La cellule de Purkinje constitue la seule sortie du cortex cérébelleux. En étudiant les caractéristiques de sa décharge spontanée sur l’animal éveillé, nous pouvons avoir un aperçu de l’intégration par le cortex cérébelleux de ses deux entrées excitatrices, les fibres moussues et les fibres grimpantes. Les souris transgéniques constituent une opportunité réelle de mieux comprendre le fonctionnement et les dysfonctionnements du cortex cérébelleux. Dans ce travail, nous décrivons la décharge spontanée des cellules de Purkinje chez l’animal normal et dans différents modèles de souris ataxiques. Nous avons ainsi mis en évidence différents patterns d’activité correspondant à différents degrés d’ataxie. Ainsi, sur les souris consommant chroniquement de l’éthanol et sur les souris SCA1, qui présentent un très léger trouble de la coordination motrice, nous avons trouvé une fréquence de décharge diminuée des spikes simples et des spikes complexes, sans augmentation de la rythmicité ni émergence d’oscillation du potentiel de champ de local. Les souris déficientes en calbindine, en calrétinine, en parvalbumine, en Ube 3A maternelle, ou ayant subi in utero un syndrome d’alcoolisme fœtal présentent un trouble de la coordination plus net, mais nécessitant toujours des tests adaptés pour être mis en évidence. Ces souris présentent une oscillation rapide soutenue par la décharge rythmique et synchrone des cellules de Purkinje. Cette oscillation est synchronisée dans l’axe des fibres parallèles, et est inhibée par les inhibiteurs des gap junctions, des récepteurs GABAA et NMDA. Par contre, les souris BK-/- dont l’ataxie est évidente même en conditions standards, présentent une oscillation lente synchronisée dans les axes sagittal et frontal, en phase avec les bursts des cellules de Purkinje et avec la décharge des cellules de Golgi. L’existence de ces différents patterns qui regroupent des conditions physiopathologiques qui n’ont pas d’autre point commun qu’un même niveau de déficit de la coordination motrice suggère que les troubles cérébelleux puissent être classifiés en un nombre limité de catégories permettant ainsi une approche thérapeutique plus ciblée. / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie de Huntington est une pathologie héréditaire qui se caractérise par une dégénérescence sélective des neurones striataux de la voie indirecte des ganglions de la base. Chez les patients ainsi que chez les souris modèles de la pathologie, en plus des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques, des troubles du sommeil peuvent aussi apparaitre dès la phase pré-symptomatique. L’étude électrophysiologique in vivo des souris transgéniques R6/1a, en outre, révélé en début de phase symptomatique l’apparition du rythme pathologique β observé principalement durant le sommeil. Ces travaux de thèses ont donc eut pour but d’étudier le lien entre les modifications d’activités de réseaux cérébraux, les troubles du sommeil et l’émergence du rythme β ainsi que l’implication de ces anomalies dans les perturbations comportementales observées chez les souris R6/1. Notre étude de l’imagerie c-Fos a montré une hyperactivation de la voie frontostriatale chez ces souris, et ceci uniquement au stade pré-symptomatique sans aucune modification d’activation de la voie indirecte. Notre étude pharmacogénétique a démontré que la modification d’activité de ces neurones de projection striataux pouvait modifier l’alternance veille/sommeil mais ne pouvaient générer le rythme β. Enfin, notre étude pharmacologique a établit le lien entre le dysfonctionnement du système orexinergique et l’émergence du rythme β chez les souris R6/1. Ces travaux ont permis de mieux décrire des modifications d’activités de réseaux associées aux différents stades de la pathologie, en particulier au stade présymptomatique, et leurs contributions aux troubles du sommeil et l’émergence du rythme β. / Huntington’s disease (HD) is an inherited pathology that causes selective degeneration ofindirect striatal pathway neurons of the basal ganglia. In addition to the classic motor,cognitive and psychiatric symptoms, patients and mouse models of HD develop sleepdisorders, which can appear at as early as pre-symptomatic stage. Furthermore, in vivoelectrophysiological study of R6/1 transgenic mice revealed a unique and pathological βrhythm that appear at early symptomatic stage and which is mainly observed during sleep.The aim of this thesis work was to examine the link between changes in cerebral networkactivities, sleep disturbances and β rhythm, and to determine the contribution of theseabnormalities to the behavioral disturbances observed in R6/1 mice. Our neuroimaging study of the marker of neuronal activity c-Fos showed a hyperactivation of frontostriatal pathway at pre-symptomatic stage without any activity changes of the vulnerable indirect pathway neurons. Our pharmacogenetic study demonstrated that changes of striatal projection neuronal activity can modify sleep/wake behaviors, without inducing the pathological β rhythm. Finally, our pharmacological study established a link between orexinergic system dysfunction and β rhythm emergence in R6/1 mice. Our data, therefore, described further the natures of altered neural circuit activity associated with different disease stages, in particular pre-motor symptomatic period, and the importance of these alterations for sleep disturbances as well as β rhythm appearance in transgenic HD mice.

