INTRODUÇAO: Recentes achados experimentais sugerem que a cocaína na forma crack é mais neurotóxica quando comparada à cocaína inalada. Estes estudos são congruentes com os achados clínicos de que pacientes com transtorno por uso da cocaína e usuários de crack têm pior prognóstico e mais consequências adversas para à saúde. OBJETIVO: Investigar alterações diferenciais em substância cinzenta cerebral (SC) e prejuízos neurocognitivos entre usuários de crack (CRACK), cocaína inalada (COC) e controles. MÉTODOS: 78 indivíduos adultos foram avaliados neste estudo (16 CRACK, 26 COC e 36 controles). Todos indivíduos realizaram uma bateria abrangente de testes neurocognitivos. Dados estruturais do cérebro foram analisados através de um protocolo de morfometria baseada em voxels (VBM) e do Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Diferenças em volume de substância cinzenta entre os três grupos foram avaliadas através de um modelo fatorial tendo idade e escolaridade como covariáveis. Foram realizados testes de correlação entre variáveis de uso da cocaína e volume de substância cinzenta. RESULTADOS: Participantes do grupo CRACK apresentaram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior bilateral (p < 0,001), córtex precentral direito e córtex temporal medial (p < 0,05) em relação aos controles. Em comparação aos indivíduos do grupo COC, os indivíduos do grupo CRACK tiveram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior direito (p < 0,05) e giro parietal superior esquerdo (p < 0,001). A idade de início de uso da cocaína mais precoce foi associada a volumes menores de SC no córtex temporal superior esquerdo (p < 0,05) e lóbulo paracentral direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK. Anos de uso da cocaína foram associados negativamente ao volume de SC no polo temporal medial direito (p < 0,05) no grupo CRACK. O uso da droga no último mês foi associado a volumes menores de SC em córtex parahipocampal e hipocampo direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK e cíngulo anterior direito apenas no grupo CRACK (p < 0,05). CRACK e COC desempenharam pior que os controles em funções executivas globais e impulsividade. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que usuários de crack apresentam alterações mais graves em região pré-frontal e prejuízos em funções cognitivas como auto-monitorização e funções executivas quando comparados a usuários de cocaína inalada. Variáveis como idade de início da cocaína, anos de uso e dias de uso da droga no último mês foram associadas a volumes menores de SC em regiões corticais relacionadas ao funcionamento executivo e controle inibitório. Em conclusão, usuários de crack apresentaram mais prejuízos em região pré-frontal do cérebro e novos estudos longitudinais poderão contribuir para uma melhor compreensão de como tais alterações podem impactar negativamente o curso clínico e resultados no tratamento / BACKGROUND: Recent experimental studies have shown that smoked crack is more neurotoxic when compared with intranasal cocaine. These reports are congruent with clinical findings that crack-addicted patients have a worse prognosis and more severe health consequences. AIM: To examine differential gray matter (GM) alterations and neurocognitive impairments in crack-addicted patients (CRACK) compared with intrasanal cocaine-addicted patients (COC) and controls. METHODS: 78 adult male subjects were evaluated in this study (16 CRACK, 26 COC and 36 controls). Subjects were submitted to an extensive battery of neurocognitive tests. Structural brain data were analyzed using a voxel-based morphometry (VBM) protocol and the Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Differences in gray matter volume among the three groups were investigated with a full-factorial model controlling for age and years of education. We have performed a correlation analysis between variables of cocaine use and gray matter volume. RESULTS: CRACK presented significantly reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), bilateral anterior cingulate (p < .001), right precentral gyrus (p < .05), and right medial temporal cortex (p < .05) compared with controls. When directly compared with COC, CRACK had reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), right anterior cingulate (p < .05), and left superior parietal gyrus (p < .001). Age at first cocaine use was positively associated with GM volume in the left superior temporal cortex (p < .05) and paracentral lobe (p < .05) in the total sample and CRACK. Years of cocaine use were negatively associated with GM volume in the right medial temporal pole (p < .05) in CRACK. Past-30 days cocaine use was associated with reduced GM in the parahippocampal and hippocampus (p < .05) in the total sample and reduced right anterior cingulus in CRACK (p < .05). Both CRACK and COC participants performed worse than controls in global measures of executive functioning and impulsivity. CONCLUSION: Our results suggest that participants with cocaine use disorder who use crack present more severe prefrontal cortex abnormalities and self-monitoring/executive alterations when compared with intrasanal cocaine users. Age of first cocaine use, years of cocaine exposure, and past-30 days cocaine use were associated with GM reductions in cortical areas implicated in executive functioning and inhibitory control. In conclusion, crack users presented more alterations in the prefrontal cortex and further longitudinal studies are warranted to a better comprehension of how such alterations may impact negatively treatment outcomes

