Thesis (Ph. D.)--University of Stockholm, 1988. / Includes bibliographical references (p. 286-295).

Th. doct.-ing.--Lille 1, 1977. N°: 208.

Dans la logique des procédures collectives, l'emploi des personnes ne permet pas la reconnaissance de l'emploi. La reconnaissance de l'emploi dans les procédures collectives suppose d'identifier la personne employeur, et la personne employée. Or, la différence de l’employeur et de l'employé n'entre pas dans la logique des procédures collectives. Au contraire, l’effet de la procédure collective sur la personne du débiteur induit la suppression de la communauté humaine de travail constituée par l'entreprise capitaliste. / No English summary available.

L'objectif de cette thèse est d'étudier le dualisme contractuel existant sur le marché du travail français.Je m'intéresse aux flux ayant lieu sur le marché du travail français en mettant en lumière l'importance des contrats à durée déterminée dans ces flux.La législation française sur la protection de l'emploi semble a priori claire et concise et les entreprises soumises à des règles strictes en ce qui concerne la gestion de leur main d’œuvre.Toutefois, il semblerait qu'en pratique, les contraintes pesant sur les firmes en terme d'utilisation de contrats temporaires ne soient pas si claires et que la vision du contrat à durée indéterminée comme forme ``normale" de relation de travail ne soit pas si évidente pour les firmes.En effet, l'on observe que leur utilisation est très fréquente et concerne des emplois dont la durée est de plus en plus courte. Ce travail de thèse a donc pour objectif de mieux comprendre le fonctionnement du marché du travail français et l'impact du dualisme contractuel. A cette fin, cette thèse est composée de trois chapitres. Le premier chapitreévalue l'ampleur des flux d'emplois et de travailleurs sur la période 1998-2012 en mettant en évidence l'impact de la crise de 2008 sur ces flux ainsi que le potentiel renforcement du dualisme contractuel après cette date.Je tiens compte des spécificités sectorielles en isolant les secteurs autorisés à utiliser les contrats dits d'usage afin d'étudier le comportement des firmes en terme d'embauche dans ces secteurs particuliers.Je détaille également l'évolution de ces flux d'emplois et de travailleurs en fonction de la taille des firmes. De plus, j'étudie l'évolution de la durée des contrats à durée déterminée sur cette même période. Enfin, je mets en œuvre un modèle économétrique visant à mettre en lumière les principaux déterminants de l'embauche en contrat à durée déterminée. Dans le second chapitre, je mesure les transitions d'état à état ayant lieu sur le marché du travail français ainsi que leur impact sur la volatilité du taux de chômage. A cette fin, j'utilise un modèle à trois états (en emploi, au chômage, inactif) ainsi qu'un modèle à quatre états (en contrat à durée indéterminée, en contrat à durée déterminée, au chômage, inactif) permettant de prendre en compte le dualisme contractuel caractérisant beaucoup de marchés du travail européens. Ce type de modèle à quatre états constitue une réelle nouveauté dans le sens où celui-ci n'a jamais été mis en œuvre pour la France. Enfin, le troisième article pour objectif d'analyser les conséquences de l'introduction d'une taxe sur les contrats à durée déterminée dans le but d'inciter les firmes à embaucher davantage en contrat à durée indéterminée et à augmenter la durée des contrats. Cette mesure a récemment été mise en place, sous diverses formes, dans plusieurs pays européens. En ce qui concerne la France, cette taxe a été instaurée par l'Accord National Interprofessionnel signé en 2013.Pour ce faire, un modèle d'appariement est estimé sur des données françaises provenant de l'UNEDIC s'appuyant sur le modèle proposé par Cahuc, Charlot et Malherbet (2016). / This thesis study the dualism existing on the French labor market. Especially, I study job and worker flows and the role played by temporary contracts in those flows. The employment protection legislation is stringent in France then firms are subject to important rules when they adjust their workforce. However, it seems that the employment legislation governing the use of temporary contracts is not so binding in practice since this type of contract is widely used and that their duration is more and more shorter. In order to have a better knowledge of the French labor market and of the dualism, this thesis is divided in three chapters. The first one quantifies job and worker flows over the 1998-2012 period and explores the possible impact of the 2008 crisis on those flows taking into account industry characteristics. In addition, I study the evolution of contracts' duration and I propose an econometric analysis that highlight the determinants of temporary hirings.The second chapter quantifies transitions existing on the French labor market and their impact on unemployment volatility. I use a three-state (employed, unemployed, inactive) and a four-state model (permanently employed, temporary employed, unemployed, inactive). This latest model has never been studied for the French case yet.Finally, the last chapter analyzes the consequences of the implementation of a tax on short-term contracts that is supposed to encorage firms to hire with permanent contracts and increase the duration of contracts. This kind of reform has been in several european countries. In France, this tax was implemented by the Interprofessional agreement in july 2013. A search and matching model is estimated on French data from UNEDIC using the model proposed by Caguc, Charlot and Malherbet (2016).