Les champs récepteurs corticaux se réorganisent en réponse aux changements de l'environnement. Par exemple, suite à une lésion périphérique, les modalités sensorielles préservées gagnent de l'espace cortical au détriment de celles lésées. L'étude du cortex somatosensoriel en tonneau des rongeurs a fourni des données importantes pour la compréhension des mécanismes synaptiques à l'origine de cette réorganisation corticale. En condition normale, les neurones de chaque colonne corticale répondent préférentiellement à la stimulation d'une seule vibrisse principale ("Principal Whisker, PW"). Au contraire, suite à l'amputation de l'ensemble des vibrisses sauf une ("Single Whisker Experience, SWE"), les neurones des colonnes associées aux vibrisses amputées répondent à la stimulation de la vibrisse conservée, à l'origine du renforcement et de l'expansion des représentations corticales des vibrisses conservées. Bien que des preuves indirectes aient révélées un rôle de la potentialisation à long terme ("Long-Term Potentiation, LTP") de synapses préexistantes dans la modification des cartes corticales, probablement via une augmentation du nombre des récepteurs AMPA (AMPARs) aux synapses, un lien direct entre la LTP, la réorganisation des cartes corticales, et l'adaptation des comportements sensori-moteurs suite à une altération des entrées sensorielles n'a pas encore été démontré. L'objectif de cette thèse a donc été de mettre en évidence cette relation de façon expérimentale et en condition physiologique. Pour cela, nous avons mis au point une stratégie in vivo combinant des enregistrements électrophysiologiques, de l'imagerie biphotonique et l'analyse du comportement d'exploration chez la souris contrôle ("Full Whisker Experience, FWE) et amputée de certaines vibrisses (SWE). Nous avons d'abord confirmé que la stimulation rythmique de la PW ("Rhytmic Whisker Swtimulation, RWS") renforce les synapses excitatrices (RWS-LTP) in vivo des souris anesthésiées FWE. Au contraire des souris FWE, les neurones pyramidaux des souris SWE présentent une augmentation de l'excitabilité neuronale et une absence de RWS-LTP, indiquant ainsi que les synapses corticales associées à la vibrisse intacte ont été potentialisées en réponse au protocole SWE. Pour mieux comprendre l'implication de la RWS-LTP dans la réorganisation des cartes corticales et l'adaptation des comportements sensori-moteurs, nous avons développé une nouvelle approche pour manipuler la LTP in vivo grâce à l'immobilisation des AMPARs par des anticorps extracellulaires ("cross-linking"). En effet, notre équipe a montré précédemment que le cross-linking des AMPARs empêche la LTP in vitro. Par ailleurs, une accumulation des AMPARs au niveau post-synaptique a été démontrée in vivo par imagerie biphotonique au cours d'une stimulation RWS, suggérant un rôle de la mobilité de ces récepteurs dans cette RWS-LTP. Au cours de cette thèse, nous avons démontré que le cross-linking des AMPARs in vivo bloque également l'expression de la RWS-LTP, mais sans affecter la transmission synaptique basale, ni l'induction de la RWS-LTP, indiquant ainsi que la mobilité des AMPARs est également fondamental pour l'expression de la LTP in vivo. De façon importante, le cross-linking des AMPARs de façon chronique, au cours du SWE, permet non seulement de rétablir la RWS-LTP et l'excitabilité neuronale, et donc de bloquer la réorganisation corticale, mais aussi de modifier