Montréal Trigonix inc. 2018

Le monoxyde d'azote (NO) est une molécule produite par notre organisme lors de la pneumonie à Streptococcus pneumoniae. Le NO participe la pathogenèse de la pneumonie en étant bénéfique ou délétère pour l'hôte, dépendamment de la prévalence de ses effets vasodilatateurs, bactéricides ou cytotoxiques. Le but de ce projet était de vérifier l'effet du NO exogène, via l'administration de donneurs de NO, sur le taux de survie de souris infectées à S. pneumoniae et d'éclaircir les mécanismes associés à cette éventuelle protection. Le donneur de NO nitroprusside de sodium (SNP), bactéricide in vitro, a amélioré la survie de souris infectées tout en améliorant l'élimination sanguine des bactéries et l'oxygénation, et en réduisant significativement l'inflammation et l'œdème pulmonaire. Les autres donneurs de NO testés n'ont démontré aucun effet favorable sur la survie ni sur les différents paramètres inflammatoires mesurés, suggérant que le NO n'est possiblement pas responsable des effets bactéricides du SNP. / Nitric oxide (NO) is a molecule synthesized by our organism during pneumococcal pneumonia. NO plays a role in the outcome of pneumonia in beneficial or detrimental ways, based on the prevalence of its vasodilator, bactericidal or cytotoxic effects. The goal of our study was to assess the influence of exogenous administration of NO (through pharmacological NO donors) on the survival rate of mice infected with Streptococcus pneumoniae, and to identify the mechanisms responsible for the potential protection. We found that the NO donor sodium nitroprusside (SNP) was bactericidal in vitro, and enhanced survival rate of infected mice by facilitating bacterial clearance from blood and by improving blood oxygenation, as well as by reducing pulmonary inflammation and edema. Other tested NO donors didn't protect mice from the deleterious effects of the disease, suggesting that the NO moiety from SNP is likely not responsible for the pneumococcal killing observed with this compound.

L’hippothérapie est une modalité d’intervention basée sur le mouvement du cheval transmis au cavalier. Ce mouvement permet de solliciter les systèmes neuromoteur, cognitif et sensoriel afin d’atteindre des objectifs thérapeutiques fonctionnels. Les effets sur la participation sociale et la réalisation des activités relatives aux habitudes de vie des enfants sont peu documentés, tout comme le point de vue des parents. Ce mémoire répond à trois questions de recherche: (1) Quelles habitudes de vie sont positivement influencées par l’hippothérapie ? (2) Lesquelles sont plus importantes pour les parents? (3) Existe-t-il une association entre le type d’interventions en hippothérapie (ergothérapie, orthophonie, physiothérapie) et l’impact perçu par les parents? Une enquête en ligne a été réalisé auprès de parents d’enfants ayant reçu ou recevant des services d’hippothérapie au Québec via la Clinique de réadaptation Carolyne Mainville et la Fondation Chevalerie Passion. Le questionnaire original fut prétesté puis rendu accessible sur les lieux de traitement pendant huit semaines (septembre-octobre 2017), auprès d’une population estimée à 80 enfants/semaine. Les questions concernent les services reçus (7), l’importance des habitudes de vie (1), l’impact perçu de l’hippothérapie sur les habitudes de vie des enfants (3) et l’aspect clinicosociodémographique (8). Plus de 80% des parents (n=26) ont indiqué des impacts positifs; la proportion d’impact positif perçu est statistiquement significative (p˂0.05) pour 10 des 12 catégories d’habitudes de vie. Les catégories d’habitudes de vie jugées plus importantes sont : Communication (73,1%), Éducation (50,0%), Relations interpersonnelles (42,3%), Déplacements (34,6%) et Condition corporelle (19,2%). Il n’a pas été possible d’identifier une association entre le type d’intervention en hippothérapie et les résultats obtenus, étant donné la taille de l’échantillon. L’impact global positif perçu par les parents suggère que l’hippothérapie permet d’intervenir sur plusieurs habitudes de vie simultanément, ce qui se révèle être une information importante pour les thérapeutes et l’orientation des interventions. / Hippotherapy is a rehabilitation modality using the movement of the horse transmitted to the rider. The movement engages the neuromotor, cognitive and sensory systems, promoting the attainment of functional therapeutic