Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une condition génétique entraînant des répercussions dans différents systèmes, y compris le système nerveux. Les enfants atteints de la NF1 sont à risque de rencontrer différents défis sur le plan cognitif et comportemental. Un chevauchement avec les symptômes associés à d’autres troubles neurodéveloppementaux, notamment le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et le trouble du spectre de l’autisme (TSA), est d’ailleurs présent dans cette condition génétique. Les études réalisées avec des modèles animaux de NF1 ont permis d’identifier des déséquilibres dans la neurotransmission qui pourraient sous-tendre les déficits cognitifs. Comment ces déséquilibres se traduisent sur le plan de l’activité cérébrale chez l’humain ayant la NF1 demeure peu compris à ce jour. L’objectif général de cette thèse est donc d’étudier, à l’aide de l’électroencéphalographie (EEG), les réponses neuronales lors du traitement sensoriel chez les enfants ayant la NF1 ainsi que les associations avec le fonctionnement cognitif et comportemental. Dans le premier article, nous avons étudié l’intégrité de la réponse de synchronisation neuronale lors de stimulations visuelles rythmiques à différentes fréquences. Considérant l’importance des déficits visuo-perceptifs ainsi que les indices de perturbations de la transmission GABAergique au niveau du cortex occipital dans la NF1, nous avons émis l’hypothèse d’une réduction de la synchronisation neuronale dans le groupe NF1 par rapport au groupe d’enfants neurotypiques. Une puissance réduite de la synchronisation neuronale a effectivement été trouvée dans la NF1, particulièrement en réponse à la plus haute fréquence de stimulation. Cette réponse neuronale affaiblie a été corrélée à une plus grande sévérité des symptômes comportementaux du TDAH. Cela soulève la possibilité d’une modulation de la réponse sensorielle par les réseaux attentionnels et soulève également des questions en lien avec l’impact du diagnostic de TDAH en comorbidité avec la NF1. L’impact de la médication psychostimulante, testé avec un sous-groupe de l’échantillon NF1, s’est d’ailleurs révélé par une amélioration de la réponse de synchronisation neuronale à la plus faible fréquence de stimulation. La réponse de synchronisation neuronale apparait donc comme un marqueur à investiguer davantage pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs dans la NF1 et pour évaluer l’impact de traitements. Dans le deuxième article, nous avons étudié les oscillations cérébrales dans la réponse de suppression neuronale et de détection du changement, toujours en comparant un groupe d’enfants ayant la NF1 à un groupe d’enfants neurotypiques. Une modulation atypique des oscillations cérébrales était attendue dans la NF1 en réponse à la répétition et au changement dans la séquence de stimuli audio-visuels. Les résultats ont démontré une réponse de suppression neuronale préservée dans le groupe NF1, mais une puissance accrue des oscillation thêta dans la condition de détection du changement. Les symptômes comportementaux du TDAH ont été associés à une réduction de la puissance des oscillations dans la réponse de détection du changement et ne contribueraient donc pas à la réponse accrue identifiée dans le groupe NF1. En somme, les résultats de la thèse ont permis d’identifier des particularités dans les réponses électrophysiologiques du traitement sensoriel chez les enfants ayant la NF1 et de mettre de l’avant des mesures dont le potentiel translationnel pourrait faciliter le transfert des connaissances accumulées dans les modèles animaux de NF1. Les résultats soulignent la complexité d’établir les bases neuronales des déficits cognitifs dans la NF1 compte tenu de l’hétérogénéité du profil cognitif. Cela dit, les associations établies entre les réponses neuronales et les symptômes comportementaux du TDAH suggèrent la possibilité de considérer le profil électrophysiologique pour guider le développement de traitements et interventions visant à améliorer le fonctionnement cognitif chez les enfants ayant la NF1. / Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic condition that has implications across different systems, including the nervous system. Children with NF1 are at risk of facing various cognitive and behavioral challenges. An overlap with symptoms associated with other neurodevelopmental disorders, including attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD), is also present in this genetic condition. Studies conducted using animal models of NF1 have identified imbalances in neurotransmission that may underlie cognitive deficits. However, how these imbalances translate into human brain activity in individuals with NF1 remains poorly understood to date. The overall objective of this thesis is to investigate, using electroencephalography (EEG), neural responses during sensory processing in children with NF1 and their associations with cognitive and behavioral functioning. In the first article, we studied the integrity of the neural synchronization response during rhythmic visual stimulation at different frequencies. Given the significance of visuo-perceptual deficits as well as indications of disrupted GABAergic transmission in the occipital cortex of individuals with NF1, we hypothesized a reduction in neural synchronization in the NF1 group compared to neurotypical children. Reduced power of neural synchronization was indeed found in NF1, particularly