les capacités de récupération sensori-motrices des souris amputées. Dans l'ensemble, nos données démontrent pour la première fois un rôle critique et direct de la RWS-LTP dans le réarrangement des circuits en réponse à l'amputation de certaines vibrisses. La réorganisation des cartes corticales serait ainsi assurée par le renforcement de la transmission synaptique, et constituerait alors un mécanisme compensatoire pour optimiser le comportement sensorimoteur de l'animal lors de l'altération des entrées sensorielles. / Neuronal receptive fields in the cerebral cortex change in response to peripheral injury, with active modalities gaining cortical space at the expense of less active ones. Experiments on the mouse whisker-to-barrel cortex system provided important evidences about the synaptic mechanisms driving this cortical remapping. Under normal conditions, neurons in each barrel-column have receptive fields that are strongly tuned towards one principal whisker (PW). However, trimming all the whiskers except one (single-whisker experience, SWE) causes layer (L) 2/3 pyramidal neurons located in the deprived and spared-related columns to increase their response towards the spared input. This results in a strengthening and expansion of the spared whisker representation within the barrel sensory map. Indirect evidences suggest that these cortical alterations might depend on the activity-dependent potentiation of pre-existing excitatory synapses (LTP), likely through increased levels of postsynaptic AMPA receptors (AMPARs). However, a clear link between LTP, cortical remapping, and the adaptation of sensorimotor skills following altered sensory experience has not yet convincingly been demonstrated. Here, we combined in vivo whole-cell recordings, 2-Photon calcium imaging and a whisker-dependent behavior protocol to directly demonstrate this relationship. It has been described that rhythmic whisker stimulation potentiates cortical synapses (RWS-LTP) in vivo. An accumulation of postsynaptic AMPARs during similar sensory stimulation was also reported by imaging evidences. Our data demonstrates that this potentiation is occluded by SWE, suggesting that cortical synapses are already potentiated by this trimming protocol. This is translated into an increased neuronal excitability in the spared column and sensorimotor recovery by the spared whisker. To better understand the implication of LTP in cortical remapping, we developed a novel approach to manipulate LTP in vivo without affecting overall circuit properties. Our team showed previously that the blockage of AMPARs synaptic recruitment by extracellular antibody cross-linking prevents LTP in vitro. Here, we report that in vivo cross-linking of AMPARs blocks the expression but not the induction of RWS-LTP, suggesting that the synaptic recruitment of AMPARs is fundamental for in vivo LTP as well. Moreover, chronic AMPAR cross-linking during SWE reverts RWS-LTP occlusion and the increased neuronal excitability caused by whisker trimming. As consequence, the sensorimotor performance by the spared whisker is permanently impaired by the blockage of cortical remapping. Altogether, these evidences led us to define a critical role for synaptic LTP on circuit re-arrangement after whisker trimming. Our data shows that LTP-driven cortical remapping is a compensatory mechanism to optimize animal’s sensorimotor behavior upon altered sensory experience.