objectives. Few studies have documented hippotherapy’s effects on social participation and the realization of activities relative to children’s life habits. As well, parents’ point of view has been rarely considered. This research addressed three questions: 1) Which life habits are the most positively impacted by hippotherapy from the parents’ perspective?; 2) Which of these life habits are considered the most important for the parents?; 3) Is there an association between types of hippotherapy (OT, PT, SPL) and the impact perceived by the parents? An online survey was conducted targeting parents of children receiving hippotherapy services, with the help of two organizations: Clinique de Réadaptation Carolyne Mainville and Fondation Chevalerie Passion. An original questionnaire was pretested and then transmitted to potential participants at the therapy sites and online for 8 weeks (September-October 2017, estimated population 80 children/week). The questions included: service characteristics (7), life habits’ importance (1), perceived impact of hippotherapy on children’s life habits (3) and sociodemographic data (8). Between 80-100% of parents (n=26) reported a positive impact on life habits. The proportion of positive impact is statistically significant (p˂0.05) for 10 out of 12 life habit categories. The more important categories of life habits are: Communication (73.1%), Education (50%), Interpersonal relationship (42.3%), Mobility (34,6%) and Physical fitness and psychological well-being (19.2%). It was not possible to detect an association between the type of intervention and hippotherapy effects due to the small sample size. The global positive impact perceived by parents suggests that hippotherapy is an interesting modality to simultaneously address several life habit challenges. This conclusion is useful for therapist and service orientation.

En radiothérapie, la planification de traitement correspond à l’optimisation de la balistique pour administrer la dose prescrite aux lésions à traiter, tout en minimisant les doses collatérales reçues par les tissus sains. L’algorithme de calcul de dose qui est au cœur de cette simulation numérique se doit d’être précis et efficace. L’antagonisme de ces deux compétences a abouti au développement d’algorithmes analytique rapides dont l’amélioration de la précision dosimétrique a, de nos jours, atteint sa limite. L’exactitude de l’algorithme de calcul de dose est particulièrement importante en protonthérapie pour exploiter pleinement le potentiel balistique des protons. La méthode Monte Carlo de transport de proton est la plus précise mais également la moins efficace. Cette thèse a pour sujet le développement d’une plateforme Monte Carlo de calcul de dose suffisamment efficace pour envisager son utilisation en routine clinique. L’objectif principal du projet est d’accélérer le transport Monte Carlo de protons sans compromettre la précision des dépôts de dose. Pour ce faire, deux voies de recherche ont été exploitées. La première a consisté à établir une nouvelle méthode de réduction de variance nommée formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent (formalisme Leq). Cette technique améliore significativement la complexité algorithmique temporelle rendue constante (O(1)) au lieu de linéaire (O(n)) des algorithmes Monte Carlo actuels. La seconde voie de recherche s’est attardée à l’utilisation des processeurs graphiques pour améliorer la vitesse d’exécution du transport Monte Carlo de protons. La plateforme développée, nommée pGPUMCD, réalise le transport des protons sur des processeurs graphiques au sein de géométries voxelisées. Dans pGPUMCD, les techniques d’interactions condensées et ponctuelles sont considérées. Les interactions inélastiques de faibles portées sont modélisées par la décélération continue du proton à l’aide du formalisme Leq, et les interactions élastiques par la diffusion coulombienne multiple. Les interactions ponctuelles modélisées sont les interactions inélastiques, les intéractions nucléaires élastiques et non-élastiques proton-noyaux. pGPUMCD est comparé à Geant4, et les procédés physiques implémentés sont validés les uns après les autres. Pour les cas cliniques de calcul de dose, 27 matériaux sont définis pour la segmentation des tissus du scanner tomodensitométrique. L’exactitude dosimétrique du formalisme Leq est meilleure que 0.31% pour divers milieux allant de l’eau à