L’objectif de cette thèse est de démêler quelques-unes des nombreuses interrelations entre travail, emploi et état de santé, la plupart du temps dans une logique longitudinale. Établir des relations causales entre ces trois dynamiques n’est pas chose aisée, dans la mesure où de nombreux biais statistiques entachent généralement les estimations, notamment les biais de sélection ainsi que les trois sources classiques d’endogénéité. Cette thèse se propose dans un premier chapitre d’étudier l’effet de la santé mentale sur la capacité à se maintenir en emploi des travailleurs. Le deuxième chapitre explore les possibles sources d’hétérogénéité du rôle des conditions de travail sur la santé en s’intéressant aux effets d’expositions variables en termes d’intensité et de nature en début de carrière sur les maladies chroniques. Enfin, le troisième chapitre traite de la fin de carrière et de la décision de départ en retraite. L'enquête en données de panel françaises de l’enquête Santé et itinéraire professionnel (Sip) comptant plus de 13 000 est utilisée dans cette thèse. Plusieurs méthodologies sont mises en place dans ce travail de manière à prendre en compte les biais d’endogénéité, notamment des méthodes en variables instrumentales ainsi que des méthodes d’évaluation des politiques publiques (appariement et différence-de-différences). Les résultats confirment qu’emploi, santé et travail sont intimement liés, avec respectivement des conséquences avérées des chocs de santé sur la trajectoire professionnelle, et inversement un rôle prépondérant du travail sur la santé. / The objective of this Ph.D. Dissertation is to disentangle some of the many interrelationships between work, employment and health, mostly in a longitudinal approach. Establishing causal relationships between these three concepts is not easy, as many statistical biases generally undermine estimates, including selection biases and the three classical sources of endogeneity. This thesis proposes in a first chapter to study the effect of a mental health shock on workers’ ability to remain in employment. The second chapter explores the possible sources of heterogeneity in the role of working conditions on health status by examining the effects of variable early-career exposures in terms of intensity and nature on the onset of chronic diseases. Finally, the third chapter deals with the end of the career and the decision to retire. The French panel data from the Health and Professional Path (Sip, Santé et Itinéraire Professionnel) survey with more than 13,000 respondents is used in this work, as well as several methodologies in order to take into account endogeneity biases, in particular methods relying on instrumental variables and methods for public policy evaluation (matching and difference-in-differences). The results confirm that employment, health and work are intimately related, with clear consequences of health shocks on employment and, conversely, a preponderant role of work on the determination of health status.

