MARCO TEÓRICO A neutropenia é freqüente nos pacientes submetidos a quimioterapia e predispõe a um aumento na incidência de episódios infecciosos. A duração e intensidade do período de neutropenia estão diretamente relacionados à intensidade da quimioterapia administrada. A disponibilidade dos fatores de crescimento hematopoiéticos da linhagem mielóide, G-CSF e GM-CSF, constituíram-se em nova abordagem para reduzir o período de neutropenia e, presumivelmente, as complicações infecciosas. Não há consenso sobre a real utilidade do emprego de fatores de crescimento como terapia ad.iuvante em pacientes com leucemias agudas. Ensaios clínicos envolvendo leucemias agudas recaídas ou refratárias são raros e mostraram resultados similares aos obtidos nas leucemias agudas "de novo", ou seja, redução no período de neutropenia sem repercussão na taxa de óbito ou remissão. OBJETIVOS Principal: avaliar o efeito dos fa tores de crescimento sobre a mortalidade hospitalar dos portadores de leucemias agudas recaídas ou refratárias submetidos a quimioterapia ele alta- dose. Secundários: avaliar o impacto do uso destes fatores sobre o gasto com antibióticos, dias ele neutmpenia, dias de internação, dias de febre, incidência de infecções e taxa de remissão. CONCLUSÃO O emprego de fatores de crescimento, em pacientes com leucemia aguda recaída atendidos na clínica hematológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, não modificou a taxa de mortalidade, a freqüência de remissão e outros parâmetros clínicos de interesse. / BACKGROUND Neutropenia is a common feature in patients treated with chemotherapy and is associated with an increased incidence of infections. The duration and intensity of neutropenia are mainly determin ated by the intensity of the chemotherapy regimen. Availability of recombinant myeloid growth factors (G-CSF and GM-CSF) brought up a new approach to reduce the duration of neutropenia and presumably, the incidence of infections. There i no consensus on the value of use of growth factors as adjuvant therapy in patients with acute leukemias. There is a few clinicai trials with patients 1..vith relapsed acute leukemias, and despire showing a reduction in the duration of neutropenia, they do not show reduction in the death or remission rates. ÜBJECTIVES Principal: to evaluate the effect of growth factors in the mortaliry rate of patients treatt!d with high-dose chemotherapy for relapsed acute leukemia. Secondary: to evaluate the effect of use of hematopoietic growth factors on the costs of antibiotic use, days of neutropenia, fever, lenght of hospitali:ation, and remission rares. CONCLUSION The use of hematopoietic growth factors in patients with relapsed acute leukenúa treated in the hematological clliúcs of the Hospital de Clfnicas de Porto Alegre did not modify the mortality rate, frequency of renússion and other clinicai parameters.

Introdução: A sepse grave é responsável por 20% das admissões em Unidades de Terapia Intensiva (CTI) sendo a maior causa de morte não cardíaca nas CTIs. Pacientes sépticos frequentemente requerem ventilação mecânica e a falha de desmame está associada ao aumento da mortalidade. Entretanto, não estão bem estabelecidas as diferenças entre sepse e não sepse quanto à ventilação mecânica, nem tampouco quanto à falha de extubação. Objetivo: Comparar a incidência de falha de extubação entre indivíduos admitidos em unidades de terapia intensiva com ou sem o diagnóstico de sepse. Design: Estudo clínico prospectivo observacional. Pacientes: Pacientes de três CTIs de Porto Alegre, Brasil foram arrolados no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2008. Os pacientes deveriam ter idade igual ou maior a 17 anos e terem permanecido em ventilação mecânica por tempo maior que 24hs. Gestantes, traqueostomizados e pacientes que falharam no teste de ventilação espontânea (SBT) ou que não fossem extubados após seis horas do SBT foram excluídos do estudo. Material e Métodos: Pacientes com sucesso no SBT foram extubados e acompanhados por 48hs. Os dados coletados incluem parâmetros ventilatórios, gasometria arterial, radiografia de tórax e índices preditivos de desmame (f/VT, MIP, MEP, PaO2/FiO2, f, e VT) durante a VM e no 1o e 30º minutos do SBT. Resultados: 474 pacientes foram arrolados ao total. A média de idade foi