in response to the highest stimulation frequency. This weakened neural response was correlated with greater severity of ADHD behavioral symptoms. These results suggest a possible modulation of this sensory response by attentional networks and raise questions regarding the impact of comorbid ADHD diagnosis on neural activity in NF1. The intake of psychostimulant medication, in a subgroup of the NF1 sample, resulted in an increased neural synchronization at the lowest stimulation frequency. Neural synchronization should be further investigated as a potential biomarker in NF1 and could help understand the underlying mechanisms of cognitive deficits and assess the impact of treatments. In the second article, we studied brain oscillations in the repetition suppression and change detection response, again comparing a group of children with NF1 to a group of neurotypical children. Atypical modulation of brain oscillations was expected in NF1 in response to repetition and change in the audio-visual stimuli sequence. Results showed preserved repetition suppression response in the NF1 group, but increased power of theta oscillations in the change detection condition. Behavioral symptoms of ADHD were associated with reduced oscillatory power in the change detection response, which suggest that the ADHD comorbidity did not contribute to the increased response identified in the NF1 group. In summary, results of this thesis have demonstrated distinct electrophysiological responses during sensory processing in children with NF1 and have highlighted measures with translational potential that could facilitate the transfer of knowledge gained from animal models of NF1. The results emphasize the complexity of establishing the neural basis of cognitive deficits in NF1, given the heterogeneity of the cognitive profile. However, the associations established between neural responses and ADHD behavioral symptoms suggest the possibility of considering the electrophysiological profile to guide the development of treatments and interventions aimed at improving cognitive functioning in children with NF1.

Plusieurs illusions tactiles suggèrent que la temporalité des stimulations cutanées dans une séquence modifie leur perception spatiale. S’ils sont assez proches dans l’espace, plus l’intervalle temporel entre deux stimuli est court, plus la distance perçue entre eux est courte. Lorsque les deux stimuli sont présentés simultanément, on observe une perception fusionnée, unique et centrée entre les positions réelles. Ainsi, le système de perception tactile semble utiliser le temps entre les stimuli pour estimer l’espace qui les sépare. Dans l’optique de comprendre comment cette règle perceptive est implémentée dans le système nerveux, nous avons étudié la représentation corticale des stimulations qui induisent ces illusions. Nous avons recherché les distorsions spatiales de la représentation somatotopique dans le cortex somesthésique primaire, à la suite de l’application séquentielle ou simultanée d’une paire de stimuli cutanés sur l’extrémité des phalanges distales de la patte antérieure chez le rat anesthésié. Avec des enregistrements électrophysiologiques et d’imagerie optique extrinsèque, nous avons mis en évidence un phénomène de fusion corticale des entrées sensorielles simultanées, avec un patron spatial d’activation unimodal, centré entre les représentations individuelles des doigts adjacents costimulés. Dans le cas de stimuli successifs, nous avons observé des modifications des réponses au deuxième stimulus dépendantes de l’intervalle inter stimuli. Cette intégration spatiotemporelle ne semble pas contribuer directement au raccourcissement des distances perçues, mais pourrait favoriser les erreurs de localisation constatées lors de la perception des illusions. / Several tactile spatiotemporal illusions suggest that the timing of successive cutaneous stimulations modify the perception of their spatial location. If they are close enough in time and space, shorter inter-stimuli time intervals (ISI) lead to shorted perceived distances. To the extreme of this time-space relation, when the stimuli are simultaneous, subjects report the merged perception of a unique and centered point of stimulation. Therefore, the tactile perceptual system seems to use the time separating two stimuli to compute their spatial distance. To understand the implementation of this perceptual rule, one can investigate the neural representation of the stimuli that elicit the illusory percept, looking for spatial distortions and their underlying mechanisms. Studies based on the measure of the hemodynamic responses have shown such distortions of the somatotopic representations in the primary somatosensory cortex, for simultaneous and delayed stimulations. In order to enhance our understanding of the elementary phenomenon that underpins those spatial modifications of the sensory inputs, we investigated the cortical representation of pairs of simultaneous and delayed cutaneous stimuli in the S1 of anesthetized rats. Using electrophysiological recordings and extrinsic optical imaging, we revealed the cortical merging of inputs from simultaneous digits stimulation. When the stimuli were delayed, we observed ISI-dependent modulations of the responses to the second stimulus. This spatiotemporal integration, that didn’t seem to contribute directly to a distance contraction effect, could however favor the mislocalization observed in illusory perception.