l’or. Les gains d’efficacité intrinsèque au formalisme Leq sont supérieurs à 30 : entre 100 et 630 à précisions dosimétriques similaires. Combiné à l’accélération du GPU, le gain d’efficacité est d’un ordre de grandeur supérieur à 10⁵. pGPUMCD concorde à Geant4 à moins de 1% jusqu’au pic de Bragg et à moins de 3% dans sa pénombre distale, pour différentes configurations de simulations allant des milieux homogènes jusqu’aux cas cliniques. De plus, 99.5% des points de dose passent le critère 1% et les portées de prescription concordent avec celles de Geant4 à moins 0.1%. Les temps de calcul de pGPUMCD sont inférieurs à 0.5 seconde par million de protons transportés contre plusieurs heures avec Geant4. Les performances dosimétriques et d’efficacité de pGPUMCD lui confèrent les bonnes caractéristiques pour être employé dans un environnement de planification dosimétrique clinique. L’apport médical attendu est un meilleur contrôle sur les doses administrées, ce qui permet une réduction significative des marges et des toxicités des traitements. / In radiotherapy, treatment planning is the optimization of the ballistics to administer the prescribed dose to the treated lesions while minimizing collateral doses received by the healthy tissue. The algorithm of the dose calculation is at the heart of this numerical simulation. It must be precise and computationally efficient. The antagonism of these two features has led to the development of rapid analytical algorithms whose improvement in dosimetric accuracy has nowadays reached its limit. The accuracy of the dose calculation algorithm is particularly important in proton therapy to fully exploit the ballistic potential of protons. The Monte Carlo proton transport method is the most accurate but also the least efficient. This thesis deals with the development of a Monte Carlo dose calculation platform that is sufficiently effective to consider its use in clinical routine. The main objective of the project is to accelerate the Monte Carlo proton transport without compromising the precision of the dose deposition. To do this, two lines of research have been exploited. The first was to establish a new variance reduction technique called the equivalent restricted stopping power formalism (formalism Leq). This technique significantly improves the algorithmic time complexity made constant (O(1)) instead of linear (O(n)) for the current Monte Carlo algorithms. The second line of research focused on the use of graphics processing units to improve the execution speed of the proton Monte Carlo transport. The developed platform, named pGPUMCD, transports protons on graphic processors in a voxelized geometry. In pGPUMCD, condensed and discrete interaction techniques are considered. The inelastic low-range interactions are modeled with a continuous proton slowing down using the Leq formalism and the energy straggling is considered. The elastic interactions are based on the multiple Coulomb scattering. The discrete interactions are the inelastic interactions, the nuclear elastic and the non-elastic proton-nuclei interactions. pGPUMCD is compared to Geant4 and the implemented physical processes are validated one after the other. For the dose calculation in a clinical context, 27 materials are defined for the tissue segmentation from the CT scan. The dosimetric accuracy of the Leq formalism is better than 0.31% for various materials ranging from water to gold. The intrinsic efficiency gain factors of the Leq formalism are greater than 30, between 100 to 630 for a similar dosimetric accuracy. Combined with the GPU acceleration, the efficiency gain is an order of magnitude greater than 10⁵. Dose differences between pGPUMCD and Geant4 are smaller than 1% in the Bragg peak region and below 3% in its distal fall-off for the different simulation configurations with homogeneous phantoms and clinical cases. In addition, 99.5% of the dose points pass the criterion 1% and the prescribing ranges match with those of Geant4 at less than 0.1%. The computing times of pGPUMCD are below 0.5 seconds per million of transported protons compared to several hours with Geant4. The dosimetric and efficiency performances of pGPUMCD make it a good candidate to be used in a clinical dosimetric planning environment. The expected medical benefit is a better control of the delivered doses allowing a significant margin and toxicity reductions of the treatments.

