anti-inflammatory and vasoconstrictive effects were observed by a decrease in nitrites/nitrates (NOx) in pregnant sheep after polyphenol consumption. Oxidative stress was associated to ductal constriction parameters, according to the correlations.of protein damage marker PCO to SV (r=0.629, p=0.028), VD (r=0.905, p=0.0001) and IP (r=-0.772, p=0.003). Also, SV was positively correlated to CAT (r=0.672, p=0.033) and IP negatively correlated to GPx (r=-0.629, p=0.05). Ductal constriction was also associated to the inflammatory parameter, due to the correlations of SV and DV to NOx (r=-0.853, p=0.0004 and r=-0.705, p=0.010, respectively) as well as the correlation between IP and NOx (r=0.599, p=0.039). Besides, association of both inflammatory and antioxidant mechanisms were found: NOx vs. GPx (r=-0.755, p=0.004) and NOx vs. CAT (r=-0.812, p=0.001), confirming the presence of both effects attributed to polyphenols. We report that high polyphenol intake induced fetal DA constriction in pregnant sheep followed by an increased TP excretion and alterations in inflammatory and oxidative biomarkers. These results highlight the need for a dietary orientation in late-pregnancy regarding maternal intake of foods with high polyphenol contents in light of the possible induction of ductal constriction through an anti-inflammatory action of polyphenols in exposed fetuses.

There is no consensus about the hemodynamic significance and, therefore, the need to treat a persistent ductus arteriosus in preterm newborns. Since the diagnosis of a hemodynamically significant persistent ductus arteriosus (hsPDA) is made by a summary of non-uniform echo-criteria in combination with the clinical deterioration of the preterm neonate, standardized clinical and ultrasound scoring systems are needed. The objective of this study was the development of a clinical score for the detection and follow-up of hsPDA. In this observational cohort study of 154 preterm neonates (mean gestational age 28.1 weeks), clinical signs for the development of hsPDA were recorded in a standardized score and compared to echocardiography. Analyzing the significance of single score parameters compared to the diagnosis by echocardiography, we developed a short clinical score (calculated sensitivity 84% and specificity 80%). In conclusion, this clinical diagnostic PDA score is non-invasive and quickly to implement. The continuous assessment of defined clinical parameters allows for a more precise diagnosis of hemodynamic significance of PDA and, therefore, should help to detect preterm neonates needing PDA-treatment. The score, therefore, allows a more targeted use of echocardiography in these very fragile preterm neonates.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2003. / Vita. Bibliography: References located at the end of each chapter.

The chicken ductus arteriosi (DA) are two embryonic blood vessels that shunt blood away from the non-ventilated lungs and towards the body and chorioallantoic membrane. I show that prostaglandins have a diminished role in maintaining chicken DA patency and nitric oxide inhibits oxygen induced contraction of the day 19 proximal DA in a time dependent manner. The pathways governing oxygen induced contraction in the chicken DA are similar to those found in mammals and include contributions from ROS, Kv channels, L-type Ca2+ channels, and the Rho kinase pathway. Longer exposure to high oxygen generates increased oxygen induced constriction of the day 19 DA that may be mediated through the Rho kinase pathway.

Background Modern neonatal care has improved the survival rate of extremely preterm infants. These infants are at high risk of malnutrition and growth failure during 3-4 months of hospital care. The objectives of this study was to investigate nutritional intakes during hospitalization and explore associations between nutritional intakes, postnatal growth and retinopathy of prematurity (ROP). Perioperative nutrition in infants undergoing surgery for patent ductus arteriosus (PDA) was also investigated. Methods This is a population-based study of Swedish extremely preterm infants (<27 weeks) born during 2004-2007 (n=602). Detailed data on nutritional supply and anthropometric measurements during hospitalization were retrospectively retrieved from hospital records. Comprehensive data on cohort characteristics, neonatal morbidity and infant mortality were obtained from the Extremely Preterm Infants in Sweden Study (EXPRESS). Results During the first 70 days of life, intakes of energy, protein and several micronutrients, with the exception of iron and some vitamins, were less than estimated requirements, and infants showed severe postnatal growth failure. Energy and protein intake predicted growth in all anthropometric outcomes even when adjusting for severity of illness, and fat intake was positively associated with head growth. Low folate intake was positively correlated with poor weight and length gain while high iron intake, mainly explained by blood transfusions, was negatively associated with poor length gain. Furthermore, a low energy intake was associated with severe ROP (stage 3-5). An increased energy intake of 10 kcal/kg/d was associated with 24% decrease in severe ROP (p=0.01). During the first month, 99% of the infants were exclusively fed human milk. Infants who underwent surgery for PDA (n=140) were malnourished, with energy and macronutrient intakes below minimum estimated requirements before, during and after surgery. Conclusions The severe postnatal growth failure observed in Swedish extremely preterm infants may be prevented by improved intakes of energy, protein, fat and folate and a reduction of the number of blood transfusions. Human milk is the main enteral food source and analyses of human milk macronutrient contents facilitates individualized fortification. Provision of adequate energy intakes during the first four weeks of life may be an effective way to reduce the risk of severe ROP. Perioperative nutrition in infants undergoing PDA surgery needs to be improved. The study results have important implications for nutritional regimens, postnatal growth and health outcome in this new generation of survivors.