En Belgique, depuis le début des années 2000, sous l’impulsion de la politique communautaire et dans le contexte de la promotion du « vieillissement actif », le maintien en emploi des « travailleurs âgés » est devenu un objet de politique publique. On observe alors les traits d’une nouvelle gestion publique en faveur de la prolongation des carrières :discours, indicateurs, dispositifs, etc. Diverses réformes du système des retraites et du marché du travail sont à l’œuvre, dressant les contours d’un cadre institutionnel jouant sur l’offre de travail mais aussi sur la demande de travail, se voulant davantage favorable à l’activité des « travailleurs âgés ». Si le Pacte des générations (2005) incarne une nouvelle orientation en faveur de la prolongation des carrières, certains dispositifs lui sont antérieurs et poursuivent le même objectif :soit inciter les « travailleurs âgés » à poursuivre le travail, soit encourager les employeurs à les maintenir en emploi ou à en embaucher. C’est le cas notamment du Fonds de l’expérience professionnelle (FEP) qui subventionne les entreprises du secteur privé pour des projets visant l’amélioration des conditions de travail des travailleurs âgés de 45 ans et plus. Dispositif public fédéral de 2004 à 2014, le FEP relève, depuis, de la compétence régionale. L’approche du FEP, envisagée à partir du cadre analytique de l’instrumentation d’action publique et l’étude empirique de 175 descriptifs de projets rédigés par des entreprises wallonnes entre 2007 et avril 2010, montre qu’il ne se réduit pas à un artefact technique et réglementaire structurant des schèmes de comportements attendus, mais qu’il génère des effets propres et originaux. Plus spécifiquement, l’étude de la mise en œuvre du dispositif fait émerger deux résultats principaux. Premièrement, si les actions, telles qu’elles sont énoncées dans les textes introduits auprès de l’administration, peuvent être appréhendées en regard de certaines variables à notre disposition (secteur d’activités, contexte organisationnel, taille de l’entreprise, emploi féminin, etc.), elles peuvent également être analysées en perspective du degré d’engagement des entreprises et distinguées selon leur orientation (pratiques/politiques) et leur nature (préventive/curative). Le croisement de ces critères conduit à proposer une typologie des usages du dispositif du FEP. Par usage, nous entendons « ce à quoi le dispositif amène les entreprises à réfléchir au sujet du maintien en emploi des "travailleurs âgés" ». La typologie ainsi proposée distingue un usage « instrumental », « opportuniste », « gestionnaire » et « visionnaire » du dispositif de la part des entreprises. Deuxièmement, les contours fluctuants du cadre légal et la « souplesse » d’examen des projets permettent des accommodements réciproques et autorisent des réappropriations mutuelles du dispositif. Les acteurs confrontés au dispositif (agents de l’administration publique et représentants des entreprises) sont alors en mesure de développer des stratégies d’aménagement, de contournement et d’arrangement autour de la problématique du maintien en emploi des « travailleurs âgés » et de la question des conditions de travail. In fine, cette situation aboutit à des « aller-retour » et à des stratégies de négociations entre les acteurs, en vue de dégager un consensus à propos d’un « projet subventionnable ». Une conclusion générale ouvre la voie à une compréhension plus fine des tensions et des enjeux sociaux et politiques que pose la question spécifique de l’emploi des « travailleurs âgés ». Dans sa forme circulante, le dispositif du FEP contribue à la circulation des idées qui sont celles des pouvoirs publics en faveur de la prolongation de l’emploi de travailleurs définis comme « âgés », en fonction de seuils conventionnels (45 ans et plus dans notre cas). Dans sa forme inscrite, le dispositif amène les entreprises à déclarer des intentions et à décrire des actions, susceptibles d’améliorer les conditions de travail de salariés âgés, définis alors par l’entreprise comme une ressource, soit compétente, soit expérimentée, soit à ménager, soit à valoriser.In Belgium, since the early 2000s, keeping older workers at work became a priority for public policies, driven by both communitarian policies and the supra-national context of the so-called « active ageing ». A new management of public policies was observed focusing on the extension of the professional careers through rhetoric, indicators, public arrangements, etc. Several reforms of the pension system and of the labour market have been implemented, framing a new institutional background, dealing with the labour supply but also with the labour demand, and promoting the professional activity of the “older workers”. The « Pacte des générations » (2005) is typical of this new perspective favouring extending working lives but several other arrangements appeared beforehand, with the same purpose: either encouraging older workers to work longer or encouraging employers to keep older workers at work or hiring them. This is the case, for instance, of the « Fonds de l’expérience professionelle » (FEP) funding private companies for projects aiming at improving