Cette étude exploratoire a permis la construction d'un cadre conceptuel permettant d'isoler les différentes formes de la pluriactivité des ménages agricoles répertoriées sur le territoire québécois. À l'aide d'une démarche typologique, nous avons documenté certaines hypothèses quant aux motivations derrière cette réalité, notamment l'influence de variables comme l'organisation de la mise en marché ou la saisonnalité de la production sur l'expression de la pluriactivité. Ainsi, les analyses effectuées sur un échantillon de 78 ménages agricoles, dont 71,8 % étaient considérés comme pluriactifs, ont permis de mieux saisir la portée de ce phénomène et d'identifier quatre fonctions principales (économique, sociale, liée au style de vie et culturelle) justifiant le maintien d'une activité hors ferme chez les ménages. Plus précisément, la nomenclature générale de la pluriactivité agricole présente 14 facettes distinctes de pluriactivité dont 10 cas de figures propres à la pluriactivité professionnelle extérieure et 4 types de pluriactivité de diversification agricole.

L’adoption du travail hors ferme est une réalité pour les producteurs agricoles. Certains indicateurs laissent présager une augmentation de son recours chez les producteurs laitiers québécois. Ce mémoire s’intéresse à l’effet du travail hors ferme sur l’efficacité technique d’un échantillon de fermes laitières québécoises. Les résultats sont basés sur un modèle stochastique de fonction de coûts. La particularité du modèle réside dans les corrections pour biais dus aux variables observables et inobservables. On pose l’hypothèse que les producteurs travaillant à l’extérieur et ceux ne travaillant qu'à la ferme sont différents. Les caractéristiques propres à chaque groupe influencent également l’efficacité. Les résultats ont démontré que les producteurs travaillant hors ferme sont moins efficaces que leur contrepartie. On remarque que l’utilisation des corrections a une influence significative sur l’interprétation des résultats. Ce mémoire amène une contribution significative au niveau méthodologique dans le cadre des études d’impact utilisant des données d’observation.

Depuis les dix dernières années, l’innovation des traitements d’oncologie a fait une utilisation croissante de la nanotechnologie. De nouveaux traitements à base de nanoparticules (NPs) sont notamment rendus au stade de l’essai clinique. Possédant des caractéristiques physico-chimiques particulières, les NPs peuvent être utilisées afin de bonifier l’effet thérapeutique des traitements actuels. Par exemple, l’amélioration de la curiethérapie (c.-à-d. radiothérapie interne) nécessite le développement de nouvelles procédures permettant de diminuer la taille des implants, et ce, tout en augmentant l’homogénéité de la dose déposée dans les tumeurs. Des études théoriques et expérimentales ont démontré que l’injection de NPs d’or à proximité des implants traditionnels de curiethérapie de faible débit de dose (par ex. 125I, 103Pd) permettrait d’augmenter significativement leur efficacité thérapeutique. L'interaction entre l’or et les photons émis par les implants de curiethérapie (c.-à-d. l’effet de radiosensibilisation) génère des rayonnements divers (photoélectrons, électrons Auger, rayons X caractéristiques) qui augmentent significativement la dose administrée. Dans le cadre de cette thèse, l’approche proposée était de développer des NPs d’or radioactives comme nouveau traitement de curiethérapie contre le cancer de la prostate. L’aspect novateur et unique était de synthétiser une particule coeurcoquille (Pd@Au) en utilisant l’isotope actuellement employé en curiethérapie de la prostate: le palladium-103 (103Pd, 20 keV). Dans ce cas-ci, la présence d’atomes d’or permet de produire l’effet de radiosensibilisation et d’augmenter la dose déposée. La preuve de concept a été démontrée par la synthèse et la caractérisation des NPs 103Pd@Au-PEG NPs. Ensuite, une étude longitudinale in vivo impliquant l’injection des NPs dans un modèle xénogreffe de tumeurs de la prostate chez la souris a été effectuée. L’efficacité thérapeutique induite par les NPs a été démontrée par le retard de la croissance tumorale des souris injectées par rapport aux souris non injectées (contrôles). Enfin, une étude de cartographie de la dose générée par les NPs à l’échelle