Plusieurs illusions tactiles suggèrent que la temporalité des stimulations cutanées dans une séquence modifie leur perception spatiale. S’ils sont assez proches dans l’espace, plus l’intervalle temporel entre deux stimuli est court, plus la distance perçue entre eux est courte. Lorsque les deux stimuli sont présentés simultanément, on observe une perception fusionnée, unique et centrée entre les positions réelles. Ainsi, le système de perception tactile semble utiliser le temps entre les stimuli pour estimer l’espace qui les sépare. Dans l’optique de comprendre comment cette règle perceptive est implémentée dans le système nerveux, nous avons étudié la représentation corticale des stimulations qui induisent ces illusions. Nous avons recherché les distorsions spatiales de la représentation somatotopique dans le cortex somesthésique primaire, à la suite de l’application séquentielle ou simultanée d’une paire de stimuli cutanés sur l’extrémité des phalanges distales de la patte antérieure chez le rat anesthésié. Avec des enregistrements électrophysiologiques et d’imagerie optique extrinsèque, nous avons mis en évidence un phénomène de fusion corticale des entrées sensorielles simultanées, avec un patron spatial d’activation unimodal, centré entre les représentations individuelles des doigts adjacents costimulés. Dans le cas de stimuli successifs, nous avons observé des modifications des réponses au deuxième stimulus dépendantes de l’intervalle inter stimuli. Cette intégration spatiotemporelle ne semble pas contribuer directement au raccourcissement des distances perçues, mais pourrait favoriser les erreurs de localisation constatées lors de la perception des illusions. / Several tactile spatiotemporal illusions suggest that the timing of successive cutaneous stimulations modify the perception of their spatial location. If they are close enough in time and space, shorter inter-stimuli time intervals (ISI) lead to shorted perceived distances. To the extreme of this time-space relation, when the stimuli are simultaneous, subjects report the merged perception of a unique and centered point of stimulation. Therefore, the tactile perceptual system seems to use the time separating two stimuli to compute their spatial distance. To understand the implementation of this perceptual rule, one can investigate the neural representation of the stimuli that elicit the illusory percept, looking for spatial distortions and their underlying mechanisms. Studies based on the measure of the hemodynamic responses have shown such distortions of the somatotopic representations in the primary somatosensory cortex, for simultaneous and delayed stimulations. In order to enhance our understanding of the elementary phenomenon that underpins those spatial modifications of the sensory inputs, we investigated the cortical representation of pairs of simultaneous and delayed cutaneous stimuli in the S1 of anesthetized rats. Using electrophysiological recordings and extrinsic optical imaging, we revealed the cortical merging of inputs from simultaneous digits stimulation. When the stimuli were delayed, we observed ISI-dependent modulations of the responses to the second stimulus. This spatiotemporal integration, that didn’t seem to contribute directly to a distance contraction effect, could however favor the mislocalization observed in illusory perception.

Les données accumulées au cours des deux dernières décennies ont montré que l’astrocyte joue un rôle clé dans la régulation de la transmission synaptique. Cela est dû à sa capacité à détecter, via des récepteurs, et réguler, via la libération de gliotransmetteurs, la transmission synaptique. Cependant, les astrocytes deviennent réactifs dans des conditions pathologiques comme la maladie d’Alzheimer et la régulation de l’activité neuronale par ces cellules est susceptible d’être altérée.L'objectif principal de cette thèse est d'étudier le rôle de l‘astrocyte en tant qu'intégrateur et modulateur de la transmission synaptique dans des conditions physiologique et pathologique.Premièrement, nous avons montré qu’un astrocyte est capable de détecter et d’augmenter la transmission synaptique de base au niveau d’une synapse chez des rats jeunes. On ignore si cette régulation est toujours présente chez les adultes et si elle est affectée par l'activité synaptique des synapses voisines présentes dans le même domaine astrocytaire. En utilisant l’imagerie STED et des enregistrements électrophysiologiques sur des tranches d’hippocampes de rats adultes, nous montrons ici que la voie de régulation décrite précédemment est également présente chez les adultes. En effet, les astrocytes détectent la transmission glutamatergique de base au niveau de synapses individuelles par le biais des mGluR5 et l’augmente en libérant des purines qui activent les récepteurs présynaptiques A2A. Plus important encore, nos données suggèrent fortement qu'un astrocyte est capable d'adapter sa régulation de la transmission glutamatergique en fonction du nombre de synapses activées dans son domaine. Lorsque le nombre d’afférences activées est faible, les astrocytes facilitent l'efficacité synaptique par un mécanisme dépendant des purines. Fait intéressant, ce processus n’est plus présent lorsqu’un plus grand nombre d’afférences est activé, ce qui suggère que les