INTRODUÇAO: Recentes achados experimentais sugerem que a cocaína na forma crack é mais neurotóxica quando comparada à cocaína inalada. Estes estudos são congruentes com os achados clínicos de que pacientes com transtorno por uso da cocaína e usuários de crack têm pior prognóstico e mais consequências adversas para à saúde. OBJETIVO: Investigar alterações diferenciais em substância cinzenta cerebral (SC) e prejuízos neurocognitivos entre usuários de crack (CRACK), cocaína inalada (COC) e controles. MÉTODOS: 78 indivíduos adultos foram avaliados neste estudo (16 CRACK, 26 COC e 36 controles). Todos indivíduos realizaram uma bateria abrangente de testes neurocognitivos. Dados estruturais do cérebro foram analisados através de um protocolo de morfometria baseada em voxels (VBM) e do Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Diferenças em volume de substância cinzenta entre os três grupos foram avaliadas através de um modelo fatorial tendo idade e escolaridade como covariáveis. Foram realizados testes de correlação entre variáveis de uso da cocaína e volume de substância cinzenta. RESULTADOS: Participantes do grupo CRACK apresentaram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior bilateral (p < 0,001), córtex precentral direito e córtex temporal medial (p < 0,05) em relação aos controles. Em comparação aos indivíduos do grupo COC, os indivíduos do grupo CRACK tiveram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior direito (p < 0,05) e giro parietal superior esquerdo (p < 0,001). A idade de início de uso da cocaína mais precoce foi associada a volumes menores de SC no córtex temporal superior esquerdo (p < 0,05) e lóbulo paracentral direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK. Anos de uso da cocaína foram associados negativamente ao volume de SC no polo temporal medial direito (p < 0,05) no grupo CRACK. O uso da droga no último mês foi associado a volumes menores de SC em córtex parahipocampal e hipocampo direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK e cíngulo anterior direito apenas no grupo CRACK (p < 0,05). CRACK e COC desempenharam pior que os controles em funções executivas globais e impulsividade. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que usuários de crack apresentam alterações mais graves em região pré-frontal e prejuízos em funções cognitivas como auto-monitorização e funções executivas quando comparados a usuários de cocaína inalada. Variáveis como idade de início da cocaína, anos de uso e dias de uso da droga no último mês foram associadas a volumes menores de SC em regiões corticais relacionadas ao funcionamento executivo e controle inibitório. Em conclusão, usuários de crack apresentaram mais prejuízos em região pré-frontal do cérebro e novos estudos longitudinais poderão contribuir para uma melhor compreensão de como tais alterações podem impactar negativamente o curso clínico e resultados no tratamento / BACKGROUND: Recent experimental studies have shown that smoked crack is more neurotoxic when compared with intranasal cocaine. These reports are congruent with clinical findings that crack-addicted patients have a worse prognosis and more severe health consequences. AIM: To examine differential gray matter (GM) alterations and neurocognitive impairments in crack-addicted patients (CRACK) compared with intrasanal cocaine-addicted patients (COC) and controls. METHODS: 78 adult male subjects were evaluated in this study (16 CRACK, 26 COC and 36 controls). Subjects were submitted to an extensive battery of neurocognitive tests. Structural brain data were analyzed using a voxel-based morphometry (VBM) protocol and the Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Differences in gray matter volume among the three groups were investigated with a full-factorial model controlling for age and years of education. We have performed a correlation analysis between variables of cocaine use and gray matter volume. RESULTS: CRACK presented significantly reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), bilateral anterior cingulate (p < .001), right precentral gyrus (p < .05), and right medial temporal cortex (p < .05) compared with controls. When directly compared with COC, CRACK had reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), right anterior cingulate (p < .05), and left superior parietal gyrus (p < .001). Age at first cocaine use was positively associated with GM volume in the left superior temporal cortex (p < .05) and paracentral lobe (p < .05) in the total sample and CRACK. Years of cocaine use were negatively associated with GM volume in the right medial temporal pole (p < .05) in CRACK. Past-30 days cocaine use was associated with reduced GM in the parahippocampal and hippocampus (p < .05) in the total sample and reduced right anterior cingulus in CRACK (p < .05). Both CRACK and COC participants performed worse than controls in global measures of executive functioning and impulsivity. CONCLUSION: Our results suggest that participants with cocaine use disorder who use crack present more severe prefrontal cortex abnormalities and self-monitoring/executive alterations when compared with intrasanal cocaine users. Age of first cocaine use, years of cocaine exposure, and past-30 days cocaine use were associated with GM reductions in cortical areas implicated in executive functioning and inhibitory control. In conclusion, crack users presented more alterations in the prefrontal cortex and further longitudinal studies are warranted to a better comprehension of how such alterations may impact negatively treatment outcomes

