Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-25Bitstream added on 2014-06-13T19:50:58Z : No. of bitstreams: 1 gava_fn_me_jabo.pdf: 2716535 bytes, checksum: f9ef5f76738da0e332295bcbd2444238 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma enfermidade caracterizada pelo aumento das câmaras cardíacas e disfunção sistólica. Devido ao fato dessa doença ainda apresentar prognóstico desfavorável aos seres humanos e animais, há a necessidade de criação de modelos experimentais da doença para o teste de novas terapias, como novos fármacos e células-tronco. No trabalho em tela, avaliou-se a indução da cardiomiopatia dilatada em coelhos com a administração de duas doses diferentes de doxorrubicina, por meio de achados radiográficos, eletrocardiográficos, ecodopplercardiográficos e histopatológicos. Foi observada redução significativa na função sistólica após seis semanas de indução, com diminuição da fração de encurtamento e de ejeção. Os achados histopatológicos demonstraram que a cardiotoxicidade decorrente do uso da doxorrubicina desenvolve-se tanto no ventrículo esquerdo quanto no septo interventricular e ventrículo direito. Os resultados desse estudo mostram que a espécie leporina pode ser utilizada como modelo experimental para indução da cardiomiopatia dilatada com doxorrubicina, na dose de 1mg/kg administrada duas vezes por semana por um período de seis semanas consecutivas / Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease characterized by increased cardiac chambers and systolic dysfunction. Because of the poor prognosis for humans and animals, studies with new therapeutic modalities have aroused great interest. Thus, there is a need for creation of experimental models of the disease for testing new therapies as new drugs and stem cells. This study was conceived to evaluate an experimental model of dilated cardiomyopathy induced in rabbits with administration of two different doses of chemotherapeutic agent doxorubicin, through radiography, electrocardiography, echodopplercardiography and histopathological findings. Significant reduction in systolic function after six weeks in treated animals, with decrease of ejection and shortening fraction were observed. The histopathologic findings demonstrated that cardiotoxicity due to administration of doxorrubicin occurs in left ventricle, as well as in interventricular septum and right ventricle. The results showed that rabbits can be used as an experimental model of induction of DCM with doxorrubicin, in the dose of 1mg/kg twice a week for a period of six consecutive weeks

Orientador: Aparecido Antonio Camacho / Banca: Rosemeri de Oliveira Vasconcelos / Banca: Gláucia Bueno Pereira Neto / Resumo: A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma enfermidade caracterizada pelo aumento das câmaras cardíacas e disfunção sistólica. Devido ao fato dessa doença ainda apresentar prognóstico desfavorável aos seres humanos e animais, há a necessidade de criação de modelos experimentais da doença para o teste de novas terapias, como novos fármacos e células-tronco. No trabalho em tela, avaliou-se a indução da cardiomiopatia dilatada em coelhos com a administração de duas doses diferentes de doxorrubicina, por meio de achados radiográficos, eletrocardiográficos, ecodopplercardiográficos e histopatológicos. Foi observada redução significativa na função sistólica após seis semanas de indução, com diminuição da fração de encurtamento e de ejeção. Os achados histopatológicos demonstraram que a cardiotoxicidade decorrente do uso da doxorrubicina desenvolve-se tanto no ventrículo esquerdo quanto no septo interventricular e ventrículo direito. Os resultados desse estudo mostram que a espécie leporina pode ser utilizada como modelo experimental para indução da cardiomiopatia dilatada com doxorrubicina, na dose de 1mg/kg administrada duas vezes por semana por um período de seis semanas consecutivas / Abstract: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease characterized by increased cardiac chambers and systolic dysfunction. Because of the poor prognosis for humans and animals, studies with new therapeutic modalities have aroused great interest. Thus, there is a need for creation of experimental models of the disease for testing new therapies as new drugs and stem cells. This study was conceived to evaluate an experimental model of dilated cardiomyopathy induced in rabbits with administration