cellulaire et tumorale a permis de comprendre davantage les mécanismes thérapeutiques liés aux NPs radioactives. En résumé, l’ensemble des travaux présentés dans cette thèse font office de précurseurs relativement au domaine de la nanocuriethérapie, et pourraient ouvrir la voie à une nouvelle génération de NPs pour la radiothérapie. / The last decade saw the emergence of new innovative oncology treatments based on nanotechnology. New treatments using nanoparticles (NPs) are now translated to clinical trials. NPs possess unique physical and chemical properties that can be advantageously used to improve the therapeutic effect of current treatments. For instance, therapeutic efficiency enhancement related to internal radiotherapy (i.e., brachytherapy), requires the development of new procedures leading to a decrease of the implant size, while increasing the dose homogeneity and distribution in tumors. Several theoretical and experimental studies based on low-dose brachytherapy seeds (e.g., 125I and 103Pd) combined with gold nanoparticles (Au NPs) showed very promising results in terms of dose enhancement. Gold is a radiosensitizer that enhances the efficiency of radiotherapy by increasing the energy deposition in the surrounding tissues. Dose enhancement is caused by the photoelectric products (photoelectrons, Auger electrons, characteristic X-rays) that are generated after the irradiation of Au NPs. In this thesis, the proposed approach was to develop radioactive Au NPs as a new brachytherapy treatment for prostate cancer. The unique and innovative aspect of this strategy was to synthesize core-shell NPs based on the radioisotope palladium-103 (103Pd, 20 keV), which is currently used in low-dose rate prostate cancer brachytherapy. In this concept, the administrated dose is increased via the radiosensitization effect that is generated through the interactions of low-energy photons with the gold atoms. The proof-ofconcept of this approach was first demonstrated by the synthesis and characterization of the core-shell NPs (103Pd@Au-PEG NPs). Then, a longitudinal in vivo study following the injection of NPs in a prostate cancer xenograft murine model was performed. The therapeutic efficiency was confirmed by the tumor growth delay of the treated group as compared to the control group (untreated). Finally, a mapping study of the dose distribution generated by the NPs at the cellular and tumor levels provided new insights about the therapeutic mechanisms related to radioactive NPs. In summary, the studies presented in this thesis are precursors works in the field of nanobrachytherapy, and could pave the way for a new generation of NPs for radiotherapy.

Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont utilisées dans le traitement de maladies auto-immunes et inflammatoires depuis le début des années 1980. L’accroissement constant de la consommation des IgIV augmente les risques de pénuries de ce produit pour lequel il n’existe encore aucun substitut. La compréhension des mécanismes d’action complexes et controversés de cet agent thérapeutique permettrait de rationaliser son utilisation et de développer des substituts. Sachant que les IgIV sont capables d’interférer avec la présentation d’antigène et la réponse des lymphocytes T CD4, les travaux présentés se sont intéressés aux caractéristiques physicochimiques responsables de ces effets, de même qu’à l’élargissement de nos connaissances des effets des IgIV sur la présentation et la réponse des lymphocytes T CD8. Ces connaissances permettront d’établir des fondements scientifiques pour le développement de substituts. Nous avons montré dans un premier temps qu’une préparation d’IgIV rendue fortement cationique (cIgIV) était capable d’inhiber la présentation d’antigènes et la réponse subséquente des lymphocytes T CD4 in vitro. Ensuite, des essais ont permis de démontrer la possibilité d’utiliser les cIgIV avec une bio distribution améliorée dans le foie et la rate chez la souris, mais le potentiel thérapeutique amélioré dans un modèle de thrombocytopénie passive n’a pu être démontré. Le deuxième volet de cette thèse a permis de dévoiler la capacité des IgIV d’inhiber l’activation et l’expansion des lymphocytes T CD8 in vitro et chez la souris. De plus, nous avons fait la preuve de la capacité des IgIV d’inhiber la