de 57.9 ± 19.1 e a maioria eram homens (52.32%). A falha de extubação (FE) ocorreu em 105 pacientes (22.2%). Pacientes com sepse tiveram maior taxa de falha de extubação (27% vs 18.7%; p = 0.009) e maior tempo de permanência na CTI (16.0 ± 16.7 vs. 12.0 ± 25.0 dias; p = 0.02). Conclusão: Indivíduos internados em CTI em Ventilação Mecânica devido à sepse apresentam maior risco de falha de extubação e maior tempo de permanência na CTI que pacientes não sépticos. Estes achados justificam a realização de estudos visando a identificação de fatores associados a falha de extubação na sepse. / Introduction: Severe sepsis accounts for 20% of all admissions to intensive care unit (ICU) and is the leading cause of death in non-cardiac ICU. Septic patients often require mechanical ventilation and failure of weaning is associated with increased mortality. Nevertheless, it is not well established if there are differences between sepsis or no sepsis reasons for mechanical ventilation (MV) nor chances of extubation. Objective: To compare the influence of the diagnosis of sepsis on the incidence of extubation failure in patients admitted to intensive care units with or without the diagnosis of sepsis. Design: prospective observational clinical study. Patients: Patients were consecutively enrolled at three ICU from Porto Alegre, Brazil from January, 2004 till December, 2008 if they were 17 years or older, on mechanical ventilation for a period greater than 24 hours and. Pregnant, tracheostomized and patients who failed spontaneous breathing trial (SBT) or who were not extubated after six hours of SBT were excluded from the study. Methods and measurements: Patients with successful SBT were followed for 48 hours. Data collection included ventilation parameters, arterial blood gas examination, thorax radiograph and the weaning indexes (f/VT, MIP, MEP, PaO2/FiO2, f, and VT) during MV in the 1st and 30th minutes of SBT. Results: A total of 474 patients were enrolled. The mean age was 57.9 ± 19.15 and most was men (52.32%). Overall, Extubation Failure (EF) occurred in 105 (22.2%). Patients with sepsis had a higher rate of extubation failure (27% vs 18.7%, p = 0.009) and stayed longer at the ICU (16.0 ± 16.7 vs. 12.0 ± 25.0 days, p = 0.02). Conclusion: Individuals at ICU on Mechanical Ventilation due to sepsis are at higher risk of failure of extubation than no septic individuals. These findings justify conducting studies aimed at identifying factors associated with extubation failure in sepsis.

A ciclosporina (CsA) é um agente imunossupressor freqüentemente utilizado na clínica para a prevenção da rejeição ao transplante e no tratamento de doenças auto-imunes. Apesar da ação no sistema imune, o tratamento com CsA apresenta efeitos adversos graves. Múltiplos fatores de confusão na prática clínica, incluindo fatores de risco prévios, diferenças genéticas e de resposta imune dos receptores do órgão dificultam a determinação dos efeitos adversos especificamente relacionados ao tratamento com CsA. A busca por protocolos de imunossupressão eficazes, que não afetem a qualidade de vida dos pacientes conduz a investigação do envolvimento da CsA em doenças vasculares. A doença vascular é uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre pacientes transplantados e o tratamento com CsA parece estar envolvido neste evento. O objetivo desta tese foi investigar parâmetros bioquímicos sistêmicos envolvidos em distúrbios vasculares induzidos pelo tratamento crônico com CsA em ratos não-transplantados. Primeiramente, demonstramos que o nosso protocolo de administração de CsA foi capaz de induzir imunossupressão, com diminuição dos níveis séricos de citocinas que medeiam a resposta imunológica (IL-1α, IL-1β e IL-2), sem causar nefro e hepatotoxicidade. Além disso, verificamos um perfil bioquímico coerente com intolerância à glicose, incluindo a diminuição dos níveis séricos de insulina em jejum e alteração do teste de tolerância à glicose, sugerindo o desenvolvimento de um perfil de diabetes em ratos tratados com CsA 15 mg/kg. O tratamento com CsA também aumentou os níveis de homocisteína total (tHcy), um fator de risco para doenças cardiovasculares. Os níveis de fibrinogênio no plasma, o número de plaquetas, os níveis séricos de triglicérides, colesterol e VLDL também