Spelling suggestions: "subject:"epigenetic modifications"" "subject:"spigenetic modifications""
1 |
Evaluation du potentiel clinique de l'expression ectopique de gènes dans les Leucémies Lymphoblastiques Aigues / Characterisation of signal transduction pathways using epigenetic modifications : identification of new biomarkers predictive of response to treatment in hematological malignancies.Mi, Jin 13 December 2013 (has links)
Les mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation et les modifications d'histones, sont impliqués dans le contrôle à grande échelle de l'expression du génôme et contribuent à la mise en place des profils d'expression des gènes spécifiques de tissus et de types cellulaires. Dans les cellules en cours ou en fin de différenciation, ces mécanismes sont aussi impliqués dans la mise en place et le maintien de la repression d'un grand nombre de gènes. La transformation oncogénique est presque toujours associée à des anomalies de la signalisation épigénétique cellulaire, dont certaines, comme les méthylations aberrantes de gènes suppresseurs de tumeur, sont considérées comme des événements oncogènes. Un aspect beaucoup moins étudié de ces dérégulations épigénétiques est l'activation aberrante de gènes tissu-spécifiques dans des cellules pré-cancéreuses et transformées. De nombreuses études rapportent l'activation « hors contexte » de gènes spécifiques du testicule dans plusieurs cancers somatiques. Ces gènes sont décrits sous le nom de gènes « cancer testis » ou C/T. Il a été suggéré que ces expressions illégitimes pourraient être de bons indicateurs des cancers, et fournir de nouvelles cibles pour une immunothérapie anticancéreuse. Au cours de cette thèse, nous avons développé une approche basée sur ce concept d'activation ectopique de gènes pour identifier les gènes exprimés de manière aberrante dans les lymphoblastes des patients atteints de leucémies lymphoblastiques aigues (LAL). Nous avons ensuite évalué leur intérêt pour une utilisation comme marqueurs pronostics et de prédiction de la réponse au traitement. Nous avons ainsi identifié une signature de huit gènes spécifiques de la lignée germinale / cellules souches embryonnaires, exprimés de manière aberrante dans les LAL pédiatriques et adultes : 4 gènes prédictifs de mauvais pronostic et 4 gènes associés à une issue favorable. Nous avons par la suite montré qu'une combinaison de l'expression de ces 8 gènes peut identifier les formes agressives de LAL chez les enfants ainsi que chez les adultes. Une étude prospective clinique a mis en évidence que notre système de détection des 8 gènes, basé sur un test RT- qPCR, pourrait aider à prédire la réponse précoce à un traitement (induction) dans un groupe de 31 patients adultes nouvellement recrutés, atteints de LAL. Enfin, en exploitant notre méthode de classification, nous avons découvert des traits biologiques communs entre les formes agressives de LAL chez les enfants et chez les adultes. Nos données montrent que les formes les plus agressives de LAL présentent les caractéristiques de cellules souches hématopoïétiques au repos. Cette information pourrait être utilisée pour adapter les approches thérapeutiques. Enfin, en plus de l'amélioration de la détection et du suivi des patients LAL, ce travail a un fort potentiel dans la définition de nouvelles stratégies thérapeutiques ainsi que d'ors et déjà dans les choix thérapeutiques les plus appropriés pour les patients porteurs des formes les plus agressives. / Epigenetic mechanisms such as methylation and histone modifications are involved in large-scale control of the expression of the genome and contribute to the development of specific gene expression profiles of tissues and cell types. In cells, during and after differentiation, these mechanisms are also involved in the establishment and maintenance of the repression of many genes. Oncogenic transformation is almost always associated with abnormalities of cellular epigenetic signalling, some of which, such as aberrant methylation of tumour suppressor genes, are considered as oncogenic events. One much less studied aspect epigenetic deregulations, is the aberrant activation of tissue-specific genes in pre-cancerous and transformed cells. Many studies have reported the “out of context” activation of specific testicular genes in several somatic cancers. These genes are described as the "cancer / testis" genes or C/T. It has been suggested that these illegitimate expressions could be good indicators of cancer and provide new targets for cancer immunotherapy. In