cytotoxicité en réduisant l’expression de la perforine et en bloquant certains récepteurs des cellules T. Ces résultats permettent d’améliorer notre compréhension du rôle des IgIV dans le traitement des maladies auto immunes grâce à leur interférence avec la génération et la cytotoxicité effectrice des lymphocytes T CD8. / Intravenous immunoglobulins (IVIg) are used in the treatment of many inflammatory and autoimmune diseases since the beginning of the 80s. The constant increase of their use exposes the users and the providers to important shortage risks. A better understanding of their complex mechanisms of action would help in developing potential substitutes. Knowing that IVIg are able to modulate the immune function of antigen presenting cells and the resulting CD4 T cell response, work presented here questioned the physicochemical characteristics of IVIg which could be related to these effects, as well as to the extension of their effect to the CD8 T cell compartment. In the first part of this thesis, we showed that cationized IVIg (cIVIg) was capable to inhibit in vitro antigen presentation. Next, we showed that cIVIg displayed an ameliorated bio distribution in mice, although the therapeutic potential of the preparation could not be demonstrated in a passive model of throbomcytopenia. The second part of this thesis revealed a novel capacity of IVIg in inhibiting the activation and expansion of CD8 T cells in vitro and in immunized mice. Furthermore, IVIg were shown to reduce cytotoxicity by decreasing the expression of perforin and by blocking some T-cell receptors (TCR). These results provide a better understanding of the beneficial effects of IVIg in treated patients by providing an interference with the generation and effector functions of CD8 T cells. Altogether, this thesis propose a physicochemical characteristic, the cationic state, on which a potential substitute to IVIg could be further developed, as well as a novel inhibitory effect of IVIg on the generation and cytotoxic functions of CD8 T cells, which could help create alternative therapy to the scarce and expensive IVIg preparation.

Le cancer superficiel de la vessie (CSV) présente un taux élevé de récidive (60%). De ces récidives 10 à 15% progresseront vers un cancer infiltrant beaucoup plus dangereux. La résection transurétrale (RTU) des tumeurs superficielles est souvent suivie d’immunothérapie intravésicale par le BCG (Bacille-Calmette-Guérin) afin de prévenir la récidive et la progression ; cependant ce traitement échoue dans 40% des cas. De plus, la sévérité des effets secondaires empêche plusieurs patients de tolérer un traitement complet. La prédiction de la réponse au BCG et le développement de traitements alternatifs s’avèrent donc nécessaires. Nous avons d’abord évalué la signification clinique de la présence de cellules dendritiques matures infiltrant la tumeur (CDIT) et de macrophages associés aux tumeurs (MAT) dans des CSV à bas risque, traités seulement par RTU. La présence de CDIT a permis d’identifier des patients à risque élevé de progression. Chez des patients à haut risque de récidive et de progression traités au BCG, nous avons observé que ceux qui ont un haut niveau d'infiltration par des CDIT ou des MAT ne répondaient pas efficacement au BCG. Dans un deuxième volet, j’ai exploré la possibilité d’utiliser d’autres agents théarapeutiques pouvant se combiner au BCG ou le remplacer pour stimuler la réponse antitumorale. Pour un tel rôle j’ai choisi les agonistes des Toll-like receptors (TLR). Les TLR, principalement exprimés par les cellules du système immunitaire et quelques cellules épithéliales, jouent un rôle important dans l’immunité innée en reconnaissant des motifs moléculaires conservés de pathogènes. J’ai d’abord montré que les TLR sont exprimés et fonctionnels dans des cellules urothéliales normales et tumorales. Par la suite, j’ai démontré que le poly(I :C), agoniste du TLR3, a un effet cytotoxique et antiprolifératif direct sur des lignées de cancer de vessie. Dans les cellules MGH-U3, il induit également la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et induit fortement l’expression des molécules du CMH de classe I alors que le BCG a très peu d’effet sur l’immunogénicité de ces cellules. Un essai d’inhibition de croissance tumorale utilisant le modèle de