of two different doses of chemotherapeutic agent doxorubicin, through radiography, electrocardiography, echodopplercardiography and histopathological findings. Significant reduction in systolic function after six weeks in treated animals, with decrease of ejection and shortening fraction were observed. The histopathologic findings demonstrated that cardiotoxicity due to administration of doxorrubicin occurs in left ventricle, as well as in interventricular septum and right ventricle. The results showed that rabbits can be used as an experimental model of induction of DCM with doxorrubicin, in the dose of 1mg/kg twice a week for a period of six consecutive weeks / Mestre

A obesidade tem sido associada com a insuficiência cardíaca, e indivíduos obesos apresentam uma forma de cardiomiopatia caracterizada por dilatação ventricular esquerda, e hipertrofia ecêntrica, atribuída à sobrecarga volêmica. A disfunção ventricular tem sido descrita, sendo que a maioria dos estudos descrevem anormalidades da função diastólica do ventrículo esquerdo. O presente estudo foi desenhado para se determinar o efeito da obesidade sobre a função diastólica do ventrículo esquerdo e o impacto da perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica sobre esta função.104 pacientes agendados para cirurgia bariátrica foram incluídos, 74 mulheres e 30 homens. Idade média de 38,8 ± 11,44 anos. Oitenta e um pacientes eram obesos mórbidos ( IMC maior ou igual 40 kg/m²) e 23 pacientes eram obesos graves ( IMC entre 35 e 39,99 kg/m²) com pelo menos duas co- morbidades associadas. A análise ecoDopplercardiográfica estrutural e funcional foi realizada previamente e após 6 meses do procedimento cirúrgico. Encontramos que indivíduos obesos tinham aumento da espessura septal do ventrículo esquerdo, do diâmetro atrial esquerdo e da massa ventricular esquerda. Além disso, apresentavam uma incidência maior de disfunção diastólica no pré-operatório. Observamos que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica causou impacto nas velocidades do fluxo mitral, nas velocidades do fluxo de veia pulmonar e no Doppler tissular, mas não causou impacto nos outros parâmetros ecoDopplercardiográficos de análise da função diastólica. Como conclusões, obtemos que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica melhora a função diastólica do ventrículo esquerdo em indivíduos obesos. O fato do paciente ser hipertenso, diabético ou ser portador de outras co- morbidades, não esteve relacionado a uma maior incidência de disfunção diastólica. Os parâmetros ecoDopplercardiograficos de análise da função diastólica do ventrículo esquerdo devem ser utilizados em associação para uma melhor avaliação desta função. / Obesity has been associated with heart failure, and individuals with severe obesity have been recognized to have a form of cardiomiopathy attributed to chronic volume overload, characterized by left ventricular dilation, and eccentric left ventricular hypertrophy. Impairment of cardiac function has been reported, with most studies reporting abnormal diastolic function.The present study was designed to determinate the effect of obesity on left ventricular diastolic function and the impact of weight loss after bariatric surgery on this function. One hundred and four patients scheduled for bariatric surgery were enrolled, 74 women and 30 men. Baseline mean age was 38.8 ± 11.44 years. Eighty- one patients were morbid obese (B.M.I. maior ou igual 40 kg/m²) and 23 were severe obese (B.M.I from 35 to 39.99 kg/m²), with at least two associated co-morbidities. Structural and functional echoDopplercardiographic analysis were performed before and 6 months after the bariatric surgery. We found that obese individuals had higher septal wall thickness, left atrial diameter, left ventricular mass and a higher incidence of diastolic dysfunction before the surgery than after. It was observed that weight loss had an impact on mitral flow velocities, on pulmonary vein flow velocities, and on tissue Doppler imaging, but had no impact on the other diastolic echocardiographic parameters. Weight loss after bariatric surgery had improved cardiac diastolic function. Being hypertensive, diabetic or having another associated co-morbidity was not related to a higher incidence of diastolic dysfunction. The diastolic echoDopplercardiographic parameters should be used in combination for a better diastolic evaluation.