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / El presente trabajo aborda lo investigado durante la práctica profesional en el Instituto Farmacéutico Labomed, específicamente validaciones de metodologías analíticas, las cuáles forman parte del programa de validaciones del departamento de Control de Calidad. En la elección de las metodologías analíticas de los productos farmacéuticos a validar se ocuparon las dos técnicas analíticas más utilizadas en laboratorio (Cromatografía Líquida de alta definición (HPLC) y Espectrofotometría (UV-Visible). En el trabajo de práctica se realizan validaciones prospectivas, analizando los parámetros estadísticos que contempla la USP: exactitud, precisión, linealidad y selectividad que corresponde a la categoría I, además se analizaron los parámetros de sensibilidad (límite de detección y límite de cuantificación) y robustez. Los productos farmacéuticos seleccionados fueron aquellos que estaban en el programa de validaciones del laboratorio. Para la técnica por HPLC se validó la metodología analítica de Naxelan® comprimidos de 100 mg. Finalmente, para la técnica por Espectrofotometría UV-Vis se validó la metodología analítica de Sereprid® comprimidos. El estudio contempla el desarrollo y evaluación estadística de los parámetros analíticos, para concluir que las técnicas analíticas son validadas en los productos farmacéuticos estudiados. La utilidad del trabajo, consiste en que al validar las técnicas analíticas de dichos productos farmacéuticos, obtendremos un alto grado de seguridad de tener productos que cumplen con la calidad esperada. Además, permite evaluar detalles y excepciones que se puedan presentar en una validación o nueva metodología analítica

A fencanfamina (FCF) é um agonista indireto do sistema dopaminérgico que tem efeitos neurais e comportamentais similares aos observados com outras drogas estimulantes como a anfetamina ou a cocaína (COC). O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da administração aguda e repetida de FCF sobre o valor reforçador dos estímulos (Re). Foi usada a equação de igualação proposta por Herrnstein (1970) para avaliar esse efeito motivacional Foi também medido o efeito dessa droga sobre a taxa de respostas e a capacidade motora (k). Três experimentos foram realizados. Nos três experimentos o efeito da FCF foi testado em ratos treinados em um esquema múltiplo de sete componentes de diferentes Vls. Nos Experimentos 1 e 2 (E1 e E2, respectivamente) três doses agudas de FCF (0,88 mg/kg, 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg) foram administradas i.p. No E1 o reforçador foi água e no E2 reforçador foi sacarose. Em ambos os experimentos, o efeito da droga sobre os parâmetros estudados foi semelhante: as três doses de FCF aumentaram a taxa de respostas e diminuíram Re, sem alterar k. No Experimento 3, seis injeções de veiculo (Grupo VEI) ou de 1,75 mg/kg de FCF (Grupo DROGA) foram administradas i.p. intermitentemente aos sujeitos a fim de promover sensibilização comportamental. Após sete dias de suspensão da droga, foi administrada uma dose de 0,88 mg/kg de FCF em animais de ambos os grupos e foi medido o efeito sobre a taxa de respostas, k e Re. Os resultados obtidos mostraram que a administração repetida de FCF não alterou o efeito dessa droga sobre os parâmetros estudados. Os resultados são consistentes com os dados que mostram que a FCF tem efeitos sobre o comportamento similares aos de outros estimulantes, e apoiam a hipótese de que o aumento da taxa de respostas observado após a administração da FCF está relacionado a mudanças no valor reforçador dos estímulos, o que sugere um efeito motivacional e não motor. Além disso, os resultados sustentam as hipóteses que relacionam o sistema dopaminérgico ao processo do reforço. A falha na obtenção de sensibilização após a administração repetida de FCF poderia estar relacionada à dose utilizada ou ao numero de injeções administradas. / Fencanfamina (FCF) is an indirect dopaminergic agonist with neural and behavioral effects similar to those observed for other stimulant drugs such as the amphetamine or cocaine (COC). The aim of the present investigation was to evaluate the effect of acute and repeated administration of FCF on the reinforcing value (Re) taken as a motivational index. The Herrnstein hyperbole equation (1970) was used to evaluate this motivacional effect. The effects of FCF on response rate and motor capacity (k) where also observed. Three experiments were conducted. In all of them the effect of FCF was tested on rats trained on seven VI multiple schedule. In Experiments 1 and 2 (E1 and E2, respectively) three acute doses of FCF (0.88 mg/kg, 1.75 mg/kg and 3.5 mg/kg) were administered (i.p.) The reinforcer was water (E1) or sacarose (E2). In both experiments, the effect of the drug on the parameters studied was similar: the three doses of FCF increased the response rate, decreased Re and had no effect on k. In Experiment 3, six injections of vehicle (VEI Group) or 1.75 mg/kg of FCF (DROGA Group) were intermittently administered (i.p.) in order to promote sensitization. Seven days after drug withdrawal a single dose of 0.88 mg/kg of FCF was administered to animals in both groups and the effect on response rate, k and Re was measured. Results showed that repeated administration of FCF did not change the effect of this drug on the parameters investigated. These results are consistent with the evidence showing that FCF has behavioral effects similar to those reported for other stimulants and support the interpretation that increases in response rate are primarily related to changes in reinforcing value. Thus they probably reflect a motivational effect of the drug. Moreover, the results support the hypotheses that associate the dopaminergic system to the process of reinforcement. It is speculate that the failure to obtain sensitization after repeated administration of FCF could be related to dosage or number of injections.

A fencanfamina (FCF) é um agonista indireto do sistema dopaminérgico que tem efeitos neurais e comportamentais similares aos observados com outras drogas estimulantes como a anfetamina ou a cocaína (COC). O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da administração aguda e repetida de FCF sobre o valor reforçador dos estímulos (Re). Foi usada a equação de igualação proposta por Herrnstein (1970) para avaliar esse efeito motivacional Foi também medido o efeito dessa droga sobre a taxa de respostas e a capacidade motora (k). Três experimentos foram realizados. Nos três experimentos o efeito da FCF foi testado em ratos treinados em um esquema múltiplo de sete componentes de diferentes Vls. Nos Experimentos 1 e 2 (E1 e E2, respectivamente) três doses agudas de FCF (0,88 mg/kg, 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg) foram administradas i.p. No E1 o reforçador foi água e no E2 reforçador foi sacarose. Em ambos os experimentos, o efeito da droga sobre os parâmetros estudados foi semelhante: as três doses de FCF aumentaram a taxa de respostas e diminuíram Re, sem alterar k. No Experimento 3, seis injeções de veiculo (Grupo VEI) ou de 1,75 mg/kg de FCF (Grupo DROGA) foram administradas i.p. intermitentemente aos sujeitos a fim de promover sensibilização comportamental. Após sete dias de suspensão da droga, foi administrada uma dose de 0,88 mg/kg de FCF em animais de ambos os grupos e foi medido o efeito sobre a taxa de respostas, k e Re. Os resultados obtidos mostraram que a administração repetida de FCF não alterou o efeito dessa droga sobre os parâmetros estudados. Os resultados são consistentes com os dados que mostram que a FCF tem efeitos sobre o comportamento similares aos de outros estimulantes, e apoiam a hipótese de que o aumento da taxa de respostas observado após a administração da FCF está relacionado a mudanças no valor reforçador dos estímulos, o que sugere um efeito motivacional e não motor. Além disso, os resultados sustentam as hipóteses que relacionam o sistema dopaminérgico ao processo do reforço. A falha na obtenção de sensibilização após a administração repetida de FCF poderia estar relacionada à dose utilizada ou ao numero de injeções administradas. / Fencanfamina (FCF) is an indirect dopaminergic agonist with neural and behavioral effects similar to those observed for other stimulant drugs such as the amphetamine or cocaine (COC). The aim of the present investigation was to evaluate the effect of acute and repeated administration of FCF on the reinforcing value (Re) taken as a motivational index. The Herrnstein hyperbole equation (1970) was used to evaluate this motivacional effect. The effects of FCF on response rate and motor capacity (k) where also observed. Three experiments were conducted. In all of them the effect of FCF was tested on rats trained on seven VI multiple schedule. In Experiments 1 and 2 (E1 and E2, respectively) three acute doses of FCF (0.88 mg/kg, 1.75 mg/kg and 3.5 mg/kg) were administered (i.p.) The reinforcer was water (E1) or sacarose (E2). In both experiments, the effect of the drug on the parameters studied was similar: the three doses of FCF increased the response rate, decreased Re and had no effect on k. In Experiment 3, six injections of vehicle (VEI Group) or 1.75 mg/kg of FCF (DROGA Group) were intermittently administered (i.p.) in order to promote sensitization. Seven days after drug withdrawal a single dose of 0.88 mg/kg of FCF was administered to animals in both groups and the effect on response rate, k and Re was measured. Results showed that repeated administration of FCF did not change the effect of this drug on the parameters investigated. These results are consistent with the evidence showing that FCF has behavioral effects similar to those reported for other stimulants and support the interpretation that increases in response rate are primarily related to changes in reinforcing value. Thus they probably reflect a motivational effect of the drug. Moreover, the results support the hypotheses that associate the dopaminergic system to the process of reinforcement. It is speculate that the failure to obtain sensitization after repeated administration of FCF could be related to dosage or number of injections.