A Nefropatia Diabética (ND) é a principal causa de doença renal terminal e parece resultar de uma interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais. Tanto no desenvolvimento como na progressão da ND, tem sido evidente o papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A renina age sobre o angiotensinogênio para formar a angiotensina I, que sofre transformação em angiotensina II através da ação da enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II é um potente hormônio trófico e vasoconstritor e é mediador central no dano renal do diabetes, além de estimular a secreção de aldosterona. A diminuição da pressão arterial apresenta benefícios para a ND independentemente do agente utilizado. As drogas que alteram o SRAA, porém, têm efeito de diminuir a pressão arterial e diminuir a excreção urinária de albumina. O objetivo deste artigo é discutir o papel do SRAA na fisiopatogenia da ND, seu envolvimento nos diversos estágios da lesão renal e a partir deste conhecimento, todas as opções disponíveis de tratamento.

A Nefropatia Diabética (ND) é a principal causa de doença renal terminal e parece resultar de uma interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais. Tanto no desenvolvimento como na progressão da ND, tem sido evidente o papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A renina age sobre o angiotensinogênio para formar a angiotensina I, que sofre transformação em angiotensina II através da ação da enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II é um potente hormônio trófico e vasoconstritor e é mediador central no dano renal do diabetes, além de estimular a secreção de aldosterona. A diminuição da pressão arterial apresenta benefícios para a ND independentemente do agente utilizado. As drogas que alteram o SRAA, porém, têm efeito de diminuir a pressão arterial e diminuir a excreção urinária de albumina. O objetivo deste artigo é discutir o papel do SRAA na fisiopatogenia da ND, seu envolvimento nos diversos estágios da lesão renal e a partir deste conhecimento, todas as opções disponíveis de tratamento.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-31 / No presente trabalho foram avaliados os efeitos cardiovasculares de quatro peptídeos potenciadores de bradicinina (BPPs) em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Os peptídeos foram selecionados de uma família de 19 oligopeptídeos encontrados no veneno e no precursor do peptídeo natriurético do tipo C do cérebro da serpente Bothrops jararaca. Estes peptídeos foram escolhidos por suas características distintas; relativos a inibição in vitro da enzima conversora de angiotensina I (ECA) e a potenciação ex vivo da bradicinina (BK). Os experimentos foram realizados em ratos hipertensos (SHR) e normotensos (WT) acordados, com implantação de cateteres de polietileno em artéria femoral para medida da pressão arterial média (PAM) e da freqüência cardíaca (FC) e veia femoral para administração da droga. A PAM e a FC foram monitorados durante 6 horas após a injeção intravenosa dos BPPs. Os quatro BPPs mostraram efeitos cardiovasculares potentes entre as doses de 0,47 nmol/Kg e 710 nmol/Kg. O efeito anti-hipertensivo dos BPPs foi bifásico, apresentando uma redução inicial da PAM nos primeiros 20 minutos após a injeção do peptídeo (período agudo), seguida por outra queda que iniciou em 60- 80 minutos após o BPP e se manteve por até de 6 horas. A alteração da PAM máxima foi observada com o BPP-10c na dose de 71 nmol/Kg (-53 ± 6 mmHg). O BPP-7a é um fraco inibidor in vitro da ECA somática [Ki(app) ≅ 50 μM] e mostrou-se incapaz de potenciar a BK, até mesmo, em concentrações 100 vezes maior que concentrações usadas para os outros peptídeos. Contudo, o BPP-7a na dose de 14,2 nmol/Kg provocou queda máxima da PAM de -45 ± 6 mmHg em SHR. Em contraste, foi mostrado que durante a ação antihipertensiva dos quatro BPPs em SHR não houve alteração das respostas hipotensora da BK e pressora da Ang I, tanto durante o período agudo como durante o período tardio. Esses resultados indicam a participação de mecanismos ainda não esclarecidos nos efeitos cardiovasculares desses peptídeos, não podendo ser descartada a ação mediada por receptor órfão. Essas características abrem novas perspectivas para utilização dos