En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA. / Despite the growing body of research on the patent ductus arteriosus (PDA), issues with clinical research methodology impairs much of our understanding regarding treatment efficacy and safety in the preterm population. The purpose of this study was to determine plasma prostaglandin E2 (PGE2) concentrations in preterm infants with symptomatic persistence of the ductus arteriosus treated with IV and oral ibuprofen, and measure Doppler flow parameters in the superior mesenteric artery, utilizing randomized controlled and double-blind methodology. Twenty patients age < 34 wks with a symptomatic PDA confirmed by echocardiography randomized to oral vs intravenous ibuprofen regimen. Treating physician, cardiologists and study investigators were blinded to treatment allocation. Plasma PGE2 levels were measured prior to ibuprofen treatment and at 3, 24 and 48 h after treatment. Mesenteric Doppler measurements were taken prior to ibuprofen treatment, and 1 h and 3 h after treatment. Our results showed that plasma PGE2 levels decreased over time in patients that exhibited ductal closure after IV or oral ibuprofen treatment; no time-dependent changes in PGE2 were seen in subjects that failed to respond to ibuprofen. Superior mesenteric artery Doppler flow measurements were not affected by ibuprofen treatment (IV or oral), regardless of efficacy on ductal closure and of PGE2 changes. We conclude that treatment with oral or intravenous ibuprofen does not impact on superior mesenteric artery blood flow measured by Doppler ultrasound. Decreases in plasma PGE2 concentrations coincide with ibuprofen efficacy, and may be more cost-effective to monitor than ultrasound. This study also demonstrated the successful use of double blinded randomized controlled research methodology, which should be more strictly applied in future clinical research on PDA treatment.

En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA. / Despite the growing body of research on the patent ductus arteriosus (PDA), issues with clinical research methodology impairs much of our understanding regarding treatment efficacy and safety in the preterm population. The purpose of this study was to determine plasma prostaglandin E2 (PGE2) concentrations in preterm infants with symptomatic persistence of the ductus arteriosus treated with IV and oral ibuprofen, and measure Doppler flow parameters in the superior mesenteric artery, utilizing randomized controlled and double-blind methodology. Twenty patients age < 34 wks with a symptomatic PDA confirmed by echocardiography randomized to oral vs intravenous ibuprofen regimen. Treating physician, cardiologists and study investigators were blinded to treatment allocation. Plasma PGE2 levels were measured prior to ibuprofen treatment and at 3, 24 and 48 h after treatment. Mesenteric Doppler measurements were taken prior to ibuprofen treatment, and 1 h and 3 h after treatment. Our results showed that plasma PGE2 levels decreased over time in patients that exhibited ductal closure after IV or oral ibuprofen treatment; no time-dependent changes in PGE2 were seen in subjects that failed to respond to ibuprofen. Superior mesenteric artery Doppler flow measurements were not affected by ibuprofen treatment (IV or oral), regardless of efficacy on ductal closure and of PGE2 changes. We conclude that treatment with oral or intravenous ibuprofen does not impact on superior mesenteric artery blood flow measured by Doppler ultrasound. Decreases in plasma PGE2 concentrations coincide with ibuprofen efficacy, and may be more cost-effective to monitor than ultrasound. This study also demonstrated the successful use of double blinded randomized controlled research methodology, which should be more strictly applied in future clinical research on PDA treatment.