this thesis, based on the concept of ectopic activation of genes, we have identified genes aberrantly expressed in lymphoblasts of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL). We have then assessed their potential for a use as markers for prognosis and prediction of treatment response. We have identified a signature of eight genes specific of germline/embryonic stem cells, aberrantly expressed in adult and paediatric ALL. The ectopic activation of four genes was predictive of poor prognosis and the expression of four other genes was associated with a favourable outcome. We have subsequently shown that the combination of the expression of these eight genes can identify aggressive forms of ALL in children and adults. A prospective clinical study showed that a test based on the detection of these 8 genes, by RT- qPCR could help predicting an early response to treatment (induction) in a group of 31 newly recruited ALL adult patients. Finally, using our classification method, we discovered common biological traits between aggressive forms of ALL in children and adults. Our data show that the most aggressive forms of ALL have characteristics of dormant hematopoietic stem cells. This information could be used to refine therapeutic approaches. Finally, in addition to improving the detection and monitoring of ALL patients, this work has great potentials in the definition of new therapeutic strategies as well as in the choice of the most appropriate therapeutic approaches for patients with aggressive forms of ALL.
|
2 |
EPIGENETIC MODIFICATIONS TO CYTOSINE AND ALZHEIMER’S DISEASE: A QUANTITATIVE ANALYSIS OF POST-MORTEM TISSUEEllison, Elizabeth M. 01 January 2017 (has links)
Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia and the sixth leading cause of death in the United States, with no therapeutic option to slow or halt disease progression. Development of two characteristic pathologic lesions, amyloid beta plaques and neurofibrillary tangles, in the brain are associated with synaptic dysfunction and neuron loss leading to memory impairment and cognitive decline. Although mutations in genes involved in amyloid beta processing are linked to increased plaque formation in the inherited familial form of AD, the more common idiopathic form, termed sporadic AD, develops in the absence of gene mutations. In contrast, alterations in gene expression and transcription occur in plaque and tangle susceptible brain regions of sporadic AD subjects, even in the earliest stages of development of pathologic burden, and may give insight into the pathogenesis of AD. Epigenetic modifications to cytosine are known to alter transcriptional states and gene expression in embryonic development as well as in cancer studies. With the discovery of enzymatically oxidized derivatives of 5-methylcytosine (5-mC), the most common epigenetic cytosine modification, a probable demethylation pathway has been suggested to alter transcriptional states of DNA. The most abundant 5-mC derivative, 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC), while expressed at low concentrations throughout the body, is expressed at high concentrations in brain cells.
To determine the role cytosine modifications play in AD, this study was directed at the quantification of epigenetic modifications to cytosine in several stages of AD progression using global, genome-wide, and gene-specific studies. To determine global levels of each cytosine derivative in brain regions relevant to AD progression, a gas chromatography/mass spectrometry quantitative analysis was utilized to analyze cytosine, 5-mC, and 5-hmC in tissue specimens from multiple brain regions of AD subjects, including early and late stages of AD progression. To determine the genome-wide impact of 5-hmC on biologically relevant pathways in AD, a single-base resolution sequencing analysis was used to map hydroxymethylation throughout the hippocampus of late stage AD subjects. Finally, to determine gene-specific levels of cytosine, 5-mC, and 5-hmC, a quantitative polymerase chain reaction (qPCR) protocol was paired with specific restriction enzyme digestion to analyze target sequences within exons of genes related to sporadic AD. Results from these studies show epigenetic modifications to cytosine are altered on the global, genome-wide, and gene-specific levels in AD subjects compared to normal aging, particularly in early stages of AD progression, suggesting alterations to the epigenetic landscape may play a role in the dysregulation of transcription and the pathogenesis of AD.