aumentaram com o tratamento de CsA 15 mg/kg. Além disso, demonstramos que a atividade ecto-nucleotidásica sobre nucleotídeos de adenina em soro foi inibida pelo tratamento com CsA. Ratos tratados com CsA apresentaram uma diminuição na hidrólise de ATP, ADP e AMP em soro, além de aumento dos níveis plasmáticos de ADP e redução dos níveis de adenosina (ADO). Enquanto os níveis de tHcy correlacionaram-se negativamente com a inibição da hidrólise de nucleotídeos e os níveis plasmáticos de ADO, esta correlação foi positiva para os níveis plasmáticos de ADP. Isto sugere que a inibição da atividade ectonucleotidásica pode estar relacionada ao aumento dos níveis séricos de tHcy. Além disso, a análise morfológica de ratos tratados com CsA 15 mg/kg apresentou lesão celular e resposta inflamatória envolvendo o endotélio e a camada íntima da artéria aorta. Em conclusão, as evidências obtidas nesta tese podem ser relevantes para futuros estudos que visam investigar os mecanismos de ação da CsA sobre os distúrbios vasculares que acompanham seu uso. Além disso, contribuímos para a elucidação de um método de quantificação das purinas derivadas da adenina e guanina em plasma e líquor por HPLC. Esta metodologia tem sido amplamente utilizada em amostras de humanos, ratos e camundongos, contribuindo para o esclarecimento dos mecanismos de ação das purinas. / Cyclosporine (CsA) is an immunosuppressive agent frequently used in the clinic for prevention of allograft rejection and for the treatment of autoimmune diseases. Despite its desired action on the immune system, CsA treatment may present serious adverse effects. It is difficult to distinguish, in the clinical setting, a direct effect of CsA treatment from other confounding variables, such as allograft rejection and effects due to other drug therapies. The search for effective immunosuppression protocols which does not affect the quality of life of patients is driving research to investigate the CsA involvement in vascular diseases. Vascular disease is a major cause of morbidity and mortality among transplanted recipients and CsA treatment has been consistently implicated in this event. Here, we investigate systemic biochemical parameters involved in vascular disturbances induced by chronic CsA treatment in non-transplanted rats. Firstly, we demonstrate that our CsA immunosuppressive protocol was able to induce immunosuppression by decreasing the serum levels of cytokines that mediate immunological responses (IL-1α, IL-1β and IL-2) without causing nephro and hepatotoxicity. Moreover, we demonstrate biochemical profile coherent with glucose intolerance, including decreased fasting serum insulin levels and altered glucose tolerance test, suggesting the development of a framework straight to diabetes on CsA 15 mg/kg treated group. CsA treatment also increased serum total homocysteine (tHcy) concentration, an important and independent risk factor for cardiovascular diseases. Plasma fibrinogen levels, platelet number, serum triglycerides, cholesterol and VLDL were also increased by CsA 15 mg/kg treatment. Also, we showed that ectonucleotidase activities on adenine nucleotides in serum were inhibited by CsA treatment. CsA treated rats showed a decrease in serum ATP, ADP and AMP hydrolyzes, and increased ADP and decreased ADO plasma levels. THcy levels correlated negatively with the inhibition of nucleotides hydrolyzes and ADO plasma levels, and positively with ADP plasma levels. These correlations suggest that the inhibition of serum ecto-nucleotidase activities could be related to the increase of serum tHcy levels. In addition, morphological evaluation of CsA 15 mg/kg treated rats exhibited cell injury and inflammatory response involving the endothelium and the intimal layer of aorta artery. In conclusion, the evidences obtained in this thesis may be relevant for future studies that aim to investigate the mechanisms of action of CsA on vascular disturbances that accompany patients under immunosuppressive therapy with CsA. In addition, we contribute to the elucidation of a method for quantification of adenine- and guanine-based purines in plasma and cerebrospinal fluid by HLPC. This methodology has been widely used in human, mice and rats samples, contributing to the elucidation of the mechanisms of action of purines.

O estudo descreve os resultados de duas avaliações com intervalo de dez anos em 39 indivíduos assintomáticos, fumantes e não fumantes, através de testes funcionais respiratórios oriundos de espirometria e curvas fluxo-volume inalando ar ambiente e a mistura He02 (Hélio 80% + Oxigênio 20%) com o objetivo de acompanhar a progressão funcional em uma década dos efeitos fumo e avançar da idade em indivíduos com alterações incipientes nas vias aéreas periféricas. Na primeira avaliação, em 1981, o Volume de Isofluxo (VisoV) e o VEF3/CVF foram os testes que separaram fumantes de não fumantes (p<0,01). A reavaliação em dez anos evidenciou declínio funcional no grupo como um todo, demonstrada por vários testes, sendo mais pronunciada no VisoV que se encontra novamente mais alterado em fumantes, embora a sua variação no tempo tenha sido maior em não fumantes (p<0,01). Separando o grupo de acordo com o sexo observa-se uma diferença importante no grupo das mulheres fumantes; estas, apesar de iniciarem o comprometimento funcional mais tardiamente do que os homens, sofrem perda funcional mais aguda nesta faixa etária. Concluímos que o Volume de Isofluxo piorou com a idade no grupo em geral, mas fumantes com disfunção mínima inicial, expressa por este teste, parecem demonstrar um envelhecimento precoce das pequenas vias aéreas, comparativamente a não fumantes, pois estes atingiram dez anos depois valores para o teste que fumantes apresentavam na década anterior. / We describe the results of a longitudinal study, determining the recombinant effects of aging and smoking, and the progression of airway dysfunction on individuais with incipient flow limitation on peripheral airways as assessed by density-dependence tests. A group of 39 symptomfree middle-aged smokers and nonsmolcers with normal baseline spircmetry, was evaluated twice, with an interval of ten years, using non invasive methods of assessing small airways. Air and He02 (Helium 80% + Oxygen 20%) maximal flowvolume curves, as well as spirometry, were obtained from the same individuais in 1981 and 1991. On the first occasion, significant tests separating smokers from nonsmokers were the Volume of Isoflow (VisoV) and the FEVj/FVC (p<0.01). On restudy in 1991, both smokers and nonsmokers showed a considerable lost on puhnonary function evidenced through different tests but more expressed by the VisoV. Though smokers still had higher VisoV than never smokers, the increase in ten years was greater in the latter group (p<0.01). Approaching the results according to gender suggest women, though starting later in life, to be more affected by smoking than men in the same age. We conclude that Volume of Isoflow worsened with age in the general group, but smokers with minimal dysfunction appear to show premature aging of small airways as expressed by VisoV.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2012. / Submitted by Elna Araújo (elna@bce.unb.br) on 2013-03-05T00:42:14Z No. of bitstreams: 1 2012_CarlosAlbertoCarneiroRangeldeCastro.pdf: 52928829 bytes, checksum: acbd54bbf5915fffbf45d0497af9216d (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2013-03-05T14:04:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_CarlosAlbertoCarneiroRangeldeCastro.pdf: 52928829 bytes, checksum: acbd54bbf5915fffbf45d0497af9216d (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-05T14:04:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_CarlosAlbertoCarneiroRangeldeCastro.pdf: 52928829 bytes, checksum: acbd54bbf5915fffbf45d0497af9216d (MD5) / Introdução: Os taxanos são quimioterápicos inibidores da tubulina e amplamente utilizados no tratamento de tumores malignos. Apesar de seu uso disseminado, pouco se conhece sobre sua farmacodinâmica e sobre as possíveis alterações crônicas que possam causar. A pneumonia induzida pelo docetaxel é entidade conhecida e pouco estudada, com incidência estimada em 10% nos pacientes em uso de docetaxel, sendo fatal em até 40% dos casos. O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações pulmonares induzidas pelo uso do docetaxel. Material e Métodos: Utilizamos 42 ratos Wistar, com peso entre 280 e 310g, divididos em 3 grupos de estudo e um grupo controle (GC), sendo realizada aplicação intra-peritoneal única de docetaxel em doses de 70 mg/m2 (G70 - 10 animais), 140 mg/m2 (G140 - 10 animais) e 210 mg/m2 (G210 - 12 animais). Quatro semanas após a aplicação do docetaxel, as propriedades mecânicas do sistema respiratório (elastância estática, dinâmica e resistência) foram medidas e foi realizada análise histológica por morfometria com microscopia óptica dos pulmões dos animais. Foram analisadas as alterações no colágeno, fibras elásticas, infiltração celular e índices morfométricos no parênquima pulmonar e artérias pulmonares. Resultados: Foram estudados 40 animais. Observamos alterações histológicas em 90% dos animais do G70 e em 100% dos animais dos G140 e G210, caracterizadas por aumento na quantidade de fibras colágenas, infiltração mononuclear nos septos alveolares e edema nos espaços alveolares. As lesões foram significativas (p <0.05) e proporcionais à dose de docetaxel administrada. Ainda, foram observadas alterações na mecânica do sistema respiratório compatíveis com provável lesão da musculatura inter-costal. Conclusões: O docetaxel produziu pneumonia intersticial e aumento do colágeno nos septos alveolares de ratos Wistar, após aplicação única por via i.p. Este é o primeiro estudo experimental que foi capaz de demonstrar a lesão pulmonar por docetaxel e estabelecer uma relação de proporcionalidade entre grau lesão pulmonar e a dose de docetaxel utilizada. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: Taxanes are tubulin-inhibitor-chemotherapy agents, widely prescribed in clinical practice and used for the treatment of malignant tumors. Despite broadly used, little is known about their long-term side effects and pharmakodynamics. Taxotere-induced pneumonitis is a new well-recognized entity, with estimated incidence in taxotere-chemotherapy users of 10%, being fatal in almost 40% of cases. Our goal was to evaluate, in a controlled model, lung tissue alterations due to docetaxel exposure. Materials and Methods: Fourtytwo Wistar rats were divided in four groups, according to the docetaxel administered dose: 1) GC (10 rats) - control, 2) G70 (10 rats) - 70 mg/m2, 3) G140 - (12 rats) - 140 mg/m2 and 4) G210 - (10 rats) - 210 mg/m2. Docetaxel was given as a single i.p. shot. After 28 days, the mechanical properties of the respiratory system (dynamic and static elastance, and resistance) were obtained, and morphometric and histological analysis were performed using optic microscopy and the point-counting technique. Results: A total of 40 animals were studied. Lung tissue alterations were observed in 90% of G7- and in 100% of G140 and G210. Main histological findings were collagen fiber deposition in the alveolar septa, alveolar edema and mononuclear cell intersticial (septal) infiltration. All changes had significance (p <0.05). A proportionality between docetaxel dose administration and the amount of lung tissue damage could be established. Also, alterations in animal’s chest wall properties were noted. Conclusions: Docetaxel was capable to produce interstitial pneumonitis and alveolar septal collagen deposition in Wistar rats after a single i.p. dose. The amount of lung-tissue injury was proportional to the docetaxel administered dose. This is the first experimental study to establish those findings.