Abstract The ductus arteriosus connects the pulmonary artery and the descending aorta in the foetus. In normal neonatal transition, the ductus closes soon after birth. If the duct remains significantly open after birth, it may complicate the recovery of a very preterm infant. Present treatments of patent ductus arteriosus (PDA) are either medical (ibuprofen or indomethacin) or surgical (ligation). However, these treatments can have serious side effects, especially in the most immature infants. This doctoral thesis studied the potential role of intravenous paracetamol for PDA treatment in very preterm infants born before 32 weeks of gestation. Consequences of the PDA treatments in an epidemiological birth cohort were also studied. In retrospective Study I stated that treatments of PDA decreased after the introduction of IV paracetamol for early pain management in preterm infants. Study II showed in a randomised clinical trial for the first time that paracetamol has a biological effect on the ductus arteriosus in preterm infants soon after birth. The ductus closed significantly earlier in the paracetamol group than in the placebo group. The epidemiological cohort Study III showed evidence that both medical and surgical treatment of PDA associated with severe bronchopulmonary dysplasia in infants born very preterm. Additionally, surgical PDA ligation was associated with increased risk of necrotising enterocolitis and intraventricular haemorrhage. Study IV showed that treatment of PDA was not associated with increased mortality, even in the most immature preterm infants born before 28 weeks of gestation. / Tiivistelmä Valtimotiehyt on sikiöaikana avoimena oleva suoni, joka yhdistää keuhkovaltimon laskevaan aorttaan ja ohjaa vähähappisen veren istukkaan. Yhdessä soikean aukon kanssa suoni takaa sikiön verenkierron normaalin toiminnan ennen keuhkojen avautumista. Mikäli valtimotiehyt jää syntymän jälkeen pitkittyneesti auki, muuttaa se keskosen verenkiertoa siten, että osa aortan verenkiertoa ohjautuu keuhkoverenkiertoon vaikeuttaen pienen keskosen toipumista. Nykyhoitoina käytetään joko lääkkeellistä (ibuprofeeni tai indometasiini) tai kirurgista sulkua. Lääkkeellinen hoito ei ole kovin tehokas kaikista epäkypsimmillä keskosilla ja hoitoihin liittyy vakaviakin sivuvaikutuksia. Väitöskirjassa tutkittiin parasetamolilääkityksen vaikutusta hyvin pienen keskosen avoimen valtimotiehyen sulkeutumiseen. Epidemiologisessa osiossa tutkittiin nykyhoitojen sivuvaikutuksia hyvin pienillä keskosilla. Osatyössä I todettiin, että avoimen valtimotiehyen hoidon tarve väheni merkittävästi sen jälkeen kun parasetamoli oli otettu käyttöön kivun hoidossa vastasyntyneiden teholla. Osatyö II oli satunnaistettu ja sokkoutettu hoitotutkimus, jossa todettiin alkuperäishavaintona, että parasetamolilla on biologinen vaikutus keskosen avoimeen valtimotiehyeen. Parasetamolia saaneilla keskosilla valtimotiehyt sulkeutui aikaisemmin kuin verrokeilla. Hoidolla ei todettu merkittäviä sivuvaikutuksia. Osatöissä III ja IV tutkittiin kaikkien vuosina 2005−2013 Suomessa syntyneiden hyvin pienten keskosten avoimen valtimotiehyen hoitoja. Lääkehoidolla (ibuprofeeni ja indometasiini) ja kirurgisella hoidolla todettiin olevan yhteys keskosen kroonisen keuhkotaudin (BPD) vaikeimpaan muotoon. Kirurgisella hoidolla oli yhteys keskosen vaikeaan suolitulehdukseen ja vaikeaan aivoverenvuotoon. Kuolleisuuden riskin ei kuitenkaan todettu lisääntyneen valtimotiehyen hoitoihin liittyen.

There is no consensus about the hemodynamic significance and, therefore, the need to treat a persistent ductus arteriosus in preterm newborns. Since the diagnosis of a hemodynamically significant persistent ductus arteriosus (hsPDA) is made by a summary of non-uniform echo-criteria in combination with the clinical deterioration of the preterm neonate, standardized clinical and ultrasound scoring systems are needed. The objective of this study was the development of a clinical score for the detection and follow-up of hsPDA. In this observational cohort study of 154 preterm neonates (mean gestational age 28.1 weeks), clinical signs for the development of hsPDA were recorded in a standardized score and compared to echocardiography. Analyzing the significance of single score parameters compared to the diagnosis by echocardiography, we developed a short clinical score (calculated sensitivity 84% and specificity 80%). In conclusion, this clinical diagnostic PDA score is non-invasive and quickly to implement. The continuous assessment of defined clinical parameters allows for a more precise diagnosis of hemodynamic significance of PDA and, therefore, should help to detect preterm neonates needing PDA-treatment. The score, therefore, allows a more targeted use of echocardiography in these very fragile preterm neonates.