Mémoire de maîtrise présenté en vue de l'obtention de la maîtrise en psychologie (M. Sc) / Les symptômes maternels de stress, d’anxiété et de dépression durant la grossesse entraînent des altérations hormonales susceptibles d’affecter le développement fœtal de zones cérébrales et de mécanismes neurologiques impliqués dans l'excitabilité cérébrale et le traitement sensoriel. En période postnatale, ces symptômes de détresse maternelle peuvent affecter l’interaction mère-enfant, influençant le développement comportemental de l'enfant. Les effets de la santé mentale maternelle sur le développement sensoriel de l’enfant ayant été peu explorés, l’objectif est d’étudier la relation entre les symptômes maternels prénataux et postnataux de dépression, d'anxiété et de stress lié à la pandémie de Covid-19, et l'évitement sensoriel chez l'enfant à 18 mois. Les données longitudinales de 409 participantes suivies durant la pandémie de Covid-19 ont été utilisées. Celles-ci ont complété des questionnaires durant leur grossesse et jusqu’à 18 mois après leur accouchement. La dépression, l'anxiété et le stress lié à la pandémie de Covid-19 ont été évalués durant la grossesse et à 18 mois postnatal par l’Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), le Generalized Anxiety Disorders 7-item Scale (GAD-7) et une échelle évaluant sur 10 points le niveau de stress ressenti par rapport à la pandémie de Covid-19. L'évitement sensoriel chez l’enfant a été évalué à 18 mois postnatal par le questionnaire Infant/Toddler Sensory Profile – Second Edition. Des corrélations de Pearson et des régressions multiples ont mesuré les associations entre les symptômes de détresse maternelle et l'évitement sensoriel chez l'enfant. La dépression et l'anxiété maternelles prénatales et à 18 mois postnatal étaient significativement corrélées à l'évitement sensoriel chez l'enfant (p<0,05). Ensemble, ces variables expliquent 10,7% (F=2.79, p<.05) de la variance de l'évitement sensoriel chez l'enfant. Ces résultats soutiennent l'effet contributif de certains symptômes prénataux et postnataux de détresse maternelle sur le développement sensoriel de l’enfant. Des recherches supplémentaires seront nécessaires afin d’explorer les mécanismes biologiques de la santé mentale maternelle et des aspects comportementaux chez l’enfant susceptibles d’influencer son développement sensoriel. / Maternal symptoms of stress, anxiety and depression during pregnancy lead to hormonal alterations that can affect fetal development of brain areas and neurological mechanisms involved in cerebral excitability and sensory processing. In the postnatal period, these symptoms of maternal distress can affect mother-child interaction, influencing the child's behavioural development. As the effects of maternal mental health on the child's sensory development have been little explored, the aim is to investigate the relationship between maternal pre- and postnatal symptoms of depression, anxiety and stress related to the Covid-19 pandemic, and child sensory avoidance at 18 months. Longitudinal data from 409 participants followed during the Covid-19 pandemic were used. They completed questionnaires during pregnancy and up to 18 months after delivery. Depression, anxiety and stress related to the Covid-19 pandemic were assessed prenatally and at 18 months postnatal using the Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), the Generalized Anxiety Disorders 7-item Scale (GAD-7) and a 10-point scale assessing the level of stress felt related to the Covid-19 pandemic. Child sensory avoidance was assessed at 18 months postnatal using the Infant/Toddler Sensory Profile - Second Edition questionnaire. Pearson correlations and multiple regressions measured the associations between maternal distress symptoms and child sensory avoidance. Prenatal and 18-month postnatal maternal depression and anxiety were significantly correlated with child sensory avoidance (p<0.05). Together, these variables explained 10.7% (F=2.79, p<.05) of the variance of child sensory avoidance. These results support the contributory effect of certain prenatal and postnatal maternal distress symptoms on child sensory development. Further research is needed to explore the biological mechanisms of maternal mental health and behavioural aspects of children that may influence their sensory development.

La trisomie 21 (T21), le Syndrome X Fragile (SXF), la Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et les mutations SYNGAP1 sont causés par des dysfonctionnements des voies moléculaires qui entraînent notamment un déséquilibre dans l’excitation et l’inhibition de l’activité neuronale qui aurait des impacts sur le développement et le fonctionnement du cerveau. Toutefois, il est difficile de faire le pont entre les déséquilibres moléculaires observés dans les modèles animaux et les particularités structurelles, fonctionnelles et cognitives observées dans ces syndromes chez l’humain. À notre connaissance, peu d’études ont comparé différents syndromes génétiques sur les processus sensoriels, l’apprentissage de base ou encore leurs caractéristiques comportementales en utilisant des paradigmes similaires et translationnels, permettant de mieux comprendre leurs particularités. Le premier volet de cette thèse vise à identifier si l’activité électroencéphalographique serait un biomarqueur adéquat représentant les altérations neurobiologiques tant des processus sensoriels que d’apprentissage chez les humains présentant ces syndromes. L’étude #1 avait comme objectif de décrire le traitement sensoriel auditif, comme il s’agit d’un processus élémentaire, et ce, chez les mutations SYNGAP1 qui représentent une condition génétique encore peu étudiée chez l’humain. Les résultats ont d’ailleurs permis d’identifier une diminution de la synchronisation de phase et une augmentation de la puissance dans la bande gamma qui distinguent cette condition génétique tant des participants sans DI que de la T21. Toujours dans l’esprit d’identifier des biomarqueurs électroencéphalographiques, mais cette fois au niveau d’un processus cognitif de base, l’étude #2 avait pour objectif de comparer tous ces syndromes dans un paradigme de suppression neuronale (SN) afin de vérifier la présence de SN et de comparer l’apprentissage de base chez ces populations. Les résultats ont identifiés que la T21 et le SXF présentaient tous les deux un patron de SN et que le SXF présentait relativement une plus forte habituation indiquant des particularités spécifiques selon les syndromes. Le deuxième volet, davantage clinique, permet de comparer les profils comportementaux associés au fonctionnement adaptatif entre les syndromes et à décrire les pistes d’intervention existantes. L’étude #3 a notamment mis en évidence que le QI et les symptômes de TDAH sont associés au fonctionnement adaptatif auprès de ces différents syndromes dont le SXF et la STB. Cet article a aussi permis de décrire les profils comportementaux de ces mêmes conditions en révélant davantage de difficultés rapportées chez les individus présentant un SXF, alors que la T21 présentait moins de particularités cliniques au niveau comportemental. Enfin, l’article #4 a mis en lumière diverses interventions utilisées auprès de la population présentant une DI notamment des stratégies cognitivo-comportementales et compensatoires. Cette thèse permet donc de dresser un portrait spécifique de ces syndromes génétiques concernant leur signature électrophysiologique lors du traitement sensoriel et de l’apprentissage ainsi que sur le plan des comorbidités comportementales et de leur relation avec le fonctionnement adaptatif, pour ensuite aborder les interventions actuelles en DI. Les diverses particularités identifiées à plusieurs niveaux ont permis de générer des suggestions pouvant guider certaines interventions futures. / Down syndrome (DS), Fragile X syndrome (FXS), Tuberous sclerosis complex (TSC) and SYNGAP1 mutations are caused by dysfunctions of the molecular pathways which lead among others to an imbalance in excitation and inhibition of the neuronal activity that would impact the brain development and its functioning. However, it is difficult to directly bridge the gap between the molecular imbalances observed in animal models with the structural, functional and cognitive characteristics observed in human with these syndromes. To our knowledge, few studies have compared those different genetic syndromes on sensory processing, basic learning or on their behavioural issues using similar and translational paradigms then allowing a better understanding of their specificities. The first part of this thesis aims to identify whether electroencephalographic activity would be an adequate biomarker representing neurobiological alterations both in sensory processing and learning in humans with these syndromes. The goal of study #1 was to describe auditory sensory processing, as a very first basic process, in SYNGAP1 mutations being a genetic condition still little studied in humans. Results showed a decrease in phase synchronization and an increase in the power of gamma band which distinguish this genetic condition both from participants without ID and from DS. Still in order to identify electroencephalographic biomarkers, but this time at a basic cognitive level, study #2 aimed to compare all these syndromes in a repetition suppression (RS) paradigm in order to observe the presence of RS and compare basic learning in these populations. The results identified a RS pattern in both DS and FXS. FXS also exhibited relatively higher habituation then indicating specific features according to the syndrome. The second part, addressing clinical aspects, permits to compare the behavioural profiles associated with adaptive functioning between syndromes and to describe existing interventions on ID population. Study #3 notably highlighted that IQ and ADHD symptoms are associated with adaptive functioning especially in FXS and TSC. This article also made it possible to describe the behavioural profiles of these syndromes, revealing more difficulties reported in individuals with FXS, while DS presented fewer behavioural issues. Finally, article #4 highlighted various interventions used with ID population, notably cognitive-behavioural and compensatory strategies. This thesis therefore makes it possible to gain a better understanding of these genetic syndromes concerning their electrophysiological signature during sensory processing and learning as well as in terms of behavioural comorbidities and their relationship with adaptive functioning, to then address current ID interventions. These different syndromic particularities identified at several levels made it possible to generate suggestions that could guide future interventions in this field.