A obesidade tem sido associada com a insuficiência cardíaca, e indivíduos obesos apresentam uma forma de cardiomiopatia caracterizada por dilatação ventricular esquerda, e hipertrofia ecêntrica, atribuída à sobrecarga volêmica. A disfunção ventricular tem sido descrita, sendo que a maioria dos estudos descrevem anormalidades da função diastólica do ventrículo esquerdo. O presente estudo foi desenhado para se determinar o efeito da obesidade sobre a função diastólica do ventrículo esquerdo e o impacto da perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica sobre esta função.104 pacientes agendados para cirurgia bariátrica foram incluídos, 74 mulheres e 30 homens. Idade média de 38,8 ± 11,44 anos. Oitenta e um pacientes eram obesos mórbidos ( IMC maior ou igual 40 kg/m²) e 23 pacientes eram obesos graves ( IMC entre 35 e 39,99 kg/m²) com pelo menos duas co- morbidades associadas. A análise ecoDopplercardiográfica estrutural e funcional foi realizada previamente e após 6 meses do procedimento cirúrgico. Encontramos que indivíduos obesos tinham aumento da espessura septal do ventrículo esquerdo, do diâmetro atrial esquerdo e da massa ventricular esquerda. Além disso, apresentavam uma incidência maior de disfunção diastólica no pré-operatório. Observamos que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica causou impacto nas velocidades do fluxo mitral, nas velocidades do fluxo de veia pulmonar e no Doppler tissular, mas não causou impacto nos outros parâmetros ecoDopplercardiográficos de análise da função diastólica. Como conclusões, obtemos que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica melhora a função diastólica do ventrículo esquerdo em indivíduos obesos. O fato do paciente ser hipertenso, diabético ou ser portador de outras co- morbidades, não esteve relacionado a uma maior incidência de disfunção diastólica. Os parâmetros ecoDopplercardiograficos de análise da função diastólica do ventrículo esquerdo devem ser utilizados em associação para uma melhor avaliação desta função. / Obesity has been associated with heart failure, and individuals with severe obesity have been recognized to have a form of cardiomiopathy attributed to chronic volume overload, characterized by left ventricular dilation, and eccentric left ventricular hypertrophy. Impairment of cardiac function has been reported, with most studies reporting abnormal diastolic function.The present study was designed to determinate the effect of obesity on left ventricular diastolic function and the impact of weight loss after bariatric surgery on this function. One hundred and four patients scheduled for bariatric surgery were enrolled, 74 women and 30 men. Baseline mean age was 38.8 ± 11.44 years. Eighty- one patients were morbid obese (B.M.I. maior ou igual 40 kg/m²) and 23 were severe obese (B.M.I from 35 to 39.99 kg/m²), with at least two associated co-morbidities. Structural and functional echoDopplercardiographic analysis were performed before and 6 months after the bariatric surgery. We found that obese individuals had higher septal wall thickness, left atrial diameter, left ventricular mass and a higher incidence of diastolic dysfunction before the surgery than after. It was observed that weight loss had an impact on mitral flow velocities, on pulmonary vein flow velocities, and on tissue Doppler imaging, but had no impact on the other diastolic echocardiographic parameters. Weight loss after bariatric surgery had improved cardiac diastolic function. Being hypertensive, diabetic or having another associated co-morbidity was not related to a higher incidence of diastolic dysfunction. The diastolic echoDopplercardiographic parameters should be used in combination for a better diastolic evaluation.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Insulin-Like growth factor I (IGF-I) is a peptide that has an important action on cell division, differentiation, migration and apoptosis for vascular smooth muscle cells (VSMCs), may intervene in atherosclerosis. It antiapoptotic factor and it also stimulates. Thus, potential reductions in IGF-I effects might be beneficial in certain pathologic conditions, such as hypertension and the early stages of atherosclerosclerotic plaque formation characterized by hypertrophy/hyperplasia of VSMCs, but detrimental in other conditions in which loss of VSMCs contributes to the disease process, such as destabilization of atherosclerotic plaques. Conversely, it has been suggested that serum IGF-1 levels are low in patients with coronary heart disease. Recently, we have described a GH naïve homogeneous population with a monogenic mutation that inactives the growth hormone-releasing hormone receptor (GHRHR) (IVS1+ 1GA) with extremely low levels of IGF-1. Moreover, they also presented central obesity, higher levels of systolic blood pressure