astrocytes sont capables d’intégrer différemment les informations entrantes et d’adapter leur réponse en termes de libération de purine.Deuxièmement, des études sur des modèles de la maladie d’Alzheimer ont rapporté que plusieurs fonctions astrocytaires, comme leur capacité à réguler la transmission synaptique, étaient perturbées. Cependant, la contribution de la réactivité astrocytaire dans cette pathologie reste méconnue et débattue du fait que les modifications rapportées dans ces études peuvent être bénéfiques et/ou néfastes pour les neurones. En effet, les astrocytes réactifs présentent une hétérogénéité morphologique, moléculaire et fonctionnelle qui peut expliquer leurs effets controversés dans cette pathologie. Pour comprendre comment la réactivité astrocytaire contribue à la maladie d'Alzheimer et trouver des voies thérapeutiques, il est essentiel de développer une nouvelle stratégie qui module efficacement tous les types d'astrocytes réactifs. Ici, nous avons utilisé des approches in vivo visant spécifiquement les astrocytes et identifié la voie JAK2/STAT3, comme étant nécessaire et suffisante pour l'induction et le maintien de la réactivité astrocytaire. La modulation de cette cascade par approche virale contrôle efficacement plusieurs caractéristiques morphologiques et moléculaires de la réactivité. De plus, son inhibition chez des modèles murins de la maladie d'Alzheimer améliore des caractéristiques pathologiques clés en réduisant les dépôts amyloïdes et en améliorant l'apprentissage spatial. En combinant l’approche virale avec des enregistrements électrophysiologiques, notre équipe a montré que réduire la réactivité astrocytaire en inhibant la voie JAK2/STAT3 rétablit les déficits de transmission synaptique et de plasticité observés chez un modèle 3xTg de la maladie d'Alzheimer. En conclusion, la cascade JAK2/STAT3 est un régulateur principal de la réactivité astrocytaire in vivo. Son inhibition offre de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer. / Data accumulated over the two last decades have demonstrated that astrocytes play key roles in the regulation of synaptic transmission and plasticity. This is due to their capability to detect and regulate synaptic transmission by expressing receptors and releasing gliotransmitters, respectively. However, astrocytes become reactive in pathological condition such as Alzheimer’s disease, and neuronal activity regulation by these glial cells is likely to be altered.The main objective of this thesis is to study the role of astrocytes as integrators and modulators of synaptic transmission under both physiological and pathological conditions.First, we have shown that a single astrocyte is able to detect and in turn up-regulate basal synaptic transmission at individual synapses in juvenile rats. Whether this upregulation is still present in adults and whether it is affected by the synaptic activity occurring at neighboring synapses present within the same astroglial domain is unknown. Using STED imaging on fixed tissue and electrophysiological recordings on acute hippocampal slices of adult male rats we here show that the upregulation pathway previously described in juvenile rats is also present in adults. Indeed, as in juvenile, astrocytes detect basal glutamatergic transmission at individual synapses through mGluR5 and in turn upregulate it by releasing purines and activating presynaptic A2A receptors. More importantly, our data suggest strongly that an individual astrocyte is able to adapt its purine-mediated regulation of glutamatergic transmission as a function of the number of synapses activated in its domain. When the number of afferent inputs activated is small, astrocytes facilitate synaptic efficacy through a purine-mediated process. Interestingly, this process is no longer present when a higher number of afferences is activated, suggesting the astrocytes integrate the incoming information and adapt its response in terms of purine release.Second, studies on Alzheimer’s disease models have reported changes in several astrocyte functions such as its ability to regulate synaptic transmission. However, the contribution of astrocytic reactivity in this pathology remains largely unknown and debated as the reported changes in these studies can have beneficial, deleterious or even mixed effects on neurons. Indeed, reactive astrocytes display a morphological, molecular and functional heterogeneity that could explain their controversial effects in this pathology. To understand how astrocyte reactivity contributes to Alzheimer's disease and to find therapeutic pathways, it is crucial to develop a new strategy that efficiently modulates all types of reactive astrocytes. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2/STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer's disease improved key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition and improving spatial learning. Combining this viral gene transfer with electrophysiological recordings, we specifically showed in our lab that reducing astrocyte reactivity by inhibiting JAK2/STAT3 cascade in astrocytes restores synaptic transmission and plasticity deficits observed in a 3xTg mouse model of Alzheimer's disease. In conclusion, the JAK2/STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer's disease.

Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse s’articulent autour de la synthèse de nouvelles architectures moléculaires tridimensionnelles et de l’évaluation de ces architectures en tant que canaux ioniques synthétiques capables de promouvoir le transport transmembranaire d’ions. La première partie concerne la mise au point d’une voie d’accès à ces édifices ayant comme plateforme centrale une brique naphtothiophène, aromatique ou partiellement hydrogénée, ainsi que l’étude prospective de la conversion de ces architectures en plateforme hélicoïdale. Les propriétés de ces édifices sont étudiées à l’état solide et par voie de calculs théoriques, permettant de mettre en avant des informations quant à la topologie globale adoptée ainsi que la compréhension de certaines réactivités observées. Une seconde partie est dédiée à la fonctionnalisation de ces édifices en molécules présentant des propriétés amphiphiles puis à l’étude de la capacité de ces dernières à s’insérer dans une bicouche lipidiques modèle afin de promouvoir le transport d’ions à travers la membrane via la formation de canaux ioniques dits synthétiques. En outre, des études alliant des analyses de spectrométrie de masse et des calculs théoriques sont présentés afin de comprendre les interactions intervenant dans le processus de transport d’ions à travers la membrane lipidique. / The work presented in this manuscript is dealing with the synthesis of new three-dimensional molecular architectures and their evaluation as synthetic ion channels capable of promoting ion transmembrane transport. The first part aims at developing a straightforward approach to the synthesis of novel architectures based on a naphthothiophene platform, aromatic or partially hydrogenated, as well as the development of a strategy the convert 9-arylnaphthothiophene architectures into helical platforms. The properties of these molecules were studied in the solid state and were completed by theoretical calculations to highlight global topologies adopted. Theoretical calculations allowed us to understanding some reactivities observed. A second part is dedicated firstly to the functionalisation of these molecular architectures into amphiphilic molecules and secondly to study their abilities to insert themselves into a model bilayer lipid membrane by forming channels. Besides, in order to gain a better understanding of the interactions in play in the process, mass spectrometry analysis combined to theoretical calculations were set up.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur le rôle du cortex prémoteur dorsal (PMd) au sujet de la prise de décision (sélection d’une action parmis nombreux choix) et l'orientation visuelle des mouvements du bras. L’ouvrage décrit des expériences électrophysiologiques chez le singe éveillé (Macaca mulatta) permettant d’adresser une fraction importante des prédictions proposées par l'hypothèse des affordances concurrentes (Cisek, 2006; Cisek, 2007a). Cette hypothèse suggère que le choix de toute action est l’issue d'une concurrence entre les représentations internes des exigences et des atouts de chacune des options présentées (affordances; Gibson, 1979). Un intérêt particulier est donné au traitement de l'information spatiale et la valeur des options (expected value, EV) dans la prise de décisions. La première étude (article 1) explore la façon dont PMd reflète ces deux paramètres dans la période délai ainsi que de leur intéraction. La deuxième étude (article 2) explore le mécanisme de décision de façon plus détaillée et étend les résultats au cortex prémoteur ventral (PMv). Cette étude porte également sur la représentation spatiale et l’EV dans une perspective d'apprentissage. Dans un environnement nouveau les paramètres spatiaux des actions semblent être présents en tout temps dans PMd, malgré que la représentation de l’EV apparaît uniquement lorsque les animaux commencent à prendre des décisions éclairées au sujet de la valeur des options disponibles. La troisième étude (article 3) explore la façon dont PMd est impliqué aux “changements d'esprit“ dans un procès de décision. Cette étude décrit comment la sélection d’une action est mise à jour à la suite d'une instruction de mouvement (GO signal). I II Les résultats principaux des études sont reproduits par un modèle computationnel (Cisek, 2006) suggérant que la prise de décision entre plusieurs actions alternatives peux se faire par voie d’un mécanisme de concurrence (biased competition) qui aurait lieu dans la même région qui spécifie les actions. / This thesis examines the role of the dorsal premotor cortex (PMd) in the process of decision making (action selection) and visual guidance of arm movements. The work describes electrophysiological experiments conducted in awake monkeys (Macaca mulatta) and tests a number of important predictions suggested by the affordance competition hypothesis (Cisek, 2006; Cisek, 2007a). This