cancer de vessie murin MBT-2 a montré que l’utilisation combinée du BCG et du poly(I :C) inhibe très significativement la croissance tumorale alors que chacun des produits utilisés seuls n’avait pas d’effet significatif. Notre étude suggère que le poly(I :C) dû à ses effets anti-néoplasiques pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique du BCG dans l’immunothérapie du CSV. / Non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by a high rate of recurrence (60%). Ten to fiftheen % of the recurrences will progress toward muscle-invasive tumors, which are more dangerous. Transurethral resection (TUR) of non-muscle invasive tumors is frequently followed by intravesical immunotherapy using BCG (bacillus Calmette-Guérin) to prevent recurrence and progression but this treatment fails in 40% of cases. Moreover, the severity of the side effects prevents many patients to comply with the whole treatment. Tools to predict the response to BCG and the development of alternative treatments are therefore required. We first evaluated the clinical significance of the presence of tumor infiltrating mature dendritic cells (TIDCs) and of tumor-associated macrophages (TAMs) in low-risk NMIBCs treated only by TUR. The presence of TIDCs allowed the identification of patients that were at high risk of progression. In patients with NMIBCs at high risk of recurrence and progression treated with BCG, we observed that those with a high level of MAT or TIDC infiltration did not respond efficiently to BCG. In the second part of my work, I have explored the possibility to use other immunomodulatory agents to replace or complement BCG immunotherapy. I therefore selected toll-like receptors (TLRs) agonists for this purpose. TLRs, which are mainly expressed in immune cells but also epithelial cells, play an important role in the innate immunity by recognizing molecular patterns that are conserved between pathogens. I have first showed that TLRs are expressed and functional in normal and tumor urothelial cells. Then, I showed that poly(I:C), a TLR3 agonsist, has direct cytotoxic and antiproliferative effects on bladder cancer cell lines. In MGH-U3 cells, it induces the secretion of proinflammatory cytokines and expression of major histocompatibility class I molecules whereas BCG has little effect on the immunogenicity of these cells. A growth inhibition assay using the MBT-2 murine bladder cancer model showed that the combination of poly(I:C) and BCG inhibited very significantly the growth of bladder cancer cells whereas each product alone had no significant effect. Our study suggests that poly(I:C), due to its anti-tumoral effects, could improve the therapeutic efficacy of BCG for the immunotherapy of NMIBCs.

L'organisation du temps scolaire pourrait bien, d'ici peu de temps, lancer des défis sérieux aux éducateurs contemporains. La littérature, celle du continent nord-américain surtout, fait de plus en plus état de l'importance qu'il y aurait à étudier scientifiquement le temps scolaire pour une utilisation plus efficace. Depuis longtemps déjà, on met en doute les raisons qu'on invoque pour justifier les cadres rigides qui délimitent la durée de l'année, de la journée et même de la période d'enseignement. Les influences sociales, l'opinion d'un éducateur éclairé et la commodité administrative constituent, la plupart du temps, les barème s à partir desquels on planifie le temps scolaire. Henry J. Otto fait remarquer: "Experimental evidence as to how much time per day or week is needed to teach a given subject in accordance with accepted standards is so inadequate that it may be ignored». Smith, Stanley and Shores ont posé d'intéressantes questions au sujet du partage du temps: "How often should a class meet. . . five times a week, three times, only once? And how long should the class period be? Should it be thirty minutes, forty minutes, ninety minutes «? Ils répondent eux-mêmes à ces questions en disant: "There is very little research evidence to help answer these questions". Pouvons-nous espérer apporter ici un essai de réponse h ces problèmes qui nous semblent prendre de plus en plus d'importance dans la démocratisation de l'enseignement que l'époque moderne veut répandre, surtout aux niveaux secondaire et universitaire. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2014