|
3 |
Transgenerační epigenetická dědičnost u savců / Transgenerational Epigenetic Inheritance in MammalsDostálová, Veronika January 2017 (has links)
Transgenerational epigenetic inheritance in mamals is a widely discussed topic in today's biology. Epigenetic modifications are molecules that play a crucial role in regulation of gene transcription. Epigenetic modifications regulate another epigenetic modification's establishment. The extrinsic and the intrinsic cellular or organismal environment is involved within the establishment of epigenetic state. The molecules involved in epigenetic processes are able to regulate gene transcription in reaction to the environment and therefore these molecules partly shape the phenotype. Most importantly, epigenetic processes are affected by cellular or organismal history. A question emerges: Are these molecules able to transfer information through germline to subsequent generations? Does transgenerational epigenetic inheritance in mammals exist? Experimental data show it is so. What consequences this can mean in our understanding of evolution? Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
4 |
Αλληλεπίδραση υποδοχέων ντοπαμίνης με ιοντότροπους υποδοχείς γλουταμινικού οξέος και γ-αμινοβουτυρικού οξέος στον προμετωπιαίο φλοιό και ιππόκαμπο επιμυόςΣαράντης, Κωνσταντίνος 25 January 2012 (has links)
Η ντοπαμινεργική νεύρωση είναι πολύ σημαντική για τις μακροχρόνιες αλλαγές της συναπτικής πλαστικότητας στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό, καθώς και για την έκφραση των πρώιμων γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη και τη μάθηση. Πολλές εργασίες έχουν δείξει ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ντοπαμινεργικών και γλουταμινεργικών υποδοχέων είναι ιδιαίτερα σημαντικές για τις γνωστικές λειτουργίες του ιππόκαμπου και του προμετωπιαίου φλοιού. Προκειμένου να μελετήσουμε το μοριακό υπόβαθρο των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ντοπαμινεργικών και γλουταμινεργικών υποδοχέων στο ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό του επίμυος, εξετάσαμε «in vitro» την επίδραση της ενεργοποίησης των D1 υποδοχέων ντοπαμίνης στο επίπεδο φωσφορυλίωσης των υπομονάδων των NMDA και AMPA υποδοχέων γλουταμινικού οξέος., καθώς στην φωσφορυλίωση/ ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ERK1/2 κινάσης (Extracellular Regulated Kinase1/2) και της DARPP-32 (Dopamine-and cyclicAMP-Regulated PhosphoProtein-32). Επιπλέον, συγκρίναμε τις αλληλεπιδράσεις των D1/NMDA/AMPA υποδοχέων που παρατηρούνται στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό με αυτές που εμφανίζονται στο ραβδωτό σώμα, στο οποίο η πυκνότητα των D1 υποδοχέων είναι η μέγιστη στον εγκέφαλο.
Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των D1 υποδοχέων από τον ειδικό αγωνιστή τους SKF38393 (10 μΜ) στις τομές του ιππόκαμπου και του προμετωπιαίου φλοιού έχει ως αποτέλεσμα μια σημαντική αύξηση των επιπέδων φωσφορυλίωσης: α) της σερίνης-897 της NR1 υπομονάδας και της σερίνης-1303 της NR2B υπομονάδας του NMDA υποδοχέα, οι οποίες επάγουν τη διακίνηση των υποδοχέων στην μεμβρανική επιφάνεια (trafficking) και την ενίσχυση των ρευμάτων του ιοντικού διαύλου, αντίστοιχα, β) των σερινών-831 και -845 της GLUR1 υπομονάδας του AMPA υποδοχέα, οι οποίες ενισχύουν τα ρεύματα του ιοντικού διαύλου και αυξάνουν την πιθανότητα ανοίγματος του καναλιού, αντίστοιχα και γ) της ERK1/2 κινάσης, αλλά όχι της DARPP-32. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η συνενεργοποίηση των D1 και NMDA υποδοχέων με ανενεργές δόσεις των ειδικών αγωνιστών τους SKF38393 (2 μΜ) και NMDA (5 μΜ), αντίστοιχα έχει ως αποτέλεσμα μια περαιτέρω αύξηση των επιπέδων φωσφορυλίωσης των υπομονάδων των NMDA και AMPA υποδοχέων, καθώς και της ERK1/2 κινάσης, αλλά όχι της DARPP-32. Οι παραπάνω επαγόμενες από την ενεργοποίηση των D1 υποδοχέων και την συνενεργοποίηση των D1/ NMDA υποδοχέων φωσφορυλιώσεις αναστέλλονται πλήρως από τον ειδικό αναστολέα της ενεργοποίησης της ERK1/2 κινάσης, SL327. Αντίθετα, στο ραβδωτό σώμα τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι η επαγόμενη από τους D1 υποδοχείς φωσφορυλίωση των υπομονάδων των NMDA και AMPA υποδοχέων βασίζεται στο καλά περιγραμμένο σηματοδοτικό μονοπάτι D1/PKA/DARPP-32.