BPPs como anti-hipertensivos. / In the present study, were evaluated the cardiovascular effects of four Bradykinin Potentiating Peptides (BPPs) in spontaneously hypertensive rats (SHR). The peptides were selected from a family of 19 proline-rich oligopeptides found either in the venom of Bothrops jararaca or derived from the C-type natriuretic peptide precursor of the B. jararaca brain. These peptides were chosen for their distinct features concerning the in vitro and in vivo inhibition of the somatic angiotensin converting enzyme (ACE), and the ex-vivo and in vivo potentiation of bradykinin (BK). The experiments were performed in conscious adult male hypertensive rats (SHR) and normotensive rats (WT), with polyethylene catheters implanted into the femoral artery for the mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) measurements, and into the femoral vein for drug administration. The MAP and HR were monitored for 6 hours after the intravenous injection of BPPs. All four BPPs showed potent cardiovascular effects in the range between 0.47 nmol/Kg and 710 nmol/Kg. The anti-hypertensive effect of BPPs was biphasic, presenting an initial reduction of MAP in the first 20 minutes after the peptide injection (acute period), folowing by other fall in 60-80 minutes after BPP and maintained for even of 6 hours (late period). The maximal change on MAP was observed using the BPP-10c at a dose of 71 nmol/Kg (-53 ± 6 mmHg). Differently from the other three BPPs, the BPP-7a presented a weak in vitro inhibition of the somatic ACE [Ki(app) ≅ 50 μM], and was unable to potentiate the BK, even at concentrations 100-fold higher than the concentrations used for the other peptides. However, the BPP-7a at a dose of 14.2 nmol/Kg caused the maximum MAP fall of the -45 ± 6 mmHg in SHR. In contrast, was showed that during the BPP antihypertensive effect in SHR there were not alteration of the BK hypotensive and the Ang I pressure responses, during both acute and late periods. These results indicate the participation non elucidated of mechanisms in the cardiovascular effects caused by these peptides. The action mediated by an orphan receptor has not been discarded. These characteristics open new perspectives for the use of BPPs as anti-hypertensive drugs. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-07-27Bitstream added on 2014-06-13T20:33:19Z : No. of bitstreams: 1 silva_amgb_me_jabo.pdf: 455415 bytes, checksum: 9edee21da274e963cf80807ae32f169a (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Estudos com cavalos de enduro submetidos a exercícios de resistência enfocam o desempenho individual. Na medicina esportiva humana, muitos estudos foram realizados mensurando a concentração da enzima conversora de angiotensina (ECA) e relacionando-a com corredores de maratona de elite, especialmente aqueles com menores concentrações plasmáticas desta enzima. No entanto, como na medicina veterinária poucos estudos foram realizados neste campo, decidiu-se avaliar a atividade plasmática da ECA em equinos durante treinamento e, posteriormente, antes e durante prova de resistência. Foram utilizados 11 equinos adultos da raça Árabe, hígidos, mantidos sem treinamento durante 16 semanas. Foram realizados dois testes de esforço físico progressivo (TEP) para determinar o condicionamento físico dos animais, sendo um antes e outro ao final do treinamento, que durou 12 semanas. Uma semana após o segundo TEP, foi realizado um teste de resistência (TR) de 80 km. Antes, durante e após a realização do TR, amostras de sangue foram colhidas para mensurar a atividade plasmática da ECA. Os dados obtidos foram avaliados por meio de análise de variância e, quando verificadas diferenças estatísticas (p ≤ 0,05) em relação a variável tempo, os dados foram analisados pelo teste de Fisher. Houve diminuição gradual da atividade da ECA ao longo do período de treinamento. Os valores médios obtidos antes e durante o TR variaram e os valores encontrados antes do TR foram menores que os obtidos vinte e quatro horas após o término do mesmo (p=0,003). Os menores valores encontrados neste experimento foram após os equinos completarem 50 km do teste, o que não ocorreu durante o TR e é sugestivo de estar relacionado à desidratação. A diminuição da atividade plasmática da ECA com o treinamento se revelou ferramenta em potencial para avaliação dos efeitos de treinamento / Studies about horses submitted to long distance exercise have focused on individual performance and reasons for failure. In human sports medicine, many studies have measured plasma concentration of angiotensin converting enzyme (ACE) and correlated it to the performance of elite marathon runners, which present lower plasma concentration of this enzyme. This study evaluated plasma ACE activity during training and an endurance ride in a group of endurance horses. Eleven healthy adult Arabian horses were submitted to sixteen weeks of rest before the initiation of the training period. Before start and after the training period, a progressive exercise test (PET) was carried out in order to determine the horse’s fitness and to plan the training protocol. Horses were trained for twelve weeks, and at the end of the training period, one week after the second PET, horses were submitted to an 80 km endurance exercise test (ET). Before, during and after the ET, blood samples were collected to determine ACE’s plasma activity. Effects of sampling times were evaluated by ANOVA and significant differences analyzed by the Fisher’s test. ACE’s plasma activity gradually diminished during the training period The mean values of ACE’s activity obtained before and during the ET varied and values before the ET were lower than twenty four hours after the end (p=0,003). Lowest ACE values were found after 50 km of ET, and were simultaneous to the highest total protein. It indicates that the lowest ACE during endurance exercise may be related to dehydration, possibly indicating a body adjustment. Plasma ECA activity of horses decreased with training and may be used as a potential tool to measure training effects

A Nefropatia Diabética (ND) é a principal causa de doença renal terminal e parece resultar de uma interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais. Tanto no desenvolvimento como na progressão da ND, tem sido evidente o papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A renina age sobre o angiotensinogênio para formar a angiotensina I, que sofre transformação em angiotensina II através da ação da enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II é um potente hormônio trófico e vasoconstritor e é mediador central no dano renal do diabetes, além de estimular a secreção de aldosterona. A diminuição da pressão arterial apresenta benefícios para a ND independentemente do agente utilizado. As drogas que alteram o SRAA, porém, têm efeito de diminuir a pressão arterial e diminuir a excreção urinária de albumina. O objetivo deste artigo é discutir o papel do SRAA na fisiopatogenia da ND, seu envolvimento nos diversos estágios da lesão renal e a partir deste conhecimento, todas as opções disponíveis de tratamento.

Orientador: José Corrêa de Lacerda Neto / Banca: Tanja Maria Hess / Banca: Aureo Evangelista Santana / Resumo: Estudos com cavalos de enduro submetidos a exercícios de resistência enfocam o desempenho individual. Na medicina esportiva humana, muitos estudos foram realizados mensurando a concentração da enzima conversora de angiotensina (ECA) e relacionando-a com corredores de maratona de elite, especialmente aqueles com menores concentrações plasmáticas desta enzima. No entanto, como na medicina veterinária poucos estudos foram realizados neste campo, decidiu-se avaliar a atividade plasmática da ECA em equinos durante treinamento e, posteriormente, antes e durante prova de resistência. Foram utilizados 11 equinos adultos da raça Árabe, hígidos, mantidos sem treinamento durante 16 semanas. Foram realizados dois testes de esforço físico progressivo (TEP) para determinar o condicionamento físico dos animais, sendo um antes e outro ao final do treinamento, que durou 12 semanas. Uma semana após o segundo TEP, foi realizado um teste de resistência (TR) de 80 km. Antes, durante e após a realização do TR, amostras de sangue foram colhidas para mensurar a atividade plasmática da ECA. Os dados obtidos foram avaliados por meio de análise de variância e, quando verificadas diferenças estatísticas (p ≤ 0,05) em relação a variável tempo, os dados foram analisados pelo teste de Fisher. Houve diminuição gradual da atividade da ECA ao longo do período de treinamento. Os valores médios obtidos antes e durante o TR variaram e os valores encontrados antes do TR foram menores que os obtidos vinte e quatro horas após o término do mesmo (p=0,003). Os menores valores encontrados neste experimento foram após os equinos completarem 50 km do teste, o que não ocorreu durante o TR e é sugestivo de estar relacionado à desidratação. A diminuição da atividade plasmática da ECA com o treinamento se revelou ferramenta em potencial para avaliação dos efeitos de treinamento / Abstract: Studies about horses submitted to long distance exercise have focused on individual performance and reasons for failure. In human sports medicine, many studies have measured plasma concentration of angiotensin converting enzyme (ACE) and correlated it to the performance of elite marathon runners, which present lower plasma concentration of this enzyme. This study evaluated plasma ACE activity during training and an endurance ride in a group of endurance horses. Eleven healthy adult Arabian horses were submitted to sixteen weeks of rest before the initiation of the training period. Before start and after the training period, a progressive exercise test (PET) was carried out in order to determine the horse's fitness and to plan the training protocol. Horses were trained for twelve weeks, and at the end of the training period, one week after the second PET, horses were submitted to an 80 km endurance exercise test (ET). Before, during and after the ET, blood samples were collected to determine ACE's plasma activity. Effects of sampling times were evaluated by ANOVA and significant differences analyzed by the Fisher's test. ACE's plasma activity gradually diminished during the training period The mean values of ACE's activity obtained before and during the ET varied and values before the ET were lower than twenty four hours after the end (p=0,003). Lowest ACE values were found after 50 km of ET, and were simultaneous to the highest total protein. It indicates that the lowest ACE during endurance exercise may be related to dehydration, possibly indicating a body adjustment. Plasma ECA activity of horses decreased with training and may be used as a potential tool to measure training effects / Mestre

Orientadores: Tatiana de Sousa da Cunha, Fernanda Klein Marcondes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-20T06:59:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sanches_Andrea_M.pdf: 1126813 bytes, checksum: 30cc93581a60db907dc7c938e7d40caf (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O estresse crônico é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão, aterosclerose e diabetes. O protocolo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) é um modelo animal de estresse crônico. Em estudo prévio, foi observado que o ECMI induziu resistência à insulina, dislipidemia e disfunção endotelial, em ratos. Considerando que o aumento na atividade do sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido associado à disfunção endotelial e à resistência à insulina, o objetivo deste estudo foi investigar a participação do SRA sobre os efeitos cardiovasculares e metabólicos induzidos pelo ECMI, em ratos. Foram utilizados 62 ratos machos Sprague-Dawley, com dois meses de idade. A duração do período experimental foi de 7 semanas. No Experimento 1, os animais foram divididos em 2 grupos: controle e estresse. O ECMI foi aplicado nas semanas 3, 4 e 5 e os animais foram eutanasiados 1 e 15 dias após a aplicação do protocolo de ECMI. O ECMI aumentou a atividade sistêmica da renina e da enzima conversora de angiotensina (ECA), da ECA na aorta torácica e as concentrações plasmáticas de angiotensina II e angiotensina (1-7). Com base nestes resultados, que mostraram aumento da atividade do SRA induzido pelo ECMI, o Experimento 2 foi delineado com o objetivo de avaliar a participação da angiotensina II e do seu receptor AT1 nos efeitos desencadeados pelo ECMI sobre a captação de glicose e sobre o sistema cardiovascular. Outros animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle, estresse, controle losartan (antagonista do receptor AT1 - 50 mg/Kg/dia, v.o.) e estresse losartan. O ECMI induziu aumento da área sob a curva, no teste de tolerância à glicose (TTG), diminuição da resposta vasodilatadora à acetilcolina na aorta torácica in vitro e aumento da pressão arterial in vivo, em comparação com o grupo controle, sem haver diferença entre os grupos controle, controle losartan e estresse losartan. Estes resultados mostram que os efeitos do ECMI levaram ao processo de disfunção endotelial em ratos, os quais foram associados positivamente à hiperatividade do SRA, bem como foram cancelados pelo tratamento com losartan. Assim, este estudo esclarece parte dos mecanismos fisiológicos envolvidos nas alterações metabólicas e cardiovasculares decorrentes do estresse crônico, demonstrando que estas alterações são mediadas pelo receptor AT1, provavelmente pela ligação da angiotensina II ao mesmo / Abstract: Chronic stress is a risk factor for the development of hypertension, atherosclerosis and diabetes. The protocol of chronic mild and unpredictable stress (CMUS) is an animal model of chronic stress. Previously, it has been shown that CMUS induced insulin resistance, dyslipidemia and endothelial dysfunction in rats. Considering that endothelial dysfunction and insulin resistance have been associated with high activity of renin-angiotensin system (RAS), the aim of this study was to investigate the involvement of RAS components on cardiovascular effects induced by CMUS in rats. Sixty two male Sprague-Dawley rats, (2 months old) were used. The experiment period was 7 weeks. In experiment 1, animals were divided into 2 groups: control and stress. The CMUS was applied on weeks 3, 4 and 5 and animals were euthanized 1 and 15 days after the CMUS. The CMUS increased systemic renin and angiotensin converting enzyme (ACE) activity, ACE activity in the thoracic aorta and plasma angiotensin II and angiotensin (1-7) concentrations. Based on these results, showing increased activity of the RAS induced by ECMI, the second experiment was designed to evaluate the involvement of angiotensin II and its AT1 receptor in the effects triggered by CMUS on glucose uptake and on cardiovascular system. Other animals were divided into 4 experimental groups: control, stress, losartan control (AT1 receptor antagonist, losartan - 50 mg /kg/day, orally) and losartan stress. The CMUS induced an increase in area under the curve in the glucose tolerance test (GTT), decreased the in vitro vasodilator response to acetylcholine in the thoracic aorta and increased blood pressure, compared to control group, without difference among control, losartan control and losartan stress group. These results show that the effects of CMUS led to endothelial dysfunction in rats, which was positively associated with hyperactivity of the RAS and was canceled by the treatment with losartan. Thus, this study explains part of the physiological mechanisms involved in cardiovascular and metabolic changes resulting from chronic stress, demonstrating that these changes are mediated by the AT1 receptor, probably by angiotensin II binding to it / Mestrado / Fisiologia Oral / Mestre em Odontologia

Orientador: Jose Butori Lopes de Faria / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T18:45:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pavan_MariaValeria_M.pdf: 13374436 bytes, checksum: d18553a0c68ce988d91e70a1e20da7dd (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da prevenção da hipertensão arterial com drogas que bloqueiam o sistema renina-angiotensina ou terapia convencional na nefropatia diabética de um modelo de hipertensão genética e diabetes mellitus. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR), com 4 semanas de idade, com diabetes induzido por estreptozotocina, foram randomizados para não receberem tratamento anti-hipertensivo, ou serem tratados com captopril, ou losartan, ou terapia tríplice (hidroclorotiazida, reserpina e hidralazina) durante 16 semanas. SHR controles receberam somente veículo da estreptozotocina. O aumento da pressão arterial sistólica foi semelhante no grupo SHR controle (186 '+ ou -' 3 mmHg, média '+ ou -' EP) e SHR diabético (190 '+ ou -' 4) e foi normalizada com captopril (128 '+ ou -' 3), losartan (128 '+ ou -' 2) e terapia tríplice (129 '+ ou -' 2, p<0.0001). A albuminúria no grupo SHR diabético foi maior que no controle [média geométrica (variação), 1547 (1076-3018) vs 472 (319-685), p<0.0001]e foi igualmente reduzida com captopril [499 (404-659)], losartan [622 (470-976)] e terapia tríplice [479 (362-600), 'mu'g/24h, (p<0.0001)]. A expressão renal de fibronectina aumentou no grupo SHR diabético (125 '+ ou -' 13 unidades densitométricas, média '+ ou -' EP) comparada ao controle (51 '+ ou -' 9, p<O.OOO1) e diminuiu (p<0.0001 vs diabéticos) com captopril (32 '+ ou -' 8), losartan (27 '+ ou -' 4) e terapia tríplice (35 '+ ou -' 6). A prevenção do desenvolvimento da hipertensão nos ratos SHR diabéticos tratados com captopril, losartan ou terapia tríplice foi igualmente eficaz em reduzir a albuminúria e a expressão de fibronectina renal. Neste modelo o controle estrito da pressão arterial, mais que a classe terapêutica utilizada, foi determinante na atenuação da nefropatia diabética / Abstract: The aim of this study was to evaluate the effect of preventing hypertension with drugs that block the renin-angiotensin system or conventional therapy on diabetic nephropathy in a model of genetic hypertension and diabetes. Four-week-old spontaneously hypertensive rats (SHR) streptozotocin-induced diabetes were randomized for no treatment, or for treatment with captopril, losartan or triple therapy (hydrochlorothiazide, reserpine and hydralazine) for 16 weeks. Control SHR received only water. Systolic blood pressure (SBP) increased similarly in control (186 '+ ou -' 3 mmHg, mean '+ ou -' SE) and diabetic SHR (190 '+ ou -' 4) but was reduced to normal range by captopril (128 '+ ou -' 3), losartan (128 '+ ou -' 2) and triple therapy (129 '+ ou -' 2, p<0.0001). Albuminuria was higher in diabetic than in control SHR [geometric mean (variance), 1547 (1076-3018) vs 472 (319-685), p<0.0001]and it was similarly reduced with captopril [499 (404-659)], losartan [622 (470-976)] and triple therapy [479 (362-600), 'mu'g/24h, (p<0.0001)]. Renal fibronectin expression increased in diabetic (125 '+ ou -' 3 densitometric unit, mean '+ ou -' SE) as compared to the controls (51 '+ ou -' 9, p<0.0001)and decreased (p<0.0001 vs diabetic SHR) in captopril (32 '+ ou -' 8), losartan (27 '+ ou -' 4) and triple therapy (35 '+ ou -' 6). Prevention of hypertension in diabetic SHR by captopril, losartan or triple therapy was equally efficacious in reducing albuminuria and expression of renal fibronectin. This results show that tight BP control rather than the class of antihypertensive agent is the main determinant ofattenuation in nephropathy / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T17:06:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Okuyama_CristinaEunice_D.pdf: 791888 bytes, checksum: 44bf756719cf0cdc26ab70b220532e28 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Compostos farmacológicos que liberam óxido nítrico (NO) têm sido utilizados para avaliar o amplo papel do NO na fisiopatologia e terapêutica de diversas doenças. Estudos demonstram que a deficiência de NO está envolvida com a gênese e evolução de diversos estágios de doenças como, por exemplo, a hipertensão. Deste modo, a adição de uma molécula de NO em drogas previamente estudadas vem sendo praticada por diversos pesquisadores na última década. Estes pesquisadores buscam associar as propriedades farmacológicas de cada droga com as atividades proporcionadas pelo NO exógeno. No presente trabalho, comparamos a farmacocinética e a farmacodinâmica do enalapril com as de um nitro-derivado do enalapril (NCX899), em Beagles machos não anestesiados. Os efeitos do enalapril e NCX899 na hipertensão arterial, bradicardia e vasoconstrição periférica induzida pela inibição aguda da síntese de NO em cães anestesiados também foram investigados. Na avaliação farmacocinética, os cães receberam NCX899 (4 µmol/Kg) ou Enalapril (4 µmol/Kg) pela via intravenosa. Em seguida, as concentrações plasmáticas dos analitos e metabólitos foram quantificadas pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência, acoplada à espectrometria de massa (LCMS- MS). No grupo NCX899, a área sob a curva (ASC0-24h) foi 29,18 ± 4,72, 229,37 ± 51,32 e 5159,23 ± 514,88 µgh/l para os analitos nitro-enalapril, enalapril e enalaprilato, respectivamente. No grupo Enalapril, a ASC0-24h foi de 704,53 ± 158,86 e 4149,27 ± 847,30 µgh/l para os analitos enalapril e enalaprilato, respectivamente. As análises estatísticas entre os grupos demonstraram uma diferença significativa para o analito enalapril, mas não para o analito enalaprilato, o metabólito ativo. Entretanto, o NCX899 e o Enalapril foram efetivos de maneira semelhante na inibição da atividade da enzima conversora de angiotensina sérica. Em cães anestesiados, a administração intravenosa do inibidor da síntese de NO, o N?-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME; 0,1-10 mg/kg), elevou significativamente a pressão arterial e causou bradicardia. O composto NCX899 atenuou significativamente a hipertensão arterial, bradicardia e vasoconstrição periférica, enquanto o Enalapril não apresentou efeito significativo. Além disso, nossos estudos também demonstraram que o NCX899 pode atuar não só como anti-hipertensivo, mas também auxiliar na inibição da agregação plaquetária. Assim, concluímos que o nitro-derivado do enalapril (NCX899) apresenta uma relação farmacocinética/farmacodinâmica similar ao composto enalapril. No entanto, ao contrário do Enalapril, o NCX899 apresenta um efeito protetor nas alterações cardiovasculares induzidas pela inibição aguda de NO / Abstract: Pharmacological compounds that release nitric oxide (NO) have been useful tools for evaluating the broad role of NO in physiopathology and therapeutics of several diseases. Studies show that lack of NO can cause several diseases such as hypertension. Thus, the addition of a NO molecule in drugs previously studied has been reported by some researchers in the last decade. They look for the combination of the pharmacologic properties of each drug, plus exogenous NO properties. This work has compared the pharmacokinetics and pharmacodynamics of enalapril and a NO-releasing enalapril molecule (NCX899) in conscious male Beagles. The effects of both enalapril and NCX899 in the arterial hypertension, bradycardia and peripheral vasoconstriction induced by acute NO inhibition in anesthetized dogs have also been investigated. In the pharmacokinetic evaluation, dogs received either NCX899 (4 µmol/Kg) or Enalapril (4 µmol/Kg) intravenously. Later, the plasma concentrations of the analytes and metabolites were quantified by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS-MS). In the NCX899 group, the area under time-course curve (AUC0-24h) was 29.18 ± 4.72, 229.37 ± 51.32 and 5159.23 ± 514.88 µgh/l for the nitro-enalapril, enalapril and enalaprilat analytes, respectively. In the Enalapril group, the AUC0-24h was 704.53 ± 158.86 and 4149.27 ± 847.30 µgh/l for the enalapril and enalaprilat analytes, respectively. The statistical analysis between both groups showed a significant difference for the enalapril analyte, but not for enalaprilat, the active metabolite. Moreover, NCX899 and Enalapril were equally effective on inhibiting the activity of serum angiotensin-converting enzyme. In anesthetized dogs, intravenous administration of the NO synthase (NOS) inhibitor N?-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME; 0.1-10 mg/kg) significantly elevated arterial blood pressure with concomitant bradycardia. The compound NCX899 significantly attenuated arterial hypertension, bradycardia and peripheral vasoconstriction, whereas Enalapril had no significant effect. In addition, our work showed that NCX899 also has properties of inhibiting the activity of platelets aggregation. In conclusion, our results showed that the NO-releasing derivative of enalapril NCX899 presents a pharmacokinetic / pharmacodynamic relationship similar to the enalapril compound. Moreover, different from Enalapril, NCX899 presented protective effect in the cardiovascular alterations induced by acute NOS inhibition / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina são uma classe de medicamentos freqüentemente prescrita pelos médicos e importante para o tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e da Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Os dois primeiros protótipos desta classe, o captopril e o maleato de enalapril, constam na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) devido à importância terapêutica, eficácia clínica e segurança comprovada, além de seu custo-efetividade. Para cumprir o objetivo de estudar a utilização desta classe terapêutica foi realizado um levantamento no banco de dados da Secretaria Municipal de Saúde de Ribeirão Preto (SMS-RP) do estado de São Paulo (SP) para identificar os usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) que receberam a dispensação de captopril e maleato de enalapril pelas farmácias das Unidades Básicas de Saúde (UBS) e Distritais de Saúde (UBDS) no período compreendido entre 01/03/2006 e 28/02/2007. Identificou-se que 9.560 pacientes utilizaram os inibidores da ECA, sendo que destes, 46,57% utilizaram captopril, 45,74% enalapril e 7,69% os dois fármacos simultaneamente ou não. A idade média dos usuários foi de 61 anos e houve um aumento progressivo da utilização desses agentes com o incremento da faixa etária e houve predominância para o gênero feminino. A aderência ao tratamento dos usuários das unidades de saúde do Distrito Oeste de Ribeirão Preto foi estimada em 80,6%. Enquanto que a dispensação única dos inibidores da ECA foi encontrada para 8,6% dos indivíduos, com idade média de 53,5 anos e as doses médias prescritas de captopril e de enalapril foram de 63,8 mg e 19,8 mg/dia respectivamente. Por outro lado, as doses médias prescritas e mantidas de captopril foram de 69,9 mg/dia e de enalapril foram de 21,35 mg/dia. Aproximadamente 0,3% dos pacientes utilizaram captopril em doses médias prescritas e mantidas iguais ou superiores a 150 mg e 0,65% dos pacientes receberam doses de enalapril acima de 40 mg, porém não foram encontradas doses subterapêuticas prescritas para esses medicamentos. Além disso, 20,21% dos pacientes analisados neste estudo tiveram seus esquemas terapêuticos alterados, sendo que a maioria teve apenas uma alteração. Um total de 92,69% dos usuários utilizou mais de um medicamento além dos inibidores da ECA e o incremento desse valor foi diretamente proporcional a faixa etária. O número de pacientes com risco de apresentar interação medicamentosa foi de 3.974 (41,57%), sendo que a maioria dos pacientes utilizou apenas um medicamento com essa possibilidade. / The angiotensin-converting enzyme inhibitors is a class of drugs often prescribed by pharmacian and important for the treatment of systemic arterial hypertension (SAH) and the Congestive Heart Failure (CHF). The first two prototypes of this class, enalapril maleate and captopril, are in the National Essential Drugs (RENAME) because of their therapeutic importance, clinical efficacy and safety established, and its cost-effectiveness. The aim of this study was reached through a survey database of the Municipal Health Secretary of Ribeirão Preto (SMS-RP) of São Paulo (SP) state to identify the users of the Unified Health System (SUS) that received dispensation of captopril and enalapril maleate by the basics health units (UBS) and districts health units (UBDS) for the period between 01/03/2006 and 28/02/2007. It was identified that 9,560 patients used ACE inhibitors, of which, 46.57% used captopril, 45.74% enalapril and 7.69% these two drugs simultaneously or not. The average age of users was 61 years and there was a progressive increase in the use of these agents with increasing age. The treatment adherence was estimated at 80.6% in users of health care units in the Western District of Ribeirão Preto. A single dispensing of ACE inhibitors was found for 8.6% of individuals with a mean age of 53,5 years and mean dose of 63.8 mg and the average prescribed doses of captopril were 69.9 and 19.8 mg/day respectively. Furthermore, the mean doses prescribed and maintained for captopril was 69.9 mg/day and enalapril were 21.35 mg/day. Around 0.3% of patients used average prescribed and maintained captopril doses equal or greater than 150 mg and 0.65% of patients received enalapril doses above 40 mg, but there were no prescribed subtherapeutic doses of these drugs. Moreover, 20.21% of patients analyzed in this study had their treatment regimens modified, and the majority had only one change. A total of 92.69% of users used more than one drug than the ACE inhibitors and the increase of this value was directly proportional to age. The number of patients with potential risk of a potential drug interaction was 3,974 (41.57%), and the most patients used only one drug with possibility.