L'étude mathématique des modèles et des méthodes de calcul en électrophysiologie des tissus cardiaques constitue la principale motivation de mes travaux de recherche en mathématiques appliquées. Ces travaux ont trouvé des applications en imagerie médicale et en bioingénierie grâce aux simulations numériques que nous avons rendues possibles. Les équations d'électrocardiologie, de type réaction-diffusion dégénérée, peuvent être discrétisées efficacement par des méthodes de volumes finis. <br />Ce mémoire synthétise l'ensemble des résultats de mes travaux dans ces domaines, c'est à dire : analyse des équations aux dérivées partielles d'électrocardiologie, expérimentation et applications numériques d'une part; introduction de nouveaux schémas et analyse numérique de méthodes de volumes finis pour des problèmes de diffusion anisotrope, de convection-diffusion et des systèmes hyperboliques linéaires d'autre part.<br />Ces travaux visent une meilleure compréhension scientifique des équations de l'électrophysiologie et plus généralement du fonctionnement électrique d'un tissu cardiaque ou du coeur entier.

Les travaux de l'équipe sont centrés sur la régulation de l'excitabilité et de la plasticité des réseaux neuronaux. La modulation de l'intégration synaptique est étudiée au niveau cortical où il s'agit de déterminer quels sont les acteurs de la plasticité homéostatique et comment l'action spécifique de certains types de récepteurs (cholinergique, sérotoninergique) peut moduler la balance excitation/inhibition déterminée dans des neurones pyramidaux de couche 5 qui génèrent les signaux de sortie du cortex visuel.

L'épilepsie-absence est un syndrome épileptique dont le principal symptôme est une altération transitoire de la conscience, avec décharges pointes-ondes généralisées, qui ont pour origine un dysfonctionnement dans la boucle cortico-thalamique, et naissant dans une sous-population de neurones pyramidaux localisée dans les couches profondes du cortex somatosensoriel. A l'aide d'enregistrements EEG et intracellulaires in vivo dans un modèle animal: les Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, j'ai examiné comment l'excitation initiale des neurones ictogèniques lors des crises est suivie par une hyperpolarisation synaptique chlore-dépendante, concomitante d'une décharge en bouffées dans les interneurones GABAergiques locaux. Le système GABA exerce un effet strictement inhibiteur et contraint la décharge des neurones ictogéniques dans une fenêtre temporelle étroite. Dans une deuxième étude chez l'homme et chez le GAERS, j'ai exploré comment des informations sensorielles sont traitées au cours des DPO. Chez l'enfant épileptique, des stimulations visuelles résultent en des potentiels évoqués occipitaux, plus amples que chez les sujets non-épileptiques. Des stimulations tactiles chez le GAERS induisent lors des crises des potentiels évoqués dans l'EEG et, dans les neurones pyramidaux sous-jacents, des potentiels synaptiques excitateurs plus amples que dans la condition inter-critique. Les troubles de la conscience lors des absences ne résultent donc pas d'un filtrage des informations sensorielles. L'ensemble des recherches fournit des données nouvelles sur les propriétés fonctionnelles des circuits corticaux exprimant les paroxysmes électriques lors des crises d'absence

Dans le cas des épilepsies focales motrices pour lesquels la chirurgie résective n'est pas indiquée, la stimulation à haute fréquence a été proposée comme une technique alternative. Afin de mieux comprendre le rôle des ganglions de la base (GB) dans ce type de crise, il est tout d'abord nécessaire de déterminer l'impact des décharges néocorticales paroxystiques sur l'ensemble du circuit des GB (le striatum, le pallidum, le NST et la SNr). Pour cela nous avons tout d'abord mis en point un modèle de crises focales chez le primate par injection intra-corticale de pénicilline. Les crises obtenues étaient très focales et avaient une bonne reproductibilité inter et intra individuelle. Durant les périodes interictales, les changements électrophysiologiques n'apparaissaient qu'à la suite des pointes interictales. En effet, aucune différence n'a pu être notée entre l'activité unitaire de l'état de base et durant les périodes interictales exemptes de pointe alors que d'importantes modifications ont pu être observées dans les millièmes de secondes qui suivaient la pointe. Ces pointes interictales induisaient des changements tant au niveau unitaire qu'au niveau des potentiel de champs locaux. L'analyse de ces mêmes activités électrophysiologiques durant les périodes ictales nous a permis de montrer que les modifications n'étaient pas homogènes pour les différentes structures. Ces résultats nous ont amené à envisager l'existence de 2 boucles impliquées de façon différente dans la propagation et le contrôle des crises. La boucle cortico-subthalamo-nigrale serait préférentiellement impliquée dans la propagation des crises alors que la boucle cortico-putamino-pallidale serait peut être impliquée dans le contrôle des crises. Une seconde étude a été faite sur des crises focales prémotrices afin d'évaluer la spécificité des réseaux impliqués en fonction du types de crises. Nous avons ainsi pu montrer que l'implication des structures étaient différentes avec notamment de ce cas là une plus forte implication du noyau caudé et de la SNr. Cette étude a donc permis d'établir l'implication des GB lors de crises focales motrices chez le primate, de mettre en évidence l'existence de plusieurs boucles fonctionnelles pouvant être impliquées dans de ce type de crises.

Comment les circuits cérébraux sont-ils réorganisés au cours de l'apprentissage et du changement de stratégie ? Un réseau clé impliqué dans ce processus est le système cortico-striatal, qui relie le cortex préfrontal (PFC) et le striatum (STR). Le PFC est impliqué dans la flexibilité cognitive requise pour s'adapter lors de changement de stratégies. Le STR est classiquement associé à la sélection d'action, cependant, des études récentes impliquent également le STR, en particulier ses parties ventrales (vSTR) et dorsomédiales (dmSTR), dans les processus de flexibilité cognitive, telles que le changement de strategie extra-dimensionnel (EDS). PFC et STR sont reliés topographiquement par une série de "boucles" anatomiques parallèles. Alors que la boucle 'associative', incluant dmSTR, serait impliquée dans certaines fonctions exécutives, la boucle 'limbic', comprenant le vSTR, serait recrutée pour les processus motivationnels et mnésiques, entre autres via ses connections avec l'hippocampe (HPC) : structure clé pour la mémoire épisodique et spatiale.Nous avons étudié la dynamique de ces processus chez les rats grâce à l'enregistrement simultané in vivo de l'activité neuronale unitaire et les potentiels de champ local (LFP) de l'HPC et différentes sous-régions fonctionnelles du système cortico-striatal. Les animaux ont été formés successivement pour apprendre deux tâches différentes dans un labyrinthe en T automatisé pour les récompenses liquides. Dans la première tâche, les indices visuels sur le bras gauche ou droit prédisaient le bras récompensé (tâche de repères visuels, VC), tandis que dans la seconde tâche, le bras gauche ou droit était toujours récompensé, quelle que soit la position des repères visuels (T). Les rats ont ensuite été formés pour passer de manière flexible entre les deux tâches. Tout d'abord, pour déterminer les sites appropriés pour les enregistrements électrophysiologiques, nous avons identifié les régions cérébrales spécifiques activées par notre tâche de changement de strategie, en utilisant le marquage immunohistochimique du gène précoce immédiat c-fos. Nous avons observé une activation significative du PFC (cingulate, prélimique et infralimbique cortex), vSTR et dmSTR. Nous avons ensuite examiné les corrélats neuronaux sur les sessions de changement de strategies. Nous avons concentré nos premières analyses sur des sessions où les rats ont successivement atteint le critère de performance dans la tâche VC (appelée 'VC1'), puis dans la tâche T, et enfin dans une deuxième itération de la tâche VC (appelée 'VC2'). En utilisant une méthode non paramétrique «le Monte Carlo bootstrap», nous avons déterminé les changements de taux de décharge spécifiques entre les différente taches. De façon surprenante, dans le STR, la plus forte incidence des changements d'activité était entre VC1 et VC2. Cette différence dominante a également été observée au niveau de la population et l'activité unitaire peut prédire quel type de tâche le rat effectuait... / How functional brain circuits are reorganized during learning and set-shifting ? A key network involved in this process is the corticostriatal system, which links the prefrontal cortex (PFC) and striatum (STR). The PFC is involved in cognitive flexibility required to adapt to changing rules, and the STR is classically associated with action selection. However recent studies also implicate the STR and, in particular, its ventral (vSTR) and dorsomedial (dmSTR) parts in cognitive flexibility such as exradimensional set-shifting (EDS). PFC and STR are topographically connected by a series of parallel anatomical “loops”. While the 'associative' loop (including dmSTR) would be involved in certain executive functions, the 'limbic' loop (including vSTR) would be recruited for motivational and mnesic processes, among other, by integrating input from hippocampus (Hpc) a key structure for episodic and spatial memory.We investigated the dynamics of these processes in rats with in vivo simultaneous recording of multiple single neuronal activity and local field potentials (LFP) from HPC and different functional subregions of STR and PFC. The animals were successively trained to learn two different tasks in an automated T-maze for liquid rewards. In the first task, visual cues on the left or right arm predicted the rewarded arm (visual cue task, VC), while in the second task, the left or right arm was always rewarded, regardless of the position of the visual cues (turn task, T). The rats were then trained to flexibly switch between the two tasks...

Afin de comprendre la parole, les auditeurs ont besoin de transformer les signaux sensoriels en sens abstraits. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur les processus perceptifs liés au système des sons du langage - le traitement phonologique, et examiné les mécanismes neurobiologiques sous-jacents.Dans la première partie de la thèse, nous avons examiné l'organisation temporelle du traitement phonologique dans le cerveau humain. En utilisant des enregistrements électroencéphalographiques (EEG), nous avons étudié le décours temporel pour le traitement perceptif de règles phonologiques spécifiques à la langue maternelle des auditeurs. Les résultats montre que les connaissances des auditeurs sur les règles phonologiques complexes de leur langue maternelle sont mise en oeuvre à un stade précoce de la perception de son de la parole.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié l'organisation spatiale du traitement phonologique dans le cortex humain. Nous avons effectué deux études pour étudier le rôle de l'interaction sensorimotrice dans le décodage phonologique à la fois pendant la perception de la parole et la lecture. Les résultats de la première étude démontrent que le système moteur est impliqué dans la catégorisation perceptive des sons de la parole non-natifs, tantdis que ceux de la deuxième étude montrent que la réparation perceptive des séquences de lettres illégale dans la langue maternelle des auditeurs est dépendante de la disponibilité du système moteur chez les participants.L'ensemble de cette thèse fournit de nouvelles perspectives sur les aspects temporels et spatiaux de mécanismes neuronaux qui sous-tendent le traitement phonologique. / In order to understand spoken language, listeners need to transform sensory signals into abstract meanings. In this thesis, we focused on perceptual processes that deal with the sound system of spoken language – phonological processing, and examined its neurobiological underpinnings. In the first part of the thesis, we investigated the temporal organization of phonological processing in the human brain. Using electroencephalographic (EEG) recordings, we studied the time course for perceptual processing of language-specific phonological rules. Findings of this study demonstrate that listeners’ knowledge of complex phonological rules of their native language is assessed at an early stage of speech sound perception. In the second part of the thesis, we investigated the spatial organization of phonological processing in the human cortex. In particular, we conducted two studies to investigate the role of sensorimotor interaction in phonological decoding during both speech perception and reading. Results from the first study showed that the motor system is involved in the perceptual categorization of non-native speech sounds, while those from the second study demonstrated that perceptual repair of phonotactically illegal letter sequences in reader’s native language is dependent to the availability of the their motor system. Together, findings from this thesis provide new insights into temporal and spatial aspects of neural mechanisms that underlie phonological processing.

De par leur taille (<100nm) leur conférant des propriétés nouvelles, les nanoparticules (NPs) sont déjà utilisées dans de nombreux produits de la vie quotidienne. La population y étant donc exposée de façon croissante, elles sont au cœur de nombreuses discutions sur la santé publique et environnementale. En effet, les NPs sont capables de pénétrer dans l'organisme, traverser différentes barrières biologiques telles les barrières alvéolaires, placentaire, ou encore hématoencéphalique, s'accumuler dans certains organes et potentiellement induire diverses pathologies. Pouvant s'agréger dans le cerveau, des études ont déjà montré des effets modulateurs des NPs sur les activités bioélectriques des neurones, mais aucune à ce jour n'a permis d'évaluer leurs effets potentiels sur l'activité de tout un réseau, tels ceux responsables de la genèse d'activités motrices impliquées dans des fonctions vitales. Mon travail de thèse s'est donc attaché à déterminer si les NPs, en particulier d'oxyde de zinc (ZnO), pouvaient modifier l'activité des réseaux de neurones responsables de la genèse des activités respiratoire et locomotrice. Cette étude, réalisée ex-vivo sur des préparations de moelle-épinière/tronc cérébral ou de tranches bulbaires isolées de rat nouveau-nés, mais également in-vivo après injection des NPs au cours de la gestation, a permis de combiner des approches électrophysiologiques, pharmacologiques et neuroanatomiques. Ce travail doctoral a permis de mettre en évidence l’existence d'un effet délétère des NPs ZnO sur les neurones respiratoires, provoquant lors d’une exposition aigue une augmentation de la fréquence inspiratoire suivie d'un arrêt précoce et définitif de toute activité. De plus, les NPs modifient le rythme ventilatoire et prolongent la durée des pauses respiratoires (apnées) d'animaux nouveau-nés dont la mère a été exposée de façon chronique aux NPs ZnO au cours de la gestation. Enfin, elles perturbent également l'activité des réseaux spinaux locomoteurs en provoquant un changement du rythme et en modifiant les patrons d'alternance caractéristiques de cette activité. Ces données permettent d'apporter un éclairage nouveau concernant la neurotoxicité potentielle des NPs ZnO sur le fonctionnement et le développement des réseaux neuronaux moteurs chez les mammifères, mais elle permet également de s'interroger sur la vulnérabilité périnatale des organismes lors d'une exposition maternelle au cours de la gestation. Malgré les avantages technologiques et économiques qu'offre le développement des nanotechnologies et des nanoparticules, il est donc nécessaire de considérer avec attention le risque chimique que pourrait représenter l'exposition (aiguë et/ou chronique) aux NPs sur la santé de la population en général, mais également dans la cadre d'activités professionnelles. / Due to their size (<100nm) that confers them unique properties, nanoparticles (NPs) are used in many products of everyday life. The growing exposition of the population to NPs, have elicited concerns about their possible impact on health and environment. Indeed, NPs are able to enter and diffuse into organism, through the alveolar, placental, and blood-brain barriers. More dramatically, NPs accumulate into organs such as the brain, and could potentially induce various diseases. Recent findings have highlighted the ability of NPs to modulate the bioelectric properties of individual neurons. However, whether NPs could impair the functioning of a whole neural network, remained unknown. My doctoral work aimed at determining whether zinc oxide (ZnO) NPs alter the activity of neuronal networks that are responsible for the genesis of respiration and locomotion. Here, we have shown that acute exposure to ZnO NPs induced an increase of inspiratory frequency followed up by a premature cessation of the rhythm generation, using ex-vivo brainstem/spinal cord preparations from newborn rats. Our results have highlighted the inspiratory neurons from the pre-Bötzinger complex as a preferential target of ZnO NPs. When, ZnO NPs were injected chronically into gestating females, we observed a modification of the respiratory rhythm and an increase of respiratory pause duration (apnoea), by performing plethysmographic recordings in the following progeny. Taking together, those data shed a new light not only on the potential neurotoxicity of ZnO NPs, and as a consequence on the functioning of mammals' motors neurons networks, but also on organism perinatal vulnerability throughout maternal exposition during gestation.

Le rôle du noyaux de la base dans le contrôle moteur reste une question ouverte. Nous avons conçu une tâche motrice contrôlée dite « start-stop » chez la souris, permettant de quantifier les paramètres cinématiques associés à l'action. Les enregistrements extracellulaires ont démontré que notre tâche recrute 8 classes différentes de neurones dans le striatum. Le groupe « quoi » était composé des neurones « Beginning » et « End », activés au début ou à la fin de la séquence motrice, respectivement. Le groupe « comment » était composé des neurones « Running », « Onset » et « Offset » qui représentaient l'ensemble de l'exécution de la séquence motrice et étaient corrélées aux performances de vitesse. Nous avons aussi signalé la présence de les cellules « Immobility » activées pendant l'immobilité. La comparaison des performances au cours d’essais réussis par rapport à des mouvements spontanés a montré que la fraction des différentes classes de neurones striataux reste stable. Cependant, la fraction de cellules modulant leur activité en fonction de la séquence était fortement diminuée dans les mouvements spontanés par rapport aux essais réussis, et l'activité des cellules « Running » étaient moins corrélées avec la vitesse et la durée de la course de l'animal. Nos données sont cohérentes avec un modèle de fonctionnement des ganglions de la base dans lequel l'activité striatale est organisée d'une manière temporellement précise pour initier, maintenir et mettre fin à l'activité des séquences motrices. Des tests d'optogénétique en cours permettront de confirmer les relations causales supposées entre l'activité striatale et la mise en œuvre de mouvements spécifiques. / The precise role of the basal ganglia in the control of motor actions is still under debate. We designed a well-controlled start-stop running paradigm for mice, that enabled to quantify the kinematic parameters associated with motor execution. Extracellular recordings demonstrated that our task massively recruited 8 different functional striatal classes that modulated their activity at distinct phases of the sequential action and immobility. The “what” group comprised Beginning and End neurons which were specifically tuned at the beginning or at the end of the motor sequence, respectively. The “how” group was the most representative and comprised Running, Onset and Offset cells which, cooperatively represented the entire execution of the motor sequence and were well correlated with speed performance. Strikingly, we also reported the presence of the Immobility cells that specifically fired during immobility periods. Comparison of performances during good trials versus spontaneous runs showed that the fraction of the different striatal classes remained stable. However, the fraction of cells with significant sequence-related modulation was prominently decreased in spontaneous compared to good trial runs, and the activity of the Running cells was less correlated with animal's running speed and duration. Our data are consistent with a basal ganglia model where striatal activity is coordinately organized in a temporally precise manner to initiate, maintain and terminate motor sequences. Ongoing experiments with optogenetics techniques (developed during this thesis) will confirm inferred causal relationships of striatal activity to specific motor implementations.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Contexte : Le démasquage binaural est un processus indispensable pour la compréhension en environnement bruyant. Ce mécanisme ferait intervenir la comparaison d’indices temporels et fréquentiels tout au long des voies nerveuses auditives. Cependant, il n’existe pas de réel consensus évoquant un traitement du démasquage à un niveau sous-cortical et/ou cortical. L’objet de cette étude est d’étudier ces indices temporels et fréquentiels du démasquage par le biais d’une étude perceptive, puis d’une étude électroencéphalographique (EEG). Matériels et méthodes : Une population normoentendante a été évaluée lors d’une étude perceptive visant à estimer l’importance du démasquage en fonction de 1) la largeur fréquentielle du bruit controlatéral (de 1 octave, 3 octaves ou à large bande), 2) la cohérence temporelle des bruits bilatéraux (corrélation égale à 0 ou 1) et 3) la fréquence des stimuli cibles (0,5, 1, 2 et 4 kHz). Puis, le démasquage a été évalué en EEG par l’étude 1) des latences précoces (<10 ms, PEA-P), 2) des latences tardives (<50 ms, PEA-T) et 3) de l’onde de discordance (PEA-MMN). Pour ces trois études EEG, l’influence de la cohérence temporelle des bruits bilatéraux a été explorée.Résultats : L’étude perceptive traduit un démasquage croissant lorsque la largeur fréquentielle du bruit controlatéral augmente. L’ajout du bruit controlatéral non corrélé (corrélation=0) se traduit par une amélioration de détection de 1,28 dB, quelle que soit la fréquence des stimuli cibles (antimasquage), alors que l’ajout d’un bruit controlatéral corrélé (corrélation=1) évoque une amélioration de détection lorsque la fréquence des stimuli cibles diminue (démasquage) : 0,97 dB à 4 kHz et 9,25 dB à 0,5 kHz. En PEA-P, les latences des ondes III et V se raccourcissent lorsqu’un bruit controlatéral corrélé ou non corrélé est ajouté (≈0,1 ms). En PEA-T, les amplitudes des ondes P1, N1 et des complexes P1N1 et N1P2 augmentent lorsqu’un bruit controlatéral corrélé ou non corrélé est ajouté. Enfin, l’amplitude de la MMN est plus conséquente lorsque le bruit controlatéral ajouté est corrélé (versus non corrélé). Conclusion : L’étude perceptive explicite l’importance des indices spectraux (antimasquage) et temporels (démasquage), pour améliorer la perception d’un signal initialement masqué. L’étude EEG suggère, quant à elle, un traitement sous-cortical influencé uniquement par les indices spectraux (antimasquage) et un traitement plus cortical influencé par les indices temporels (démasquage). / Background: Binaural unmasking is an essential process for understanding in noisy environments. This mechanism would involve the comparison of time and frequency cues throughout the hearing nerve pathways. However, there is no real consensus evoking a treatment of a binaural masking release at a subcortical and/or a cortical level. The purpose of this study is to investigate the time and frequency cues of the binaural unmasking through a perceptual study, and then through an electroencephalographic study (EEG).Materials and Methods: Normal hearing people were evaluated with a perceptive study to estimate the importance of the binaural unmasking according to 1) the frequency width of the contralateral noise (1 octave, 3 octaves or broadband), 2) the temporal coherence of bilateral noises (correlation equal to 0 or 1) and 3) the frequency of the target stimuli (0.5, 1, 2 and 4 kHz). Binaural unmasking was then evaluated with EEG by studying 1) early latencies (<10 ms, PEA-P), 2) late latencies (<50 ms, PEA-T) and 3), the mismatch wave (PEA- MMN). For these three EEG studies, the influence of the temporal coherence of bilateral noise was investigated.Results: The study shows a growing perceptive binaural unmasking when the frequency width of the contralateral noise increases. The addition of an uncorrelated contralateral noise (correlation = 0) results in a 1.28 dB detection enhancement, regardless of the frequency of the target stimuli (antimasking), while adding a contralateral correlated noise (correlation = 1) refers to a detection enhancement when the frequency of the target stimuli decreases (unmasking): 0.97 dB at 4 kHz and 9.25 dB at 0.5 kHz. The latencies of waves III and V are shortened when a contralateral correlated or uncorrelated noise is added (≈0,1 ms) in the PEA-P. The amplitudes of P1, N1 waves and P1N1 and N1P2 complex increase when contralateral correlated or uncorrelated noise is added in PEA-T. Finally, the amplitude of the MMN is higher when a contralateral correlated noise is added (versus an uncorrelated one).Conclusion: The perceptual study shows the significance of spectral cues (antimasking) and temporal cues (unmasking), to improve the perception of an initially masked signal. The EEG study suggests a subcortical treatment which is only influenced by spectral cues (antimasking) and a cortical processing, influenced by temporal cues (unmasking).