Συμπερασματικά, τα «in vitro» πειράματα δείχνουν στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό να υφίσταται ισχυρή συνεργιστική αλληλεπίδραση μεταξύ των D1 και των NMDA υποδοχέων, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ΕΡΚ1/2 κινάσης. Επιπλέον, η επαγόμενη από την διέγερση των D1 υποδοχέων και από τη συνδιέγερση των D1/ NMDA υποδοχέων φωσφορυλίωση των υπομονάδων των NMDA και AMΡΑ υποδοχέων φαίνεται να οφείλεται στο σηματοδοτικό μονοπάτι της ERK1/2 κινάσης και πιθανώς αποτελεί το μοριακό υπόβαθρο της ενίσχυσης των ρευμάτων των NMDA και AMPA υποδοχέων από την ενεργοποίηση των D1 υποδοχέων.
Προκειμένου να διερευνήσουμε εάν αυτή η συνεργιστική αλληλεπίδραση των D1/ NMDA υποδοχέων υφίσταται και «in vivo» και να εξετάσουμε περαιτέρω τη λειτουργική της σημασία, επιλέξαμε ένα φυσικό συμπεριφορικό τεστ, την εισαγωγή των πειραματόζωων σε «πρωτόγνωρο» περιβάλλον (ελεύθερη εξερεύνηση του χώρου). Η δοκιμασία αυτή είναι γνωστό ότι επάγει την αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης στον ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό και κατ’επέκταση επάγει την ενεργοποίηση των D1 υποδοχέων. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η εισαγωγή των επίμυων στο «καινούργιο» περιβάλλον επάγει στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό: α) μια σημαντική αύξηση των επιπέδων φωσφορυλίωσης των υπομονάδων των NMDA και ΑΜPA υποδοχέων, καθώς και ισχυρή φωσφορυλίωση/ ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ERK1/2 κινάσης. Τα φαινόμενα αυτά όπως δείξαμε μετά τη χορήγηση ειδικών ανταγωνιστών εξαρτώνται από τη σύγχρονη ενεργοποίηση των D1/ NMDA υποδοχέων και οφείλονται στο «νέο» ερέθισματα, δεδομένου ότι δεν εμφανίζονται μετά από δοκιμασία «εξοικείωσης» των επίμυων στο «καινούργιο» περιβάλλον, β) επιγεννετικές τροποποιήσεις (φωσφορυλίωση/ ακετυλίωση της ιστόνης Η3) και γ) αύξηση των πρωτεϊνικών επιπέδων έκφρασης των πρώιμων γονιδίων cFos και zif268 επιλεκτικά στη CA1 περιοχή του ιπποκάμπου, φαινόμενα τα οποία εξαρτώνται από την συνενεργοποίηση των D1/ NMDA υποδοχέων, καθώς και των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης.