working conditions of the older workers aged 45 and over. The FEP was a federal feature from 2004 to 2014 and became, since 2014, a regional responsibility. The study of the FEP is based on the analytical framework of the instrumentation of public action. The empirical investigation of 175 projects implemented in Wallonian companies between 2007 and 2010 shows that it is not only a structural and regulatory artefact producing expected behaviours but it is also produces specific effects. More specifically, studying the implementation of such an arrangement show two main results. Firstly, if what is mentioned in the original arrangements submitted to the administration can be examined looking at certain available variables such as the sector of activity, the organizational context, the company size, female work, etc. it can also be analyzed looking at the degree of commitment of companies and being distinguished based on the orientation (practical/political) and the nature (preventive/curative). Crossing these criteria leads to suggest a typology of the uses of FEP arrangements. By “use”, we mean “towards what the arrangement leads companies to think about extending the working life of the ‘older workers’”. The typology aims at distinguishing different uses of the FEP by companies whether it is “instrumental”, “opportunist”, “managerial” or “visionary”. Secondly, the changing nature of the legal framework and the “softness” of the evaluation of the projects leads to mutual arrangements. Agents involved in the arrangements (members of the public administration and companies) are therefore able to set up adjustments, bypasses, and dispositions about the issue of keeping older workers in employment and their working conditions. This situation leads to a ‘round trip’ and to strategies of negotiations between agents with the purpose of finding a consensus about what is considered as a “fundable project”. The conclusion opens the way to a better understanding of the social and political issues and tensions raised by the specific questions of older workers’ employment. In its “circulating form”, the FEP contributes to the movement of ideas, i.e. extending working the working lives of workers considered as older based on a conventional threshold (45 and over in this case). In its “written from”, the FEP leads companies to state their intention and to describe actions aiming at, potentially, improving the working conditions of the older workers, defined by the company as a resource, either competent, experienced, that should be protected or valorized. / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette recherche présente les résultats d’une étude menée auprès de jeunes diplômés en cuisine. Si la restauration est un secteur qui présente un fort taux de roulement, paradoxalement, il s’agit également de l’un des secteurs d’activité où le manque de main d’oeuvre est le plus criant. D’une manière générale, cette thèse vise à rendre compte des différents types de difficultés et de contraintes qui perturbent l’insertion et la stabilisation des jeunes diplômés de cuisine (cuisiniers), et faire l’état de leur situation professionnelle, trois ans après leur sortie du système scolaire. Les résultats de cette recherche mettent en évidence quatre principaux types de difficultés rencontrées par les jeunes cuisiniers, à savoir : les difficultés liées aux conditions structurelles du marché du travail, les difficultés liées aux logiques de fonctionnement du secteur de la restauration, les difficultés d’ordre social et familial et les difficultés liées aux attitudes et caractéristiques de jeunes eux-mêmes. Pour faire face à ces différents types de difficultés, les jeunes cuisiniers ont recours aux trois grands types de stratégies suivants à savoir : les stratégies de maintien et de stabilisation en emploi, les stratégies visant la sortie de l’emploi salarié ou du secteur de la restauration, et enfin les stratégies de désinvestissement progressif du marché du travail. / This research presents the results of a study conducted with young graduates of the restaurant industry (young cooks). If restoration is an area that has a high turnover rate, paradoxically, itis also one of the sectors where the lack of workforce is the highest. In general, this thesis aims to reflect the different types of difficulties and constraints that interfere with the integration and stabilization of young kitchen graduates (cooks) and to shed light on their professional situation, three years after leaving the school system. The results of this research highlight four main types of difficulties faced by young chefs,namely the difficulties associated with structural conditions in the labor market, the difficulties associated with the operating logic of the restaurant industry, the social and family difficulties and difficulties related to attitudes and characteristics of young people themselves. To cope with these types of difficulties, young cooks use three types of strategies: strategies for maintaining and stabilizing their employment, strategies to get out of the employment or the restaurant industry, and finally strategies of gradual divestment from the labor market.