hypothesis suggests that decisions can be viewed as the result of a competition between internal representations of conflicting demands and opportunities for actions or affordances (Gibson, 1979). Specific interest is given to the interaction between spatial information and expected value (EV) in a proposed affordance competition mechanism for action selection. The first study presented (article 1) explores how EV is represented during the delay period in PMd. This study also describes how this area reflects the spatial metrics of the options and examines the interaction between value and spatial information. The second study (article 2) explores the mechanism of action selection in more detail and extends the results to ventral premotor cortex (PMv). This study also addresses the nature of value and spatial representations from a learning perspective. In a novel environment the spatial metrics of the actions seem to be invariably present in PMd, meanwhile EV representations appear only once the animals make behaviorally informed decisions about the value of the available options. The third study (article 3) explores how PMd is involved in “changes of mind” in which action selection is updated following a movement instruction (GO signal). III IV The major findings in all these studies are reproduced by a computational model (Cisek, 2006) suggesting that decisions between actions can be made through a biased competition process that takes place in the same region that specifies the actions.

Une question fondamentale en neuroscience, ainsi que dans de nombreuses disciplines s’intéressant à la compréhension du comportement, telles que la psychologie, l’Economie, et la sociologie, concerne les processus décisionnels par lesquels les animaux et les humains sélectionnent des actions renforcées positivement ou négativement. Les processus décisionnels ainsi que leur base neuronale demeurent mal compris. D’autre part de nombreuses études ont révélé que les humains ainsi que les animaux prennent souvent des décisions sous-optimales. Notre principal objectif a été de comprendre la raison de ces comportements sous-optimaux. Par ailleurs, l’altération des processus sous-tendant la prise de décision, entraîne des pathologies. La compréhension des mécanismes décisionnels est essentielle au développement de stratégies de traitements plus efficaces. Dans cette étude nous avons proposé une nouvelle approche de l’étude des comportements décisionnels, basée sur l’hétérogénéité des préférences créées au cours de l’apprentissage du choix. Puis nous avons corrélé l’activité du putamen et du globus pallidus interne aux comportements préalablement décrits. Nos résultats montrent que bien que les primates apprennent à identifier la meilleure option et convergent vers une stratégie optimale dans un nombre important de sessions, ils n’arrivent pas en moyenne à optimiser leur comportement. Nous avons montré que ce comportement suboptimal des primates est caractérisé par la création de préférences irrationnelles par ces derniers pour des paramètres non pertinents de l’environnement. Nous avons finalement montré que bien qu’un faible nombre de neurones du putamen encode la valeur de l’action, leur contribution à l’activité de population est faible. L’activité du putamen reflète les futures performances des primates et prédit donc la formation des comportements irrationnels et rationnels. / A fundamental question in neuroscience, as well as in various fields such as economics, psychology and sociology, concerns the decision making processes by which animals and humans select actions based on reward and punishment. Both decision making processes and their neural basis are still poorly understood. Also, both human and animals often make suboptimal decisions in many tasks studied. Our first aim is to improve the understanding of why such sub-optimal decisions are made. Also, the alteration of decision making processes causes diseases, the understanding of whose mechanisms is essential in developing better treatment strategies. In this report, we propose a new approach which consists in extracting the neural substrates of choice behavior heterogeneity in between sessions. Our results show that although primates learn on average to identify the best option and converge to an optimal policy in a consequent number of sessions, they fail on average to optimize their behavior. We revealed that this suboptimal behavior was characterized by an unexpected high behavioral heterogeneity during the task that was due to the creation of irrelevant preferences by the monkeys. We finally show that although a few neurons of the putamen encode the action value, their contribution to the overall population activity is weak. Putamen activity rather reflects the futures performances and predicts the creation of rational and irrational behaviors.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.