Συμπερασματικά τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι: α) η φωσφορυλίωση των υπομονάδων των NMDA και AMPA υποδοχέων πιθανώς δρα ως «δείκτης του πρωτόγνωρου ερεθίσματος», δεδομένου ότι δεν εμφανίζονται μετά την «εξοικείωση» των επίμυων στο «καινούργιο» περιβάλλον, β) η ισχυρή ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ERK1/2 κινάσης που επάγεται από το «νέο» ερέθισμα απαιτεί τη συνεργιστική αλληλεπίδραση των D1/ NMDA υποδοχέων και γ) η ενεργοποίηση του μονοπατιού μεταγωγής σήματος της ERK1/2 κινάσης οδηγεί σε επιγεννετικές αλλαγές και αύξηση της έκφρασης των πρώιμων γονιδίων cFos και zif268, φαινόμενα τα οποία απαιτούνται στη ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας, καθώς και στις διαδικασίες της μνήμης και της μάθησης. / Dopaminergic innervation is critical for long term changes in synaptic efficacy in hippocampus and prefrontal cortex (PFC), as well as for learning-associated immediate-early gene expression. Many studies have demonstrated that the interactions between dopamine and glutamate receptors are essential for the prefrontal cortical (PFC) and hippocampal cognitive functions. In order to understand the molecular basis of dopamine/glutamate interactions in rat PFC and hippocampus, we investigated the effect of “in vitro” dopamine D1 receptor stimulation on glutamate NMDA and AMPA receptor subunits’ phosphorylation, as well as on ERK1/2 (Extracellular Regulated Kinase1/2) and DARPP-32 (Dopamine-and cyclicAMP-Regulated PhosphoProtein-32) phosphorylation/activation. Furthermore, we compared the D1/NMDA/AMPA receptor interactions seen in PFC and hippocampus with those appearing in striatum, in which the D1 receptors’ density is the highest within the mammalian brain. Our results showed that stimulation of D1 receptor by the specific agonist SKF38393 (10μM) in PFC and hippocampal slices significantly increased the phosphorylation state of: a) NR1ser897 and NR2Bser1303 subunits of NMDA receptor, which promotes the trafficking and enhances the ionic currents, respectively, b) of GLUR1(ser831 and ser845) subunit of AMPA receptor, which enhances the receptor currents and the open probability of the receptor channel and c) of ERK1/2, but not of DARPP-32. Interestingly, co-stimulation of D1 and NMDA receptors with an ineffective dose of SKF38393(2μM) and NMDA(5μM) respectively, elevated further the phosphorylation level of NMDA and AMPA receptor subunits, as well as of ERK1/2, but not of DARPP-32. The D1- and D1/NMDA-induced phosphorylations were totally inhibited by SL327 (specific ERK1/2 inhibitor). Conversely, in striatal slices our data confirm that the D1-mediated phosphorylation of NMDA and AMPA receptor subunits relies on D1/PKA/DARPP-32 signalling. In conclusion, in PFC and hippocampus: a) a strong synergistic interaction of D1 and NMDA receptors exists, which results in a significant ERK1/2 pathway activation, b) The D1 and the D1/NMDA receptor induced phosphorylation of NMDA and AMPA receptor subunits seems to rely on ERK1/2 signalling and could to some extend underlie the enhancement of NMDA and AMPA receptor currents mediated by D1 receptor activation.
In order to investigate whether this synergistic interaction occurs also “in vivo” and to further examine its functional significance, we exposed the rats to a novel environment (open field exploration), which is known to evoke dopamine release in hippocampus and PFC. Our results showed that the “spatial” novelty stimulus induced in rat hippocampus and PFC: a) a significant increase in phosphorylation of NMDA and AMPA receptor subunits, as well as a robust phosphorylation/activation of ERK1/2 signalling, which are both dependent on the concomitant stimulation of D1/NMDA receptors and are both abolished by habituation, b) chromatin remodeling events (phosphorylation-acetylation of histone H3) and c) an increase in the immediate early genes cFos and zif268 expression in the CA1 region of hippocampus, which is dependent on the coactivation of D1/NMDA and muscarinic acetylcholine receptors. Our results indicate that: a) the phosphorylation of NMDA and AMPA receptor subunits could act as a ‘novelty detector’, since it is absent after habituation, b) the robust activation of ERK1/2 signalling elicited by “spatial” novelty, demands the synergistic interaction of D1/NMDA receptors and c) the activation of ERK1/2 pathway leads to chromatin remodeling events and expression of the immediate early genes cFos and zif268, which are required for the regulation of synaptic plasticity and memory consolidation.
|
5 |
Identification of novel epigenetic mediators of erlotinib resistance in non-small cell lung cancerArpita S Pal (8612079) 16 April 2020 (has links)
<p>Lung cancer
is the third most prevalent cancer in the world; however it is the leading
cause of cancer related deaths worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC)
accounts for ~85% of the lung cancer cases. The current strategies to treat
NSCLC patients with frequent causal genetic mutations is through targeted
therapeutics. Approximately 10-35% of NSCLC patient tumors have activated
mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) resulting in
uncontrolled cellular proliferation. The standard-of care for such patients is
EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors (EGFR-TKIs), a class of targeted therapeutics
that specifically inhibit EGFR activity. One such EGFR-TKI used in this study
is erlotinib. Following erlotinib treatment, tumors rapidly regress at first;
however, over 50% of patients develop erlotinib resistance within a year post
treatment. Development of resistance remains to be the major challenge in
treatment of NSCLC using EGFR-TKIs such as erlotinib. </p>
<p>In
approximately 60% of cases, acquired erlotinib resistance in patients is
attributed to a secondary mutation in EGFR, whereas in about 20% of cases,
activation of alternative signaling pathways is the reported mechanism. For the
remaining 15-20% of <a>cases</a> the mechanism of
resistance remains unknown. Therefore, it can be speculated that the common
methods used to identify genetic mutations in tumors post erlotinib treatment,
such as histologic
analysis and genetic screening may fail to identify alterations in epigenetic
mediators of erlotinib resistance, also including microRNAs (miRNAs). MiRNAs
are short non-coding RNAs that post-transcriptionally negatively regulate their
target transcripts. Hence, in this study two comprehensive screens were
simultaneously conducted in erlotinib sensitive cells: 1) a genome-wide
knock-out screen, conducted with the hypothesis that loss of function of
certain genes drive erlotinib resistance, 2) a miRNA overexpression screen,
conducted with the hypothesis that certain miRNAs drive the development of
erlotinib resistance when overexpressed. The overreaching goal of the study was
to identify novel drivers of erlotinib resistance such as microRNAs or other
epigenetic factors in NSCLC.</p><p>The findings of this study led to the identification of a
tumor suppressive protein and an epigenetic regulator, SUV420H2 (KMT5C) that
has never been reported to be involved in erlotinib resistance. On the other
hand, the miRNA overexpression screen identified five miRNAs that contribute to
erlotinib resistance that were extensively analyzed using multiple
bioinformatic tools. It was predicted that the miRNAs mediate erlotinib
resistance via multiple pathways, owing to the ability of each miRNA to target multiple
transcripts via partial complementarity. Importantly, a correlation between the