Institut de recherche Robert-Sauvé en santé et en sécurité du travail

Cette thèse de doctorat interroge la polysémie des modalités de professionnalisation du fait professionnel contemporain. Elle s’inscrit au croisement de la sociologie du travail et des groupes professionnels se centrant sur les aides familiales comme clef d’entrée d’une analyse de l’évolution de l’autonomie professionnelle. Les modalités de professionnalisation au sens large restant l’objet substantif. Nous abordons la professionnalisation comme un folk concept afin de saisir les enjeux centraux au cœur de ces processus, que sont la division du travail et l’adéquation formation-emploi. Ce faisant, nous traduisons la professionnalisation comme un processus temporel mais aussi social. Ce mouvement dialectique s’initie de façon endogène par un groupe de travailleurs et est négocié de façon exogène par des acteurs extérieurs entrant en relation avec ces travailleurs. En ce sens, nous considérons que la professionnalisation est un prisme pour examiner les rapports sociaux de travail qui cristallisent le fait professionnel contemporain.<p><p>Nous avons choisi de centrer notre analyse sur un groupe professionnel méconnu, en recherche de reconnaissance et dont les incertitudes sur le travail pèsent à cause des redéfinitions émises par les politiques d’emplois le concernant suite aux changements démographiques et sociétaux affectant l’ensemble de la société. Notre hypothèse centrale est que la professionnalisation désignent des phénomènes problématiques ;qu’elle ne vise pas exclusivement à autonomiser un groupe de travailleurs sur le marché du travail afin qu’ils obtiennent un statut. Elle peut également servir à valoriser une activité afin de légitimer et développer la reconnaissance des organisations prestataires du dit travail.<p><p>Pour ce faire, nous sommes partis d’un cadre analytique original et novateur croisant les différentes modalités mentionnées dans la littérature pour en faire une typologie permettant de saisir l’hétérogénéité des phénomènes que recouvre la professionnalisation. Nous avons commencé par retracer les conditions socio-historiques de constitution du groupe à travers une recherche documentaire agrémentée par un travail ethnographique et d’observations participantes. Afin de tester nos hypothèses, nous avons opté pour des méthodologies mixtes. 412 questionnaires furent ainsi récoltés auprès des fédérations employeuses du secteur pour cerner les identités professionnelles revendiquées et convoquées. De même, une trentaine d’entretiens semi-dirigés ont été réalisé pour approfondir l’analyse en termes de trajectoires biographiques et d’évolutions des pratiques.<p><p>Nos principaux résultats se traduisent par une innovation théorique, proposant de replacer des formes d’analyses structurannionistes au sein de la sociologie des groupes professionnelles. Ce faisant, nous constatons que le processus de professionnalisation des aides familiales a suivi une catégorisation d’intervention publique où professionnaliser était synonyme de création d’emploi pour in fine devenir un instrument idéologique, qui est repris progressivement sous une catégorisation gestionnaire détachant l’individu, pris comme travailleur professionnel, de la fonction qu’il exerce.<p> / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le travail présenté s'intéresse au développement d'une méthodologie d'étude et d'optimisation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d'intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. L'opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l'opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude. Il s'agit du step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam, principe actif du Keppra, médicament commercialisé par la Société UCB. L'opération de cristallisation de référence se découpe en deux étapes. La première d'entre elles, l'étape de refroidissement, se caractérise par l'apparition de cristaux, dits de morphe II. La deuxième étape, l'étape de maturation, se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, des cristaux de morphe II en des cristaux, dits de morphe I, correspondant à la forme cristallographique d'intérêt pharmaceutique.<p><p>Cette étude est abordée via une approche multi-échelle et en suivant les lignes conductrices et méthodologies proposées par la Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Ainsi, dans un premier temps, nous nous intéressons à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Nous déterminons ainsi que les cristaux des deux formes cristallographiques sont des composés racémiques. Nous mettons également en évidence la nature énantiotrope du système polymorphe et déterminons la température de transition solide-solide séparant le domaine de stabilité thermique des deux morphes. Enfin, les courbes de solubilité, tant thermodynamiques que métastables, de ces derniers, dans du méthanol, sont déterminées.