Resumo não disponível

Introdução: A sepse grave é responsável por 20% das admissões em Unidades de Terapia Intensiva (CTI) sendo a maior causa de morte não cardíaca nas CTIs. Pacientes sépticos frequentemente requerem ventilação mecânica e a falha de desmame está associada ao aumento da mortalidade. Entretanto, não estão bem estabelecidas as diferenças entre sepse e não sepse quanto à ventilação mecânica, nem tampouco quanto à falha de extubação. Objetivo: Comparar a incidência de falha de extubação entre indivíduos admitidos em unidades de terapia intensiva com ou sem o diagnóstico de sepse. Design: Estudo clínico prospectivo observacional. Pacientes: Pacientes de três CTIs de Porto Alegre, Brasil foram arrolados no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2008. Os pacientes deveriam ter idade igual ou maior a 17 anos e terem permanecido em ventilação mecânica por tempo maior que 24hs. Gestantes, traqueostomizados e pacientes que falharam no teste de ventilação espontânea (SBT) ou que não fossem extubados após seis horas do SBT foram excluídos do estudo. Material e Métodos: Pacientes com sucesso no SBT foram extubados e acompanhados por 48hs. Os dados coletados incluem parâmetros ventilatórios, gasometria arterial, radiografia de tórax e índices preditivos de desmame (f/VT, MIP, MEP, PaO2/FiO2, f, e VT) durante a VM e no 1o e 30º minutos do SBT. Resultados: 474 pacientes foram arrolados ao total. A média de idade foi de 57.9 ± 19.1 e a maioria eram homens (52.32%). A falha de extubação (FE) ocorreu em 105 pacientes (22.2%). Pacientes com sepse tiveram maior taxa de falha de extubação (27% vs 18.7%; p = 0.009) e maior tempo de permanência na CTI (16.0 ± 16.7 vs. 12.0 ± 25.0 dias; p = 0.02). Conclusão: Indivíduos internados em CTI em Ventilação Mecânica devido à sepse apresentam maior risco de falha de extubação e maior tempo de permanência na CTI que pacientes não sépticos. Estes achados justificam a realização de estudos visando a identificação de fatores associados a falha de extubação na sepse. / Introduction: Severe sepsis accounts for 20% of all admissions to intensive care unit (ICU) and is the leading cause of death in non-cardiac ICU. Septic patients often require mechanical ventilation and failure of weaning is associated with increased mortality. Nevertheless, it is not well established if there are differences between sepsis or no sepsis reasons for mechanical ventilation (MV) nor chances of extubation. Objective: To compare the influence of the diagnosis of sepsis on the incidence of extubation failure in patients admitted to intensive care units with or without the diagnosis of sepsis. Design: prospective observational clinical study. Patients: Patients were consecutively enrolled at three ICU from Porto Alegre, Brazil from January, 2004 till December, 2008 if they were 17 years or older, on mechanical ventilation for a period greater than 24 hours and. Pregnant, tracheostomized and patients who failed spontaneous breathing trial (SBT) or who were not extubated after six hours of SBT were excluded from the study. Methods and measurements: Patients with successful SBT were followed for 48 hours. Data collection included ventilation parameters, arterial blood gas examination, thorax radiograph and the weaning indexes (f/VT, MIP, MEP, PaO2/FiO2, f, and VT) during MV in the 1st and 30th minutes of SBT. Results: A total of 474 patients were enrolled. The mean age was 57.9 ± 19.15 and most was men (52.32%). Overall, Extubation Failure (EF) occurred in 105 (22.2%). Patients with sepsis had a higher rate of extubation failure (27% vs 18.7%, p = 0.009) and stayed longer at the ICU (16.0 ± 16.7 vs. 12.0 ± 25.0 days, p = 0.02). Conclusion: Individuals at ICU on Mechanical Ventilation due to sepsis are at higher risk of failure of extubation than no septic individuals. These findings justify conducting studies aimed at identifying factors associated with extubation failure in sepsis.

O trabalho a seguir reflete o interesse (e a grande preocupação) do autor com aquela que é a principal causa de morbi-mortalidade prevenível no Rio Grande do Sul e no mundo: o tabagismo. Ao longo do período de doutorado sanduíche em Pneumologia da UFRGS e de Epidemiologia em Câncer da Johns Hopkins University (JHU), sob a orientação dos professores Dr. João Carlos Prolla e Dra. Kathy Helzlsouer (JHU), foram ou serão publicados os artigos aqui apresentados em conjunto, em forma de tese, dado a estreita relação que guardam entre si. Em essência, o tabagismo é apresentado como o nosso problema de saúde pública número 1, responsável por cerca de 10% do total de óbitos no RS (parte I). A seguir, explorando a controvérsia quanto ao papel do tabagismo em outro importantíssimo problema de saúde pública, o câncer de mama, são discutidos os aspectos etiológicos dessa neoplasia, particularmente, quanto à exposição ativa ou passiva ao fumo (parte II). Nessa linha, um estudo original de epidemiologia molecular sobre enzimas que metabolizam agentes carcinogênicos sugere uma suscetibilidade aumentada das mulheres fumantes na pós-menopausa com genótipo acetilador lento ao câncer de mama (parte III). A nível de saúde pública, a informação e educação sobre o controle do tabagismo são essenciais. Especificamente, o treinamento de estudantes de medicina, médicos e outros profissionais de saúde é discutido. O conhecimento, crenças e atitudes dos estudantes de medicina da UFRGS sobre tabagismo foram avaliados. Os dados obtidos poderão ser úteis na implementação de um componente formal no currículo médico quanto ao controle do tabagismo (parte IV). Conceitos comportamentais fundamentais e modelos de intervenção mínima referentes ao tratamento da dependência à nicotina são descritos na parte V que é dirigida aos profissionais de saúde. Em continuidade, aspectos básicos do controle e, particularmente, da prevenção do câncer são descritos em linguagem leiga voltada para a comunidade em geral. O tabagismo é enfocado prioritariamente; passos essenciais da cessação do fumo são abordados em detalhe (parte VI). Finalmente, possíveis direções e estratégias futuras a serem desenvolvidas a um nível local são comentadas (parte VII).

O estudo descreve os resultados de duas avaliações com intervalo de dez anos em 39 indivíduos assintomáticos, fumantes e não fumantes, através de testes funcionais respiratórios oriundos de espirometria e curvas fluxo-volume inalando ar ambiente e a mistura He02 (Hélio 80% + Oxigênio 20%) com o objetivo de acompanhar a progressão funcional em uma década dos efeitos fumo e avançar da idade em indivíduos com alterações incipientes nas vias aéreas periféricas. Na primeira avaliação, em 1981, o Volume de Isofluxo (VisoV) e o VEF3/CVF foram os testes que separaram fumantes de não fumantes (p<0,01). A reavaliação em dez anos evidenciou declínio funcional no grupo como um todo, demonstrada por vários testes, sendo mais pronunciada no VisoV que se encontra novamente mais alterado em fumantes, embora a sua variação no tempo tenha sido maior em não fumantes (p<0,01). Separando o grupo de acordo com o sexo observa-se uma diferença importante no grupo das mulheres fumantes; estas, apesar de iniciarem o comprometimento funcional mais tardiamente do que os homens, sofrem perda funcional mais aguda nesta faixa etária. Concluímos que o Volume de Isofluxo piorou com a idade no grupo em geral, mas fumantes com disfunção mínima inicial, expressa por este teste, parecem demonstrar um envelhecimento precoce das pequenas vias aéreas, comparativamente a não fumantes, pois estes atingiram dez anos depois valores para o teste que fumantes apresentavam na década anterior. / We describe the results of a longitudinal study, determining the recombinant effects of aging and smoking, and the progression of airway dysfunction on individuais with incipient flow limitation on peripheral airways as assessed by density-dependence tests. A group of 39 symptomfree middle-aged smokers and nonsmolcers with normal baseline spircmetry, was evaluated twice, with an interval of ten years, using non invasive methods of assessing small airways. Air and He02 (Helium 80% + Oxygen 20%) maximal flowvolume curves, as well as spirometry, were obtained from the same individuais in 1981 and 1991. On the first occasion, significant tests separating smokers from nonsmokers were the Volume of Isoflow (VisoV) and the FEVj/FVC (p<0.01). On restudy in 1991, both smokers and nonsmokers showed a considerable lost on puhnonary function evidenced through different tests but more expressed by the VisoV. Though smokers still had higher VisoV than never smokers, the increase in ten years was greater in the latter group (p<0.01). Approaching the results according to gender suggest women, though starting later in life, to be more affected by smoking than men in the same age. We conclude that Volume of Isoflow worsened with age in the general group, but smokers with minimal dysfunction appear to show premature aging of small airways as expressed by VisoV.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-06-21T20:00:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Aiany Cibelle Simões Alves.pdf: 3172261 bytes, checksum: dc76039f3a1b706df1a8bc91b57f56af (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-21T20:00:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Aiany Cibelle Simões Alves.pdf: 3172261 bytes, checksum: dc76039f3a1b706df1a8bc91b57f56af (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / CAPES / Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são uma classe de antidepressivos como a fluoxetina, citalopram, sertralina entre outros, que são prescritos para mulheres grávidas e lactantes para o tratamento de depressão, expondo fetos e crianças a droga durante períodos críticos de desenvolvimento. Estudos recentes demonstraram que a exposição ao tratamento com fluoxetina induz a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (EROs) e altera as defesas antioxidantes em vários tecidos, principalmente no fígado. Quando a fluoxetina é administrada por via intraperitoneal, o fármaco atinge rapidamente concentrações elevadas no fígado, que pode ter múltiplos efeitos potencialmente tóxicos no metabolismo energético mitocondrial hepático. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento farmacológico com fluoxetina durante a lactação na bioenergética mitocondrial e estresse oxidativo no fígado de ratos adultos. Para realizar este estudo, filhotes de ratos do 1º ao 21º dia pós-natal foram tratados com fluoxetina (grupo Fx) ou veículo (grupo controle, Ct). Foi avaliado o consumo de oxigênio mitocondrial, o controle respiratório, a produção mitocondrial de espécies reativas, integridade de membrana mitocondrial, biomarcadores de estresse oxidativo (malondealdeido-MDA, carbonilas e níveis de grupamentos sulfidrilas-SH), atividade de enzimas antioxidantes (atividade da superóxido dismutase-SOD, catalase-CAT e glutationa S-transferase-GST) e níveis de glutationa reduzida (GSH) no fígado de ratos machos aos 60 dias de idade. Nossos resultados mostraram, que o tratamento com Fx durante o período crítico do desenvolvimento resultou em peso corporal reduzido, melhora da capacidade respiratória mitocondrial, menor inchamento mitocondrial, diminuição de biomarcadores de estresse oxidativo (305% MDA, *p<0,05), aumento nos níveis de grupamentos sulfidrilas-SH (14% nos níveis de SH, *p<0,05) e aumento de defesas antioxidantes enzimáticas (115% SOD, *p<0,05; 94% CAT, **p<0,01 e 13% GST, *p<0,05), no fígado de ratos adultos. Nossos resultados sugerem que o tratamento farmacológico com fluoxetina durante um período crítico do desenvolvimento pode melhorar a capacidade respiratória mitocondrial e o metabolismo oxidativo do fígado de ratos na vida adulta. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are a class of antidepressants such as fluoxetine, citalopram, sertraline among others, which are often prescribed for treated and lactating women for the treatment of depression. Recent studies have shown that treatment with fluoxetine induces excessive production of reactive oxygen species (ROS) and changes as antioxidant defenses in various tissues, especially in the liver. When a fluoxetine is administered intraperitoneally, the drug rapidly elevates concentrations in the liver, which may have multiple potentially toxic effects not hepatic mitochondrial energy metabolism. The aim this study was to evaluate the effects of the pharmacological treatment with fluoxetine during lactation on the mitochondrial bioenergetics and oxidative stress in liver of adult rats. To perform this study, pups of rats from the 1st day to the 21st postnatal day treated with fluoxetine (Fx group) or vehicle (control group, Ct). We evaluated the mitochondrial oxygen consumption, a respiratory control ratio, a mitochondrial production of reactive species, mitochondrial membrane integrity, oxidative stress biomarkers (Malondialdehyde-MDA, carbonyls and SH-sulfhydryl group levels) and activity of antioxidant enzymes (superoxide dismutase-SOD, catalase-CAT and glutathione Stransferase-GST activity) and reduced glutathione levels (GSH) no liver of rats at 60 days of age. Our results showed that Fx treatment during the critical period of development resulted in reduced body weight, improved mitochondrial respiratory capacity, integrated and resistant mitochondrial membrane, decreased biomarkers of oxidative stress (305% MDA, *p<0,05), increased levels of sulfhydryl-SH groups (14% in SH levels, *p<0,05) and increased enzymatic antioxidant (115% SOD, *p<0,05; 94% CAT, **p<0,01 e 13% GST, ;*p<0,05) in the liver of adult rats. Our results suggest that pharmacological treatment with fluoxetine during critical periods of development may improve mitochondrial respiratory capacity and result in persistent changes in liver energy metabolism during later life.