Les patients décrits initialement par J. Noonan se ressemblent et ont une cardiopathie congénitale :soit une sténose valvulaire pulmonaire (SVP), soit une persistance du canal artériel. Avant la découverte du premier gène responsable de ce qui est devenu le syndrome de Noonan, cinq études de cohortes décrivant ces patients ont répertorié la prévalence de SVP mais le spectre des cardiopathies semble large, n’a pas été décrit de manière exhautive et aucune hypothèse n’est émise ou ne fait de lien entre ces différentes manifestations cardiaques et une compréhension intégrée du développement embryonnaire. Le gène PTPN11 est le premier gène identifié chez 40% de ces patients. Une corrélation existe entre la présence d’une mutation et la survenue de SVP de même qu’entre l’absence de mutation et la présence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Six études de cohortes ont repris la description des mutations identifiées au sein du gène PTPN11 et les phénotypes associés, mais les cardiopathies n’ont pas été systématiquement ou spécifiquement analysées (tant au sein des groupes de patients porteurs de mutation que de ceux sans mutation). Le syndrome LEOPARD est allélique du syndrome de Noonan depuis que des mutations spécifiques au sein des exons 7,12 et 13 du gène PTPN11 ont été identifiées chez 95% des patients. <p><p>Afin d’appréhender les implications possibles du gène PTPN11 dans la survenue des cardiopathies chez les patients porteurs de ces deux syndromes, nous avons conduit une étude chez 272 patients au syndrome de Noonan et une étude chez 19 patients porteurs du syndrome LEOPARD. Parmi la cohorte de patients atteints du syndrome de Noonan, 104 ont été diagnostiqués porteurs d’une mutation du gène (38%). Une prévalence de survenue de cardiopathies affectant les structures droites du cœur se dégage chez les patients identifiés porteurs d’une mutation avec une différence significative pour la SVP, une tendance est relevée pour le canal atrio-ventriculaire et la communication inter-auriculaire de type Ostium Secundum. L’absence de mutation est corrélée avec la survenue de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiopathies du cœur gauche. Parmi les patients atteints du syndrome LEOPARD, il n’existe pas de différence statistiquement significative pour les patients porteurs d’une mutation ou non et/ou pour une cardiopathie particulière. <p><p>Toutes les mutations identifiées du gène PTPN11 sont des mutations ‘faux-sens’. Ce gène appartient à la famille des gènes codant pour une protéine tyrosyl phosphatase, SHP-2, ne possédant pas de récepteur trans-membranaire. Cette phosphatase est impliquée dans la voie de signalisation cellulaire des MAP (‘Mitogen-activated protein’) kinases dont l’expression est ubiquitaire et inclut le coeur. Depuis nos travaux, le concept de syndrome « neuro-cardio-facio-cutané » est établi puisque, à ce jour, 9 gènes (SOS1, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, NF1, SPRED1 et SHOC2), tous impliqués dans la voie de signalisation RAS (voie des MAP kinases) sont identifiés. Un spectre phénotypique existe avec des signes communs mais aussi distinctifs chez les patients présentant le syndrome de Noonan, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Costello, le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC), le syndrome « Noonan-NF1 », le syndrome de Legius et le syndrome « Noonan/Multiple Giant Cell Lesion ». Nous rapportons enfin l’observation d’une patiente atteinte du syndrome CFC et porteuse d’une mutation (p.R257Q) au sein du gène BRAF ayant développé une cardiomyopathie hypertrophique. <p><p>Ces travaux de cohortes de patients au phénotype du syndrome de Noonan, du syndrome LEOPARD et cette dernière description d’une patiente au syndrome CFC ont permis de participer à la découverte de l’implication d’une voie de signalisation cellulaire dont l’origine génétique est maintenant démontrée. Les résultats de nos travaux réalisés depuis 2002 auront permis, avec les équipes travaillant sur le même sujet, d’orienter les investigations et les nouveaux projets de recherche qui étudient spécifiquement le rôle du gène PTPN11 dans l’embryologie du cœur. Les études des orthologues (zebrafish, murin et Drosophila) porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation du gène PTPN11 permettent d’intégrer les anomalies phénotypiques et cardiaques observées. Ces études permettent de postuler les effets cellulaires produits par les mutations chez les patients atteints du syndrome de Noonan et chez les patients atteints du syndrome LEOPARD engendrant in vitro une activation de la phosphatase (effet « gain de fonction ») pour les premiers ou une réduction de l’activité phosphatase (« dominant négatif ») mais engendrant un effet gain de fonction in vivo. Nous discutons les connaissances acquises, les compréhensions obtenues et intégrées et traçons enfin les perspectives offertes par ces travaux.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished