x201511\u En Colombie, de même que dans d'autres pays en développement, on a observé une forte augmentation du taux de grossesses à l'adolescence au cours de la dernère décennie. Pour éclairer cette réalité, de nombreuses causes pouvant expliquer les grossesses précoces ont été analysées sous plusieurs angles : la globalisation, le modernisme, les tendances socioculturelles, les changements de comportement à l'adolescence, les messages inappropriés au sujet de la sexualité par le biais des moyens de communication, l'ambiance familiale dysfonctionnelle, etc. ; à ces facteurs, s'ajoutent également les différents niveaux de connaissance détenue par les jeunes en matière d'éducation à la santé sexuelle et reproductive (SSR). La Colombie est un pays avec des ressources économiques limitées. Cela nourit plusieurs enjeux. Le phénomème de la grossesse à l'adolescence est un facteur découlant de la pauvreté et contribue à l'accroissement des taux de mortalité infantile et maternelle, du décrochage scolaire, des avortements clandestins, etc. Cette étude descriptive qualitative vise à explorer et à analyser la problématique de la grossesse des adolescentes vivant dans la municipalité de Plato-Magdalena en Colombie, en considérant comment les systèmes institutionnelles d’une municipalité, notamment l’organisation des systèmes de santé et d’éducation favorisent ou diminuent le taux de grossesses dans cette population. Nous prenons comme référence le cadre conceptuel des déterminants de la santé développé par le Ministère de Services Sociaux et de Santé de Québec (MSSSQ, 2010). L'interview, les groupes de discussion et la revue de la littérature ont été les techniques privilégiées qui nous ont permis de recueillir l'information nécessaire. L’analyse effectuée démontre l’importance que revêt l’accès, la confidentialité, l’éducation, et outres éléments de l’organisation des services au regard de ce problème et identifie les facteurs de risques organisationnels sur lesquels on peut intervenir afin de diminuer le nombre de cas des grossesses chez les jeunes adolescentes. Ces résultats contribueront certainement à améliorer les connaissances concernant l’organisation et la disponibilité des services pour les adolescentes, en particulier les services de santé et d’éducation sexuelle. Une organisation efficace de ces systèmes peut être une stratégie de premier ordre pour atténuer le problème. Nous espérons que les recommandations présentées à la fin du document permettront aux autorités de réaliser des interventions qui tiennent compte des ressources disponibles pour influencer de manière positive les indicateurs actuels en matière de santé sexuelle et reproductive de la population cible. / x201512\u En Colombia y en otros países en desarrollo, se ha venido observando un aumento en la tasa de embarazo adolescente con una tendencia ascendente en las últimas décadas. La causa del fenómeno ha sido analizada desde diferentes perspectivas: la globalización y el modernismo, las tendencias socioculturales, los cambios de comportamiento en la adolescencia, los mensajes inapropiados sobre la sexualidad a través de los medios de comunicación, la escasa educación impartida en el tema de la salud sexual y reproductiva (SSR), el ambiente familiar disfuncional, etc. Colombia, un país con recursos económicos limitados, el fenómeno del embarazo adolescente es un factor resultante de los niveles de pobreza y, además contribuye en el incremento de las tasas de mortalidad materna e infantil, la deserción escolar, los abortos clandestinos, entre otras consecuencias. El presente estudio descriptivo eminentemente cualitativo pretende explorar y analizar la problemática desde la perspectiva de la organización de los sistemas, particularmente de los sistemas de salud y educación como un factor determinante que favorece o no la alta incidencia de embarazos en mujeres adolescentes del municipio de Plato-Magdalena. Para estudiar el fenómeno, tomamos como referencia el marco conceptual de los factores determinantes de la salud desarrollado por el Ministerio de Servicios Sociales y de Salud de Québec (MSSSQ, 2010). La entrevista, los grupos de discusión y la revisión de la literatura fueron las técnicas privilegiadas que en el estudio nos permitieron recaudar la información necesaria para su interpretación y análisis. Estas nos posibilitaron contar con el material suficiente para encontrar los diferentes elementos claves que dentro de la organización de los sistemas estudiados favorecen o desfavorecen el embarazo adolescente en Plato-Magdalena. Al final del estudio, el análisis realizado revela claramente la importancia de la organización de servicios como coadyuvante del problema e identifica los factores de riesgo sobre los cuales se podría influir para disminuir el número de casos de embarazos en la población de mujeres adolescentes. Los resultados de este estudio contribuirán seguramente a mejorar los conocimientos en lo concerniente a la organización y oferta de servicios para jóvenes adolescentes, concretamente los servicios de salud y educación. La efectiva organización de éstos se perfila como una estrategia de primer orden a considerar en la resolución del problema. Las recomendaciones presentadas al final, partiendo de la realidad sobre el terreno permitirán a las autoridades una inversión inteligente de los recursos disponibles para impactar positivamente los indicadores actuales de salud sexual y reproductiva de la población de adolescentes del municipio. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2018

Au Nunavik, en 2017, près d'une femme sur trois (31%) âgée de 15 à 19 ans a déjà vécu une grossesse. Bien que le taux de grossesses à l'adolescence au Nunavik soit un des plus élevés au monde, aucune étude n'a documenté les attitudes à l'égard de la grossesse chez les jeunes femmes inuites du Nunavik. Pourtant, on sait qu'être ambivalente, indifférente ou favorable à l'égard de la grossesse sont des attitudes associées à une utilisation absente ou irrégulière des méthodes contraceptives, ainsi qu'à la survenue d'une grossesse en population générale non autochtone. L'ambivalence serait particulièrement fréquente chez les adolescentes, et entrainerait des taux élevés de grossesses chez celles-ci. Cette thèse vise globalement à améliorer notre compréhension du phénomène des grossesses adolescentes chez les jeunes femmes inuites âgées de 16 à 20 ans au Nunavik. Elle poursuit trois objectifs : a) examiner chez ces jeunes femmes la répartition des attitudes à l'égard de la grossesse; b) déterminer les caractéristiques sociodémographiques, psychosociales, socioculturelles et comportementales des jeunes femmes dont l'attitude à l'égard de la grossesse est susceptible de mener à sa survenue; et c) explorer l'expression de l'ambivalence à l'égard de la grossesse dans ce même groupe, ainsi que les thèmes sous-jacents. Cette thèse à devis mixte s'inscrit dans le champ de la psychologie sociale et est nichée dans l'Enquête de Santé inuite du Nunavik Qanuilirpitaa? 2017. Son volet quantitatif, qui couvre les deux premiers objectifs, se base sur les données de cette enquête relativement aux femmes âgées de 16 à 20 ans (n = 172). Son volet qualitatif, qui lui vise à répondre au troisième objectif, repose sur des entrevues individuelles menées avec des jeunes femmes ayant participé au volet quantitatif et ayant vécu une grossesse dans les 12 mois précédents l'enquête (n = 15). Nos résultats quantitatifs indiquent que les attitudes susceptibles de contribuer à la survenue d'une grossesse, soit être ambivalente, indifférente ou favorable, sont majoritaires chez les adolescentes participantes, parmi elles, l'ambivalence étant la plus fréquente. Les résultats bivariés font ressortir diverses caractéristiques sociodémographiques, psychosociales et socioculturelles propres aux jeunes femmes ayant une attitude susceptible de mener à une grossesse, comparativement à celles ayant une attitude défavorable. Elles ont davantage tendance à travailler, à rapporter moins d'interactions positives avec leurs proches, ainsi qu'à présenter un score supérieur à un outil culturellement adapté visant à cerner les avantages associés à la grossesse (en anglais, le Benefits of Childbearing [BOC]; Rocca et al., 2013). Les résultats multivariés, ajustés pour la survenue d'une grossesse, font quant à eux ressortir seulement des caractéristiques socioculturelles associées aux attitudes susceptibles de mener à une grossesse. En effet, les résultats multivariés démontrent uniquement une association entre ces attitudes et un score élevé au BOC. Des régressions logistiques réalisées pour chaque item du BOC révèlent par la suite que la perception qu'avoir un enfant consolide la relation avec l'autre parent et que cet événement favorise l'obtention d'un logement sont des avantages perçus associés aux attitudes tendant à mener à une grossesse. Les résultats qualitatifs, pour leur part, explorent les diverses facettes de l'ambivalence des adolescentes inuites à l'égard de la grossesse. L'ambivalence a été exprimée par le biais de cognitions et d'affects positifs et négatifs simultanés, lesquels peuvent être traduits par des avantages et des inconvénients liés à une grossesse. Parmi les thèmes qui ont émergé du discours des participantes ambivalentes, on trouve l'importante valorisation de l'enfant et de l'expérience de la maternité dans la société inuite, l'utilisation irrégulière de méthodes contraceptives, la perception plutôt biaisée du risque de vivre une grossesse et l'âge idéal perçu pour vivre une grossesse. Cette thèse a suivi les lignes directrices en matière de recherche recommandées par différences instances autochtones. Elle répond notamment à une priorité de santé exprimée par des représentants nunavimmiuts soucieux d'une compréhension accrue des grossesses à l'adolescence et des besoins qui les entourent, et met en lumière les savoirs expérientiels inuits à toutes les étapes du processus de recherche. Ses résultats, discutés en conclusion, permettent d'améliorer notre compréhension des grossesses à l'adolescence chez les jeunes femmes inuites du Nunavik tout en supportant mieux les adolescentes dans leur processus réflexif quant à leur désir de grossesse et leur vécu d'une grossesse à cet âge. / In 2017 in Nunavik, close to one in three women (31%) aged 15 to 19 years old had experienced a pregnancy. Although the adolescent pregnancy rate in Nunavik is one of the highest in the world, no study has documented the attitudes toward pregnancy present in young Inuit women in Nunavik. Ambivalent, indifferent, or favourable attitudes toward pregnancy are associated with either an absent or an irregular use of contraception, and with pregnancy in the general non-indigenous population. Ambivalence is shown to be even more frequent among adolescents, which leads to higher rates of pregnancy among them. This thesis aims to improve our understanding of adolescent pregnancy among young Inuit women aged 16-20 years old in Nunavik by a) examining the distribution of attitudes toward pregnancy, b) determining the sociodemographic, psychosocial, sociocultural and behavioural characteristics that are associated with women who display high pregnancy likelihood attitudes (HPLAs; ambivalent, indifferent, and favourable), and by c) exploring the expression of ambivalence toward pregnancy, among other pregnancy-related attitudes, and by examining the themes underlying this attitude. This mixed-method thesis is embedded in the Nunavik Inuit Health Survey Qanuilirpitaa? 2017. Its quantitative component, which covers the first two objectives, is based on data concerning women aged 16-20 years old (n = 172). Its qualitative component, covering the last objective, is aimed at women who participated in the quantitative component who experienced a pregnancy in the 12 months prior to the survey (n = 15). Results from the quantitative component show that HPLAs are frequent in most female adolescents in Nunavik, with ambivalence being the most frequent among all attitudes. Bivariate analyses show that those with HPLAs were more likely to work, less likely to report frequent positive interactions with friends and family, and more likely to get a higher score on the culturally adapted Benefits of Childbearing (BOC; Rocca et al., 2013) scale compared to others. On the other hand, a multivariate analysis adjusting for lifetime pregnancy only revealed the link between an increased BOC score and HPLAs. More specifically, multiple regressions conducted for each item of the BOC showed that perceiving that a baby would strengthen the relationship with the other parent and that having a child would help to access housing were individually associated with HPLAs. As for the qualitative component, a general inductive approach allowed us to explore the expression of ambivalence toward pregnancy and the themes underlying this attitude. Ambivalence toward pregnancy was expressed through positive and negative thoughts and beliefs translating into advantages and disadvantages of having a child. Four themes were identified: the value of childbearing/motherhood, the irregular use of contraceptives, a biased perception of the likelihood of becoming pregnant, and the perceived ideal age for becoming pregnant. This thesis aligns with several research guidelines recommended by various Indigenous jurisdictions. It responds in particular to a health priority expressed by Nunavimmiut representatives and highlights Inuit experiential knowledge in all stages of the research process. Results from this thesis, discussed in the conclusion, deepen our understanding of adolescent pregnancy among young Inuit women while also supporting them in their reflexive process concerning pregnancy.

La décision de faire ou non le test de dépistage de la trisomie 21 (T21) est une décision difficile pour les femmes enceintes. Mon projet visait à développer un plan d’intervention à l’endroit des femmes enceintes afin de promouvoir l’utilisation d’un outil d’aide à la décision (OAD) pour la décision de se soumettre ou non au dépistage prénatal de la T21. Utilisant la roue du changement de comportement, nous avons mené trois groupes de discussion avec 15 femmes et retenu 10 techniques de changement de comportement (TCC) qui pourraient favoriser l’utilisation de l’OAD par les femmes enceintes : définition des objectifs (comportement et résultats), résolution de problème, plan d’action, soutien social (général et pratique), ajout d’objets à l’environnement, indice/repère, source crédible et modelling. Les TCC retenues ont été utilisées pour proposer un plan d’intervention, en tenant compte de la trajectoire de soins des femmes enceintes dans les services prénataux. / Deciding whether or not to take the Down syndrome screening is a difficult decision for pregnant women. We aimed to develop an intervention plan for pregnant women to promote their use of a patient decision aid when they are making the decision about Down syndrome prenatal screening. We conducted three focus groups with 15 pregnant women to evaluate behaviour change techniques, as described in the Behaviour Change Wheel that would be appropriate for developing the intervention plan to promote the use of the decision aid by pregnant women. The ten techniques retained were: goal setting (behaviour and result), problem solving, action plan, social support (general and practical), adding objects to the environment, prompts/cues, credible sources and demonstration of the behaviour. We then developed an intervention plan using these behaviour change techniques and the clinical pathway of pregnant women in prenatal services.

Le travail des femmes est au cœur du questionnement qui accompagne cette fin de siècle. La remise en question de la division sexuelle du travail qu'il provoque ébranle les structures sociales et a des impacts sur toutes les dimensions de la vie sociale. Forces structurelles et stratégies individuelles se conjuguent ou se confrontent, dans la vie privée comme sur la sphère publique, dans un univers social où les repères traditionnels et les visions d'avenir sont brouillés. C'est sur la trilogie femmes, travail, grossesse que nous avons posé un regard sociologique, thème qui nous est apparu porteur d'un débat social fondamental. Au Québec, ce débat s'est cristallisé autour d'un courant marquant des sociétés modernes, la gestion du risque. Gestion du risque et gestion du social sont étroitement liées et leur action concertée assure la stabilité des institutions sociales. Le présent ouvrage s'ouvre sur un portrait de l'évolution de la participation des Québécoises au marché du travail depuis les années 1970 et un état de la recherche sur la santé des femmes au travail. Les chapitres suivants sont regroupés en trois parties. La première partie porte sur la législation québécoise et internationale relative à la protection des femmes au travail. La deuxième partie, axée sur la notion de risque, rend compte du discours scientifique et du discours des acteurs sur le risque; le dernier chapitre de cette deuxième partie dégage la structure dans laquelle s'inscrit l'action des travailleuses. Enfin, la troisième partie de l'ouvrage analyse les impacts des stratégies individuelles en fonction des transformations qu'a connues le marché du travail au cours des dernières décennies et se termine par une réflexion sur l'organisation sociale du travail dans les sociétés modernes avancées. Notre but est d'éclairer la complexité des enjeux personnels et sociaux que mettent en cause les mesures de protection des femmes au travail, de trouver les bases à partir desquelles s'échafaudent la construction sociale d'un risque et la logique qui sous-tend l'action des sujets; enfin, nous voulons poser les interrogations fondamentales auxquelles nous convie la présence des femmes dans le monde du travail.

Chlamydia trachomatis est une bactérie à développement intracellulaire obligatoire, divisée en 19 sérovars parmi lesquels les sérovars D-K sont responsables d’infections oculo-génitales et les sérovars L de la lymphogranulomatose vénérienne (LGV). En France, C. trachomatis est le principal agent bactérien responsable d’infections sexuellement transmissibles (IST). Les méthodes moléculaires occupent une place de choix dans le dépistage et l’épidémiologie des infections à C. trachomatis. Grâce à leur utilisation à partir de prélèvements non invasifs, nous disposons de chiffres de prévalence qui s’élèvent à 1,5% dans la population générale, 3,6% chez les femmes âgées de 18 à 24 ans sexuellement actives et 10 à 15% dans les centres à vocation de dépistage des IST. N’ayant aucune donnée chez la femme enceinte, le programme hospitalier de recherche clinique (MATIST) que nous avons mis en place chez les femmes enceintes suivies au CHU de Bordeaux a montré une prévalence de l’infection à C. trachomatis de 2,5%, à M. genitalium de 0,8% et à N. gonorrhoeae de 0%. Chez les femmes de moins de 24 ans, la prévalence était respectivement de 7,9% et 2,4%. La compréhension de l’épidémiologie et de la dissémination des infections à C. trachomatis nécessite la mise au point de techniques de typage performantes d’autant qu’un seul sérovar, le sérovar E, est rencontré dans près de la moitié des cas. Nous avons développé une méthode de typage moléculaire, la MLVA (MultiLocus Variable Number of Tandem Repeat Analysis), qui analyse le polymorphisme associé aux répétitions en tandem et permet un typage intra-sérovar. Cinq VNTRs ont été identifiés. La méthode a été automatisée puis appliquée à 220 souches et échantillons cliniques de C. trachomatis de génovar E, permettant d’identifier 25 types MLVA. Les souches d’origine ano-rectale isolées de patients homosexuels et les souches suédoises appartenant au nouveau variant ont été individualisées au sein de deux types MLVA uniques et distincts, suggérant une origine clonale. L’ensemble des résultats obtenus ont montré que la MLVA est un outil de typage moléculaire performant, plus discriminant que les autres méthodes auxquelles nous l’avons comparée. De plus, dans le cadre de la surveillance épidémiologique de la LGV ano-rectale due au variant L2b qui sévit en Europe depuis 2003 presque exclusivement chez les homosexuels, nous avons identifié le premier cas de LGV ano-rectale chez une femme. Enfin, nous avons développé une technique de PCR en temps réel permettant une détermination objective de la concentration minimale inhibitrice d’un antibiotique donné vis-vis de C. trachomatis. Cette technique a également montré que les antibiotiques étudiés n’avaient qu’une activité bactériostatique sur C. trachomatis. / Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular bacterium, divided into 19 serovars, among which serovars D-K are responsible for oculo-genital infections and serovars L of lymphogranuloma venereum (LGV). In France, C. trachomatis is the main bacterial cause of sexually transmitted diseases (STI). Molecular methods are the methods of choice for the C. trachomatis detection and epidemiology. Through their use, it has been shown that the prevalence of C. trachomatis infection rise up to 1.5% in the general population, to 3.6% for sexually experienced women aged 18-24 and to 10-15% in STI medical settings. As no data were available for pregnant women, we conducted a clinical research study (MATIST) in pregnant women at the Bordeaux University hospital. The prevalence of C. trachomatis, M. genitalium and N. gonorrhoeae infections was 2.5%, 0.8% and 0%, respectively. In women under 24 years, the prevalence of C. trachomatis, and M. genitalium infections was 7.9% and 2.4%, respectively. Understanding the epidemiology and the spread of C. trachomatis infection requires the development of efficient typing techniques knowing that a single serovar, serovar E, is found in nearly half the cases. We developed a MLVA (MultiLocus Variable-Number of Tandem Repeat Analysis) method which analyzes the genome polymorphism associated to tandem repeats and allowed intra-serovar subtyping. Five VNTRs were identified. The automated method was applied on 220 C. trachomatis genovar E clinical specimens and isolates, yielding 25 MLVA types. All anorectal isolates from men who have sex with men exhibited the same MLVA type, suggesting clonal spread. In the same way, we confirmed the clonal origin of the Swedish new variant of C. trachomatis. MLVA appears to be a good tool for molecular typing, with a higher discriminatory power than those of other methods used for comparison. Since 2003, a LGV proctitis outbreak caused by the new variant L2b has been reported in Europe in men who have had sex with HIV-positive men. We reported the first case of C. trachomatis L2b proctitis diagnosed in a woman. Finally, we developed a real-time PCR method allowing an objective determination of minimum inhibitory concentration of antibiotics for C. trachomatis. Our results also showed that all antibiotics studied only had bacteriostatic activity on C. trachomatis.

Cette étude vise à estimer le risque d'hospitalisation lié à l'influenza chez les femmes enceintes du Québec durant trois périodes d'influenza saisonnière (2006-2007, 2007-2008 et 2008-2009) et pendant la période d'influenza pandémique de 2009. Il existe un lien significatif entre l'intensité de l'activité du virus de l'influenza pendant les périodes d'influenza saisonnière et de pics pandémiques et les hospitalisations pour infections respiratoires liées à l'influenza des femmes enceintes au troisième trimestre de grossesse. Ces résultats n'appuient pas la recommandation de vacciner les femmes enceintes contre l'influenza au premier ou au deuxième trimestre de la grossesse. Les conclusions de cette étude se basent sur de critères de substitution de la grippe plutôt que la grippe confirmée en laboratoire. Un suivi prospectif avec confirmation de laboratoire pourrait réaffirmer le fardeau de la maladie estimé dans la présente étude.

L’emtricitabine est une molécule centrale dans la stratégie de lutte contre l’infection à VIH. En effet, elle est recommandée en première intention pour le traitement de l’infection chez l’adulte, ainsi que pour la prévention de la transmission de l’infection. Bien que l’emtricitabine soit une molécule clé, elle reste jusqu’à présent peu étudiée. Il est donc primordial d’analyser et de caractériser la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans les différentes populations susceptibles d’être exposées à cette molécule. Une approche de population a été utilisée pour réaliser les analyses pharmacocinétiques, nous permettant de décrire la pharmacocinétique avec peu de prélèvements par individu (contraintes éthiques, difficulté de recueil des prélèvements…) et nous permettant d’expliquer la variabilité observée. L’étude rapportant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’adulte a mis en évidence une modification du profil cinétique selon l’état de la fonction rénale. Le modèle développé nous a permis d’évaluer les recommandations posologiques actuelles. Afin d’optimiser l’efficacité, la simulation de schémas thérapeutiques alternatifs chez les patients avec une insuffisance rénale modérée a été réalisée. Dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant, l’étude décrivant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les femmes enceintes a mis en évidence une modification de la pharmacocinétique au cours de la période gestationnelle. Toutefois, il ne semblait pas nécessaire d’adapter la posologie au cours de la grossesse. La dernière étude a permis d’étudier la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans le tractus génital masculin. L’étude de la pénétration dans le compartiment génital est d’un intérêt capital pour le traitement mais aussi pour la prévention de la transmission de l’infection à VIH dans le cadre de la prophylaxie pré-exposition. Notre étude a rapporté une distribution importante de l’emtricitabine dans le tractus génital, avec des concentrations séminales supérieures aux concentrations plasmatiques. / Emtricitabine is a key antiretroviral drug in the strategy to fight against HIV infection. Indeed, emtricitabine is recommended in first-line treatment for HIV infection in adults, as well as for the prevention of HIV transmission. Although emtricitabine is a key molecule, it remains poorly studied until now. It is therefore essential to analyze and characterize the pharmacokinetics of emtricitabine in the different populations that may be exposed to this drug. A population approach was used to perform pharmacokinetic analyses, allowing us to describe the pharmacokinetics with few samples per individual (ethical constraints, difficulty of samples collection...) and allowing us to explain the observed variability. The study reporting emtricitabine pharmacokinetics in adults highlighted a change in emtricitabine kinetic profile depending on the state of renal function. The developed model allowed us to evaluate the current dosing recommendations. To optimize efficiency, simulations of alternative regimens in patients with moderate renal impairment were performed. As part of the prevention of mother to child transmission, the study describing emtricitabine pharmacokinetics in pregnant women showed a change in pharmacokinetics during the gestational period. However, it did not seem necessary to adjust the dosage during pregnancy. The latest work focused on emtricitabine pharmacokinetics in the male genital tract. Studying the penetration in the genital tract is of major interest for treatment but also for prevention of HIV transmission in the context of pre-exposure prophylaxis. Our study reported a significant distribution of emtricitabine in the genital compartment, with concentrations in seminal plasma higher than concentrations in blood plasma.

Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie. / Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology.

Située dans le Nord-Est de la Colombie-Britannique, la formation de Montney est une zone d’exploitation gazière par fracturation hydraulique capable de rejeter des contaminants comme les éléments-traces, dont certains peuvent affecter la santé des femmes enceintes et leur enfant. Notre étude visait 1) l’évaluation de l’exposition de femmes enceintes de cette région à plusieurs éléments-traces à partir d’échantillons urinaires répétés, 2) la comparaison des concentrations à celles de populations de référence et 3) l’évaluation de la variabilité intra- et inter-individuelle dans les concentrations urinaires. 85 femmes enceintes participant à notre étude Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA) ont fourni 1 échantillon urinaire quotidien pendant 7 jours consécutifs. 20 éléments-traces y ont été analysés. Des statistiques descriptives ont été effectuées et la variabilité a été évaluée à l’aide du coefficient de corrélation intraclasse (CCI). Les concentrations urinaires médianes étaient supérieures à celles des populations de référence pour le baryum (2 fois), le cobalt (3 fois) et le strontium (2 fois). Durant la semaine, le 95e centile de référence était dépassé au moins 1 fois par de nombreuses participantes pour le baryum (58%), le cobalt (73%), le cuivre (29%), le manganèse (28%), le sélénium (38%), le strontium (60%) et le vanadium (100%). Les CCI variaient de 0.288 à 0.722 selon l’élément-trace. Nos résultats laissent supposer que les femmes enceintes de cette région peuvent être particulièrement exposées à certains éléments-traces (baryum, cobalt, cuivre, manganèse, sélénium, strontium et vanadium) et qu’un seul échantillon urinaire peut être insuffisant pour estimer adéquatement l’exposition à certains éléments-traces. / Located in Northeastern British-Columbia, the Montney formation is an important area of gas exploitation by hydraulic fracturing which can release contaminants like trace elements. Gestational exposure to these contaminants may lead to deleterious developmental effects. Our study aimed to assess gestational exposure to trace-elements in women living in this region through repeated urinary measurements, to compare these values to those from reference populations, and to evaluate inter- and intra-individual variability. 85 pregnant women participating in the Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA)study provided daily spot urine samples over 7 consecutive days. Samples were analyzed for 20 trace elements. Descriptive statistics were performed, and variability was evaluated through intraclass correlation coefficient (ICC) calculation for each trace element. When compared with those from North American populations, median urinary levels were higher in our population for barium (2 times), cobalt (3 times) and strontium (2 times). The 95th percentile of reference populations was exceeded at least 1 time by many participants during the week for barium (58%), cobalt (73%), copper (29%), manganese (28%), selenium (38%), strontium (60%) and vanadium (100%). ICCs varied from 0.288 to 0.722 depending on the trace element. Our results suggest that pregnant women living in this region may be more exposed to certain trace elements (barium, cobalt, copper, manganese, selenium, strontium, and vanadium), and that one urine spot sample could be insufficient to adequately estimate exposure to certain trace elements.

Au Nunavik, il est recommandé aux femmes inuites enceintes et allaitantes de consommer un bouillon à base de poisson, car cela favoriserait la croissance du bébé pendant la grossesse et l’allaitement. Cependant, celles-ci ont une demande nutritionnelle plus élevée et les carences en fer (Fe) et en calcium (Ca) sont fréquentes. De plus, certaines espèces de poissons peuvent être riches en métaux et métalloïdes potentiellement toxiques, tels que le mercure (Hg) et l’arsenic (As), mais peu est connu sur le transfert de ceux-ci vers le bouillon. Ce projet visait à optimiser le bouillon à base de poisson en mesurant les nutriments (potassium (K), Ca, magnésium (Mg), Fe, zinc (Zn), sélénium (Se)) et les métaux et les métalloïdes potentiellement toxiques (Hg, As, cadmium (Cd)) dans diverses espèces de poissons (omble de fontaine (Salvelinus fontinalis), grand corégone (Coregonus clupeaformis), truite grise (Salvelinus namaycush), omble chevalier (Salvelinus alpinus)) et d’autres ingrédients comme les algues (Alaria esculenta), les moules (Mytilus edulis) et les myes (Mya truncata) qui peuvent être riches en Fe et en Ca et augmenter le contenu nutritionnel du bouillon. Nous avions aussi regardé l’utilisation d’un produit commercial, le Lucky Iron Fish (LIF)®, pour augmenter la teneur en Fe du bouillon. Pour évaluer l’effet de la cuisson sur les concentrations dans les ingrédients et le transfert potentiel des nutriments, des métaux et des métalloïdes vers le bouillon, les tissus crus et cuits ainsi que les bouillons ont été comparés. Les analyses incluaient la spéciation du Hg et de l’As dans quelques ingrédients ainsi que la bioaccessibilité des nutriments et des métaux et des métalloïdes potentiellement toxiques dans les algues et les bivalves. La plupart des espèces de poissons étaient d’excellentes sources de K, Mg, Zn et Se, tandis que les algues et les bivalves étaient des sources excellentes de Ca, Mg et Zn et en Fe pour les bivalves. Le LIF était une source potentielle de Fe lorsqu’il était préconditionné dans de l’eau acidifié à un pH de 3,5 et qu’une femme enceinte consommait environ 20 tasses ou 5 L du bouillon en une journée pour avoir des apports similaires à ceux du manufacturier. Les concentrations en métaux et en métalloïdes pour la plupart des ingrédients étaient inférieures à la 2 valeur maximale recommandée pour les ingrédients commerciaux, à l’exception des grosses truites grises qui présentaient des concentrations élevées en Hg surtout dans les joues et les muscles. Cependant, de faibles concentrations en Hg ont été mesurées dans le bouillon de poisson. L’étude de la spéciation du Hg a révélé que les poissons contenaient plus de 90 % de méthylmercure, à l’exception de l’omble chevalier avec 80 %, alors que les autres ingrédients en contenaient moins de 50 %. Deux tissus d’algues crues et les bouillons des deux espèces de poisson (surtout la truite grise) présentaient des niveaux d’As supérieurs à la valeur recommandée. Les algues contenaient environ 40 % d’arsénosucres et 33 % d’arsénolipides et les bivalves contenaient moins de 20 % d’arsénosucres et 66 à 73 % d’arsénolipides. Les truites grises et leurs bouillons contenaient plus de 90 % d’arsénobétaïne. Les enzymes utilisées pour les tests de bioaccessibilité étaient riches en plusieurs métaux essentiels mesurés ; la bioaccessibilité de ces métaux n’a donc pas été quantifiée pour ceux-ci. La bioaccessibilité des métaux et des métalloïdes potentiellement toxiques chez les algues et les bivalves était de 100 % pour le Cd, de 40 % pour l’As total pour les algues et 100 % pour les bivalves, et a varié entre 25 et 50 % pour le Hg total (à l’exception de deux échantillons d’algues à 75 %). D’après nos résultats, tous les bouillons réalisés à partir des différentes espèces de poisson ainsi que leurs différentes parties sont sécuritaires à la consommation pour les femmes enceintes et allaitantes, hormis les muscles et les joues de grosses truites grises. Cependant, le bouillon fait avec de grosses truites grises peut être consommé. De plus, les algues et les bivalves sont d’excellents ingrédients à ajouter à la recette pour optimiser sa teneur en nutriments. Une recette optimale serait donc faite d’un poisson autre que la grosse truite grise, et des algues et des bivalves y seraient ajoutés et consommés en entier pour avoir l’apport nutritionnel de ses ingrédients. / In Nunavik, it is recommended to pregnant and breastfeeding Inuit women to consume fish-based broth because it is said to help the baby’s growth during pregnancy and with lactation. However, these women have a higher nutritional demand and iron (Fe) and calcium (Ca) deficiencies are quite common. Additionally, some fish species can be high in potentially toxic metal(loid)s such mercury (Hg) and arsenic (As) and it is unknown to what extent these can transfer to the broth. This project aims to optimize the fish-based broth by measuring the nutrients (potassium (K), Ca, magnesium (Mg), Fe, zinc (Zn), selenium (Se)) and potentially toxic metal(loid)s (Hg, As, cadmium (Cd)) in various fish species (brook trout (Salvelinus fontinalis), lake whitefish (Coregonus clupeaformis), lake trout (Salvelinus namaycush), Arctic char (Salvelinus alpinus)) and other ingredients like seaweed (Alaria esculenta), mussels (Mytilus edulis) and clams (Mya truncata) which can be rich in Fe and in Ca and increase the nutritional content of the broth. We also looked at the use of a commercial product, the Lucky Iron Fish (LIF)®, to increase the Fe content of the broth. To investigate the effect of cooking on the concentration of various ingredients and the potential transfer of nutrients and metal(loid)s to the broth, raw and cooked tissues and their broth were compared. Analysis included Hg and As speciation in various ingredients as well as the bioaccessibility of the nutrients and potentially toxic metal(loid)s in seaweeds and bivalves. Most fish species were excellent sources of K, Mg, Zn and Se, while seaweeds and bivalves were excellent sources of Ca, Mg and Zn and Fe for bivalves. The LIF was a potential source of Fe when preconditioned in water acidified to a pH level of 3.5 and a pregnant woman consumed approximately 20 cups or 5 L of the broth in a day to have intakes similar to those of the manufacturer. Most ingredients had metal(loid) concentration below the maximum recommended value for commercial ingredients except for large lake trout which had high Hg concentration especially in the cheeks and the muscles. However, low concentrations of Hg were measured in the fish broth. Study of Hg speciation showed that fish contained more than 90% of methylmercury 4 except for Arctic char with 80%, while the other ingredients contained less than 50%. Two raw seaweed tissues and the broth of both fish species (especially lake trout) had As levels above the recommended value. Seaweeds contained roughly 40% arsenosugars and 33% arsenolipids and bivalves contained fewer than 20% arsenosugars and 66–73% arsenolipids. Lake trouts and their broths contained more than 90% arsenobetaine. The enzymes used for the bioaccessibility test were rich in several essential metals measured; bioaccessibility of these metals were therefore not quantified. Bioaccessibility of potentially toxic metal(loid)s in seaweeds and bivalves was 100% for Cd, 40% for total As for seaweeds and 100% for bivalves and varied between 25 and 50% for total Hg (with the exception of two seaweed samples at 75%). According to our results, all broths made from different species of fish as well as their different parts are safe for consumption by pregnant and breastfeeding women, except the muscles and cheeks of large lake trout. However, broth made with large lake trout can be consumed. Additionally, seaweeds and bivalves are excellent ingredients to add to the recipe to optimize its nutrient content. An optimal recipe would then be made with a fish other than large lake trout, and seaweed and bivalves will be added and consumed entirely to obtain the nutritional contribution of these ingredients.