<p><p>Toute cette étude se base sur l'analyse de résultats obtenus au moyen de nombreuses techniques analytiques et méthodes expérimentales de mesure aussi diversifiées les unes que les autres. Nous développons, par ailleurs, trois méthodes de caractérisation des substances cristallines, lesquelles permettent la détermination précise de l'enthalpie fusion via l'analyse des courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité thermique des cristaux en suspension et enfin la détermination de la solubilité d'un morphe métastable via l'utilisation de la relation thermodynamique établie, sur base de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable.<p><p>Dans un deuxième temps, l'objectif est de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à l'opération de cristallisation, tant lors de l'étape de refroidissement que lors de celle de maturation. Cette étude s'effectue via le couplage entre des études fondamentales, des méthodes expérimentales et un modèle mathématique. L'originalité des expériences réalisées se trouve dans l'utilisation simultanée de quatre sondes de mesure afin de suivre l'évolution temporelle de divers paramètres-clés de l'opération de cristallisation :la température, la concentration de la solution, la distribution granulométrique ainsi que la forme cristallographique des cristaux en suspension. Le modèle mathématique développé, traduisant le comportement de la suspension, lors de l'étape de maturation et, plus particulièrement, au cours de la transition polymorphe, repose sur le couplage entre des équations de bilan de population pour les deux morphes et un bilan de matière pour le soluté.<p><p>Cette étude nous permet essentiellement de proposer un mécanisme détaillé pour la transition polymorphe, laquelle, médiée par la solution, s'effectue par dissolution-recristallisation. Cette étude met, par ailleurs, en évidence l'importance considérable que joue la germination primaire sur la limitation des cinétiques des mécanismes sous-jacents à l'opération de cristallisation, que ce soit lors de l'étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux de morphe II, ou lors de l'étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe entre les cristaux de morphe II, qui se dissolvent, en les cristaux de morphe I, qui croissent. Nous montrons également qu'une surface suffisante, dite critique, est nécessaire pour amorcer l'emballement des phénomènes.<p><p><p>Enfin, dans un troisième temps, nous nous focalisons sur l'étude de l'influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques, et dès lors sur les distributions granulométriques des cristaux produits, et ce, en vue d'optimiser l'opération de cristallisation. Cette optimisation sous-entend essentiellement la diminution de la durée de l'opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des tailles des cristaux de morphe I récupérés à l'issue de l'opération de cristallisation. Cette étude s'effectue via la réalisation d'un nombre limité d'expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d'expériences.<p><p>Les résultats expérimentaux montrent, entre autres, qu'il existe de réelles compétitions, d'une part, entres les phénomènes physico-chimiques, la germination et la croissance, et d'autre part, entres les facteurs cinétiques et thermodynamiques. <p><p>Ce travail s'intéresse également à deux études annexes.<p><p>L'objectif de la première d'entre elles est de caractériser l'écoulement et le mélange générés par les trois systèmes d'agitation au sein desquels se déroule l'opération de cristallisation. Ceci s'effectue en comparant et discutant des résultats obtenus via deux approches complémentaires :des essais expérimentaux et des simulations numériques de mécanique des fluides. Ces résultats montrent que tant l'écoulement que les mécanismes de mélange qu'il conditionne sont très similaires d'un système d'agitation à l'autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l'opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d'agitation utilisés, et, en particulier, de l'intensité de l'agitation.<p><p>La deuxième étude se focalise sur le développement d'une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l'évolution temporelle, au cours d'opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu'elle est définie par Metzner et Otto. L'idée est utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation Np-Re-Fr du système d'agitation utilisé. Cette méthode, appliquée à l'opération de cristallisation de référence, met en évidence l'intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle.<p><p>**************************************************<p><p>The work presented concerns a methodological development and optimization of batch cooling crystallizations in solution of pharmaceutical active ingredients showing a polymorphic behavior. The crystallization process that served as a reference in the context of our work, is the crystallization performed for the purification of crude Etiracetam. This crystallization is performed as a third step in the Leviteracetam production process. The latter is the active compound of Keppra, a drug developed and commercialized by UCB.