and dyslipidemia unique opportunity to evaluate the impact of extremely low levels of IGF-1 on the myocardial ischemic and carotid atherosclerosisis in high risk cardiovascular population, pertaining to the research object. It has been studied 22 dwarfs with GHD and no past of growth hormone therapy (10M:12F; 44±12 yrs) and compared to 26 age-matched normal subjects, control group[CO]. It has been examined clinical, biochemical data, including insulin-like growth factor 1(IGF-1), rest and exercise echodopplercardiography and, carotid intima-media thickness by a high-resolution carotid ultrasonography. IGF-1 in GHD group was markedly lower (3,3±5,5 vs 228,4±134,7ng/Ml; p<0.001) and fasting insulin (3,37±3,9 vs 3,59±3,0 microU/mL; p=NS) were smaller but not significantly in GHD. In the resting echocardiographic study, we observed normal indices of both systolic and diastolic function. During exercise treadmill (Bruce Protocol), both groups reached similar peak heart rate (162±16,5 vs 168±15,7bpm; p=NS) and peak systolic blood pressure (49±20 vs 59,4±23,6mmHg p=NS). Comparison of exercise wall motion score index in GHD group (1±0.0) vs CO group (1±0.0) did not show differences. Moreover, intima-media thickness measured at the far wall of the distal common carotid artery (0,59 ± 0,10 mm vs 0,60 ± 0,14 mm; p=NS (GHD vs CO group) was not indicative of premature atherosclerosis in GHD population. Only one of the subjects in the population studied presented carotid atherosclerotic plaque. Our data suggest that in a very homogeneous population with isolated GHD is not associated with premature carotid atherosclerosis or a higher prevalence of myocardial ischemia. Extremely low levels of the IGF-1 may be a protective mechanism against premature atherosclerosis in this apparently high risk selected group. / O fator do crescimento semelhante a insulina (IGF-I) é um peptídeo que tem importante ação sobre a divisão, diferenciação, migração e apoptose das células musculares lisas vasculares (CMLVs) e que pode interferir no mecanismo da aterosclerose. Assim a redução potencial do IGF-I pode ser benéfica em certas condições patológicas, tais como hipertensão e estágios iniciais da formação de placas ateroscleróticas caracterizadas por hipertrofia/hiperplasia das CMLVs, mas danoso em outras condições nas quais a perda de CMLVs contribui para o processo da doença, tais como desestabilização das placas ateroscleróticas. Porém, tem sido sugerido que níveis séricos de IGF-I estão baixos em pacientes com doença arterial coronariana. Recentemente, foi descrita uma população homogênea com uma mutação monogênica no gene receptor do hormônio regulador do hormônio do crescimento (GHRH-R) (IVS1+ 1GA) com deficiência isolada do hormônio do crescimento (DIGH) e níveis extremamente baixos de IGF-1. Apresentavam obesidade central, níveis elevados de pressão arterial sistólica e dislipidemia, oportunidade única para avaliar o impacto de níveis extremamente baixos de IGF-I na isquemia miocárdica e aterosclerose carotídea em população de alto risco, objetivo do nosso trabalho. Foram estudados 22 anões nunca tratados com DIGH (10M:12F; 44±12 anos) e comparados com 26 indivíduos normais de mesma idade e região, grupo controle (CO). Foram analisados: dados clínicos, bioquímicos, eletrocardiograma, ecocardiograma em repouso e exercício e duplex scan das carótidas (DSC) para quantificação da espessura médio-intimal das carótidas e pesquisa de placa aterosclerótica. Os resultados encontrados indicaram que o IGF-1 no grupo DIGH estava marcadamente baixo (3,3±5,5 vs 228,4±134,7ng/Ml; p<0,001) e a insulina de jejum (3,37±3,9 vs 3,59±3,0 microU/mL; p=NS) estava mais baixa, mas não significativa no DIGH. No estudo do ecocardiograma de repouso foi observado funções sistólica e diastólica normais. Durante o exercício na esteira ergométrica, ambos os grupos obtiveram semelhante pico de freqüência cardíaca (162±16,5 vs 168±15,7bpm;p=NS) e delta de pressão sistólica (49±20 vs 59,4±23,6mmHg; p=NS). Comparando-se o índice de escore de motilidade do VE no grupo DIGH (1±0.0) vs grupo (CO) (1±0.0) não demonstrou diferenças. A análise comparativa da espessura médio-intimal das carótidas,entre as populações dos grupos DIGH vs grupo (CO) não demonstrou diferença significativa (0,59 ± 0,10 mm vs 0,60 ± 0,14 mm), não foi demonstrado aterosclerose prematura na população com DIGH. Apenas um portador de DIGH apresentou placas ateroscleróticas. Nossos dados sugerem que a deficiência isolada DIGH associada com baixos níveis do IGF-1 não se associou com aterosclerose prematura e alta prevalência de isquemia miocárdica. Foi especulado que níveis extremamente baixos do fator de crescimento IGF-1 pode ter mecanismos protetores contra aterosclerose prematura, apesar de apresentarem um grupo de fatores de elevado risco cardiovascular.