two screens was identified clearly supporting the use of two simultaneous
screens as a reliable technique to determine highly significant miRNA-target
interactions. Overall, the findings from this study suggest that epigenetic
factors, such as histone modifiers and miRNAs function as critical mediators of
erlotinib resistance, possibly belonging to the 15-20% of NSCLC cases with
unidentified mechanisms involved in erlotinib resistance.</p><p></p>
|
6 |
Funktionelle Charakterisierung linien-fremder Signalwege für Wachstum, Überleben und Reprogrammierung lymphatischer ZellenLamprecht, Björn 05 January 2011 (has links)
Cytokine steuern die Kommunikation von verschiedenen Zelltypen untereinander und regulieren deren Überleben, Differenzierung und Wachstum. Kommt es zu einer Deregulation der Expression von Cytokinen oder deren Rezeptoren, kann es zu autoimmunen oder malignen Erkrankungen kommen. Ein besonderes Beispiel der aberranten Cytokinexpression ist das klassische Hodgkin Lymphom. Die malignen Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) Zellen des Hodgkin Lymphoms stammen ursprünglich aus Keimzentrums B-Zellen ab, haben aber ihren B-Zell Phänotyp verloren. Des Weiteren exprimieren sie eine Vielzahl von verschiedenen Cytokinen und Cytokinrezeptoren, die ursprünglich nicht in einem Genexpressionsprogramm von B-Zellen vorkommen. In dieser Arbeit wurden zwei dieser Cytokin-Rezeptorsysteme (IL-21/IL-21R und CSF-1/CSF1R) hinsichtlich ihrer Funktionen für die HRS Zellen des Hodgkin Lymphoms charakterisiert. Die Expression des T-Zell assoziierten Cytokins IL-21 konnte in dieser Arbeit erstmals in HRS Zellen nachgewiesen werden. Für die Expression des myeloiden CSF1R zeigen Ergebnisse dieser Arbeit eine neuartige Regulation durch ein Long Terminal Repeat (LTR) Element, welche zu einem bis dahin unbekannten mRNA Transkript des Protoonkogens CSF1R in den HRS Zellen führt. Sowohl für IL-21 als auch für CSF1R konnte in der Doktorarbeit die Expression und Funktionalität des jeweilig korrespondierenden Rezeptors (IL-21R) bzw. Cytokins (CSF-1) nachgewiesen werden. Die Bedeutung dieser B-Zell fremden Gene für die HRS Zellen lag hauptsächlich in der Stimulation von Wachstum und Überleben und der Induktion von wichtigen Signalwegen (z.B. STAT3). Die Ergebnisse der Dissertation können als Ausgangspunkt für neue Strategien in der Diagnostik und der spezifischeren Therapie von Hodgkin Lymphom Patienten dienen. Der außergewöhnliche Mechanismus der Genregulation des CSF1R Gens über ein endogenes LTR Element kann in anderen Tumorentitäten ebenfalls ein Grund für die Aktivierung von Onkogenen sein. / Cytokines in the human body are responsible for cell-cell communication and regulate survival, differentiation and proliferation of different cell types. Deregulation of expression levels of cytokines might contribute to autoimmune diseases or tumor growth. One of the most prominent examples of aberrant cytokine expression is the classical Hodgkin Lymphoma. The malign Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) cells of classical Hodgkin Lymphoma are derived from germinal centre B cells, however they lost their B cell-specific phenotype. Moreover they express a huge variety of cytokines and cytokine receptors, normally not expressed in B cells. Two of these cytokine-receptor systems (IL-21/IL-21R and CSF-1/CSF1R) and their expression and function in HRS cells are subject of this dissertation. The expression of the T cell-associated cytokine IL-21 has been shown for the first time in HRS cells. The results for the myeloid-specific proto-oncogene CSF1R identified a unique, so far unknown mRNA transcript, expressed due to activation of a long terminal repeat (LTR) element. For both, IL-21 and CSF1R, the expression and functionality of the corresponding receptor (IL-21R) or cytokine (CSF-1), respectively, was demonstrated in this dissertation. Protection from apoptosis, proliferation and stimulation of several pathways are the main functional consequences of auto- and paracrine stimulation of HRS cells with either IL-21 or CSF-1. These results might lead to new diagnostic and more specific treatment strategies for Hodgkin Lymphoma patients. Regarding the unusual expression of CSF1R via LTR activation this mechanism might also be the reason for oncogene activation in several other tumor entities.
|
Page generated in 0.3155 seconds