<p>The reference crystallization can be divided in two distinct steps. At first, a solution of solvent and compound is cooled until a maturation temperature is reached. This step is characterized by the appearance of morphe II crystals. In turn, the second step, the maturation, is characterized by a polymorphic transition under isothermal conditions, with morph II crystals transforming into morph I crystals, morphe I being the compound of pharmaceutical interest.<p><p>The study presented is performed using a multi-level approach and following the guidelines and methods as suggested by the Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Firstly, we start by characterizing the two crystallographic forms, their environment, as well as their interactions. The results show that both crystallographic forms are racemic compounds that are enantiotropically related. The solid-solid transition temperature, separating the stability range of the two forms, is determined using various techniques. Finally, we describe both the thermodynamic, as well as meta-stable, solubility curves of both forms in methanol.<p><p>A wide range of known analytical techniques and experimental methods has been used to perform the study presented here. We have furthermore developed three characterization methods for crystalline substances, that allow for a precise determination of the fusion enthalpy through analysis of experimental DSC curves, for a determination of the solid-solid transition temperature through thermal stability testing of different crystal suspensions, and finally for the determination of the solubility of the meta-stable morph through a thermodynamic relation, linking this solubility to that of the stable morph.<p><p>In a second step, the objective was to understand the physico-chemical phenomena underlying the crystallization, both during cooling, as well as the final maturation. This goal is achieved by coupling fundamental studies, experimental work, and a mathematical model. The originality of the presented work is underlined by a simultaneous use of four online probes, allowing an instantaneous follow-up of the key parameters influencing the crystallization process: temperature, solution concentration, particle size distribution, as well as crystallographic form. The mathematical model developed is based on the coupling of population equations for both morphs with the mass balance equations. The final model translates the behavior of the suspension during the maturation step, and more particularly during the polymorphic transition. <p><p>A detailed mechanism is presented, explaining the solution mediated polymorphic transformation, occurring through a dissolution-recrystallization process. The importance of the primary nucleation, and more specifically the limitation of the crystallization kinetics due to this nucleation, is highlighted. Both the appearance of morph II crystals during the cooling profile, as well as the polymorphic transformation during the maturation are limited by nucleation. We show that a critical, minimal surface is required for an observable acceleration of the underlying processes to occur.<p><p>Finally, a third part of the study focuses on the study of the influence of operating parameters on the time needed for the different physico-chemical phenomena to occur, and hence on the particle size distribution of the obtained end product, with the ultimate goal of optimizing these operating conditions. The optimization mainly concerns the reduction of the total operating time, while keeping the particle size distribution of morph I crystals under control. This part of the study is performed through a limited number of experiments that are chosen using a well-defined experimental design.<p><p>The experimental results show the competition between the physico-chemical nucleation and growth phenomena, as well as between kinetic and thermodynamic factors.<p><p>In this work, we also discuss two annex studies. <p><p>The goal of the first of these studies is to characterize the flow and the mixture created using three different stirring systems for the crystallization. We achieve this goal by comparing and discussing results from two complementary sources: experimental trials and numerical fluid mechanics simulations. These results show both the flow and mixture mechanisms to be comparable for the different stirring types studied. We, furthermore, confirm through experimental results that the crystallization process shows almost no dependence on the stirring device used, or on the stirring intensity.<p><p>The second annex study focalizes on the development of an original experimental design allowing an online follow-up of the apparent viscosity of a suspension, as defined by Metzner and Otto. Central in the idea developed, is the use of the Np-Re-Fr relation as unique link between the dissipated power and the apparent viscosity. Applied to the reference crystallization, this method highlights the significance of an online follow-up of the suspension viscosity to control the crystallization.<p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished